Описторхоз лечение отзывы с первого раза: Клиника профессора Хачатряна в Новосибирске — отзыв и оценка — Анна

Содержание

Клиника профессора Хачатряна в Новосибирске — отзыв и оценка — Анна

Здравствуйте Анна.

Благодарим Вас за отзыв! Из написаного Вами понятно, что некоторые действия наших сотрудников не совсем корректны, мы с этим обязательно поработаем!

Что касается принципов нашей работы, позвольте разъяснить некоторые моменты.

Диагноз описторхоз, это не просто легкое заболевание, которое можно вылечить за один день. Мы этим…

Показать целиком

Здравствуйте Анна.

Благодарим Вас за отзыв! Из написаного Вами понятно, что некоторые действия наших сотрудников не совсем корректны, мы с этим обязательно поработаем!

Что касается принципов нашей работы, позвольте разъяснить некоторые моменты.

Диагноз описторхоз, это не просто легкое заболевание, которое можно вылечить за один день. Мы этим занимаемся более 20 лет, и за это время добились лучших результатов в лечении не только паразитозов, но и многих хронических заболеваний.

Есть определенные принципы и компоненты лечения, без которых оно становится не или мало эффективным. Об этих принципах должен был рассказать наш врач (приносим извинения, если это не произошло)

1. Во первых, необходимо понять, что лечение начинать с приема бильтрицида крайне опасно! Именно поэтому от подобного лечения бывают осложнения и длительные реабилитационные периоды. Организм необходимо сначала подготовить: очистить желчные протоки от слизи, улучшить отток желчи, подготовить кишечник, подавить деятельность самих паразитов, улучшить детоксикационные и иммунные свойства организма. Очень часто описторхоз сопровождается инвазиями другими видами паразитов, такими как лямблии, аскариды, острицы, и другими видами кишечных паразитов, диагностика которых крайне затруднительна. И наше лечение направлено не только на истребление описторхоза, но и остальных видов паразитов (безвредным способом)

2. После хорошей подготовки организма, когда мы убедимся, что отток желчи качественно улучшен, уменьшено количество слизи и желчь беспрепятственно выходит, когда человек уже получил положительный результат, только в таком случае мы даем бильтрицид! И проводим обязательные очистительные и детоксикационные мероприятия. Поэтому интоксикационного периода у наших пациентов практически нет!

3. Очень важным этапом лечения является восстановление правильной работы организма! Куда входит восстановление кишечной микрофлоры и функций кишечника, нормализация желчеоттока и улучшение качества желчи и закрепление позитивного результата! Поэтому восстановление организма происходит быстро, и люди не страдают годами от проведенного лечения описторхоза.

4. Так же важно понимать, что возвращение к привычному образу жизни непременно вернет человека и к проблемам! Поэтому мы проделываем большую работу по разъяснению позитивных и негативных факторов, влияющих на организм со стороны питания и различных привычек! Большинство наших пациентов легко меняют образ жизни на более здоровый, и более не нуждаются в каких-либо препаратах!

В итоге: мы не проводим лечение только описторхоза, у нас комплексный и фундаментальный подход к здоровью! Мы проводим очищение, детоксикацию и восстановление организма глобально, с изменением образа жизни человека, переводя людей на более качественный уровень жизни!

Что касается Ваших замечаний:

1. Фраза «ну хотя бы это пройти, если дорого все проходить» крайне не уместна, мы с Вами абсолютно согласны, нет никакого смысла проходить один период, мы обязательно обсудим этот момент с нашим врачом!

2. Подписывать документы это необходимо законодательно, к сожалению этот пункт мы исправить не можем. Но если Вас не устроила услуга консультации врача, Вы всегда можете обратиться к руководству клиники и после рассмотрения претензии мы можем аннулировать договор и вернуть вам средства! А так же обсудить не разъясненные моменты.

3. Когда администратор называет стоимость, у него нет информации о пациенте, поэтому называет сумму, с которой начинаются минимальные программы (не лечение описторхоза, а различные виды детоксикационных программ) Соответственно от 25-35 тысяч это программы СПА и детокса. Отдельного курса лечения описторхоза у нас нет, как мы уже писали выше. Это неэффективно.

Надеемся, что мы разъяснили определенные моменты, и еще раз благодарим за отзыв!

Лечение описторхоза в Новосибирске | отзывы, записаться, цена

В России более двух миллионов человек, у которых диагностировано заболевание описторхозом. Наибольшее распространение данное заболевание получило в Западной Сибири и в Приднепровье. Новосибирская область входит в тройку лидеров по этому заболеванию. Кандидат медицинских наук, гастроэнтеролог «ЕвроМед клиники» Мосеенко Елена Евгеньевна рассказывает об этом заболевании.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) описторхоз – это одна из причин возникновения рака печени.

Паразиты достигают длины до 10 мм, живут в желчных протоках, желчном пузыре, протоках поджелудочной железы как людей, так и животных: белок, кошек, лис и др. Промежуточными «хозяевами» описторхов являются моллюски и рыбы семейства карповых: сазан, лещ, вобла, язь, чебак, елец, плотва, красноперка и линь. 

Заражение происходит при употреблении рыбы (сырой, копченой, сушёной, мороженой, жареной или вареной). Если рыба была плохо термически обработана в кишечник попадают личинки вредителей. Потом они проникают в желчевыводящие протоки печени человека, а там начинают расти.

Спустя несколько недель они достигают половой зрелости и начинают яйцевыделение. Описторхи, вопреки распространённому мнению, не размножаются. Новые паразиты могут появиться в организме человека только с повторными порциями рыбы. 

Описторхоз оказывает активное негативное воздействие на организм: непосредственно повреждаются желчные протоки и протоки поджелудочной железы, что может вызвать нарушение тока желчи и сока поджелудочной железы, появляются кисты и новообразования в ткани этих органов. Часто повышается уровень аллергизации организма в целом, снижаются общий тонус организма и работоспособность. 

Симптомы 

Заболевание имеет весьма разнообразные варианты проявления, за это его даже прозвали «хамелеоном» медицины. 

Клиническая картина болезни от момента попадания паразита в организм человека развивается в течение 3-4 недели. 

При остром течении болезни отмечаются повышенная температура, боли как в мышцах, так и в суставах, расстройство стула, рвота, боли в области печени и ее увеличение, необоснованные аллергические высыпания на коже. С развитием болезни все симптомы могут значительно усилиться. Также при описторхозе могут беспокоить бессонница и раздражительность. Возможно и легкое, почти без симптомов, течение описторхоза. 

При длительном хроническом течении возможно присоединение вторичной бактериальной инфекции с развитием холецистита, холангита, панкреатита. 

Наличие описторхоза в организме человека ухудшает и продлевает течение всех уже имеющихся у него заболеваний.

Диагностика 

Наличие у пациентов описторхоза достоверно определяется только нахождением яиц описторхов при микроскопии кала, в том числе после его обогащения различными способами, и микроскопии желчи, получаемой при дуоденальном зондировании. Для качественной диагностики крайне важна высокая квалификация врача-лаборанта, проводящего исследование.

Способы лечения

Для лечения описторхоза проводится комплексная терапия, которая включает в себя противогельминтные средства, а также препараты, направленные на нормализацию функции желудочно-кишечного тракта, детоксикацию (очищение от токсических, ядовитых веществ), десенсибилзацию (уменьшение повышенной чувствительности организма к аллергену).

Прежде всего, врач-гастроэнтеролог назначает обследование, по результатам которого корректирует диету больного и назначает лекарственные препараты. Лечение дополняется физиотерапией. Подготовительный период занимает от одной до нескольких недель. Лишь убедившись в эффективности проводимой терапии, врач назначает антигельминтный препарат.

На данный момент единственным препаратом с доказанным противоописторхозным эффектом является «Празиквантел». Применение этого лекарства должно производится под обязательным контролем врача, суточная доза для каждого пациента рассчитывается индивидуально. Врачебный контроль очень важен, поскольку гибель паразитов может вызвать непредвиденную реакцию организма: аллергическую, токсическую. 

После приема данного препарата проводится восстанавительный курс лечения, который так же планируется в индивидуальном порядке. На этом этапе лечения для некоторых пациентов целесообразно проведение плазмафереза с целью удаления токсинов, аллергенов, продуктов жизнедеятельности и распада описторхов.

Через 3 и 6 месяцев после начала лечения контролируется его эффективность – исследуется дуоденальное содержимое и/или кал. 

Эффективность правильно проводимой антипаразитарной терапии с помощью препарата «Празиквантел» составляет около 95-97%.

Лечение описторхоза в условиях дневного стационара

Омская область находится в числе эндемичных регионов по описторхозу. Заразиться может любой человек, употребляющий в пищу рыбу Обь-Иртышского бассейна, не прошедшую достаточной термической обработки. Симптомы заражения могут манифестироваться высокой лихорадкой и эозинофилией в общем анализе крови,  а могут не проявляться несколько лет. Да и обнаружить паразита не так просто. 

Личинки паразита попадают в кишечник, откуда затем проникают в желчевыводящие протоки, желчный пузырь, печень. Там они сперва растут, превращаясь во взрослые особи, прикрепляются посредством присоски и стенкам желчевыводящих путей, а затем, достигнув зрелости, начинают выделять яйца. При обследовании на описторхоз именно наличие яиц в кале пациента является основным критерием для диагностики этого заболевания.

— Паразит плотно присасывается к стенке желчного хода и осуществляет все свои биологические процессы, выделяя при этом продукты распада, — рассказала заведующая дневным стационаром Клинического диагностического центра, врач-терапевт высшей категории, кандидат медицинских наук Ирина Предвечная. — Описторх живёт в организме человека длительное время, по отдельным источникам до 15 лет. Паразит вызывает аллергизацию организма и формирование фиброза в печени. Поэтому от него надо избавляться.

Чаще всего подозревать описторхоз врачи начинают при дерматологических проявлениях или при повышенных показателях эозинофилов в общеклиническом анализе крови. В такой ситуации пациенту могут назначить иммуноферментный анализ (ИФА), который выявляет специфические антигены к гельминтам.

— Но тут есть несколько важных моментов. Если человек болел когда-то и проходил дегельминтизацию, то у него может быть положительная реакция, так как антигены сохраняются достаточно долгое время. А бывает наоборот — кровь отрицательная, а в кале обнаруживаются яйца описторхов. Это происходит, когда у организма низкий иммунный ответ, — поясняет врач. – Золотым стандартом, который подтверждает глистную инвазию, является наличие яиц в кале, либо дуоденальном содержимом. Лечение описторхоза проводится только при стопроцентной верификации данными методами.

К сожалению,  при заражении в анализе кала с первого раза можно не обнаружить наличие паразита в организме. У него есть свой биологический ритм, согласно которому он выделяет яйца. Обычно инкубационный период составляет 2-4 недели. Уничтожение возбудителя происходит современными антигельминтными препаратами. Схема, по которой проводится лечение описторхоза, а также дозировка медикаментов, кратность суточного приема и продолжительность курса назначаются строго индивидуально.

Описторхоз опасен многочисленными и серьезными осложнениями. Помимо этого на фоне описторхоза большинство инфекционных заболеваний протекает значительно тяжелее.  

С этим недугом успешно справляются специалисты Дневного стационара КДЦ, которые проводят комплексное лечение до полного выздоровления пациента.

Острый описторхоз проявляется следующим образом:

  • повышенная температура;
  • расстройство стула;
  • боли в правом подреберье;
  • рвота;
  • кожные высыпания;
  • раздражительность, бессонница.

Трематодозы пищевого происхождения

Передача паразитов и бремя инвазий

Трематодозы пищевого происхождения являются зоонозами, и их возбудители могут передаваться человеку только после завершения сложного жизненного цикла, некоторые стадии которого протекают в организме промежуточного животного хозяина.

Первыми промежуточными хозяевами всех видов трематод являются пресноводные улитки. Второй хозяин бывает разным в зависимости от вида: в случае клонорхоза и описторхоза это пресноводные рыбы, а в случае парагонимоза — ракообразные. Заражение возбудителем парагонимоза может также происходить в результате употребления в пищу животных, питающихся ракообразными, например сырого мяса дикого кабана. В случае фасциолеза второй промежуточный хозяин не требуется, и заражение человека может происходить при употреблении содержащих личинки пресноводных растений. Окончательными хозяевами паразита всегда являются млекопитающие (см. таблицу 1).

Заражение человека происходит при употреблении в пищу инвазированного паразитом второго промежуточного хозяина или, в случае фасциолеза – водной растительности, к которой прикрепляется личинка паразита.

Клонорхоз и описторхоз в основном распространены в Азии, где многие страны являются эндемичными по данным заболеваниям. В ряде гиперэндемичных сельских населенных пунктов Лаосской Народно-Демократической Республики зарегистрирован уровень пораженности населения O. viverrini на уровне свыше 80%. Парагонимоз встречается в Африке, Азии и Латинской Америке, иногда в районах, одновременно эндемичных по туберкулезу и трематодозам, что часто приводит к неправильной диагностике и лечению болезни и способствует неполной регистрации случаев. Фасциолез распространен повсеместно и является проблемой для значительного числа стран мира, из которых наиболее высокое бремя заболевания регистрируется в Латинской Америке и на Ближнем Востоке. Хотя случаи заболевания трематодозами пищевого происхождения отмечаются в более чем 70 странах мира, данные об их фактической распространенности весьма ограничены; особенно острый дефицит эпидемиологических данных существует в странах Африки.

Внутри стран инвазии обычно происходят в границах определенных очагов и связаны с привычками населения и особенностями местных экосистем. Риск заражения может повышаться при неудовлетворительном состоянии санитарных систем и несоблюдении гигиены питания, ограниченной доступности безопасной питьевой воды и определенных культурно обусловленных пищевых предпочтениях населения. Традиции совместного принятия пищи могут способствовать возникновению кластеров заражения в семьях или среди знакомых.

Истинные показатели бремени таких инвазий неясны, поскольку поражаемые ими группы населения зачастую мало о них знают и не всегда имеют возможность обращаться за медицинской помощью. В ходе расчетов, выполненных Справочной группой ВОЗ по эпидемиологии бремени болезней пищевого происхождения (2015 г.), было определено четыре вида передаваемых с пищей трематод, которые являются значимыми причинами инвалидности и, согласно оценкам, ежегодно вызывают в общей сложности 200 000 случаев болезни и более 7000 случаев смерти, приводя к утрате более 2 миллионов лет жизни, скорректированных по инвалидности, во всем мире.

Трематодозы пищевого происхождения также наносят значительный экономический ущерб животноводству и рыбоводству в результате снижения продуктивности животных, а также введения ограничений на экспорт продукции и сокращения потребительского спроса.

Таблица 1. Эпидемиологические характеристики трематодозов пищевого происхождения

БолезньВозбудительПриобретается при потребленииЕстественные окончательные хозяева 
Клонорхоз Clonorchis sinensis пресноводной рыбы собаки и другие питающиеся рыбой хищники  
Описторхоз Opisthorchis viverrini, O. felineus пресноводной рыбы кошки и другие питающиеся рыбой хищники  
Фасциолез Fasciola hepatica, F. gigantica водных растений овцы, крупный рогатый скот и другие травоядные
Парагонимоз Paragonimus spp. пресноводных ракообразных
(крабов и раков)
кошки, собаки и другие питающиеся рыбой хищники  

Симптомы

Бремя трематодозов пищевого происхождения для общественного здравоохранения выражается скорее в заболеваемости, нежели в смертности, при этом инвазии на ранних стадиях и в легкой форме часто остаются незамеченными. Хронические инвазии, как правило, сопровождаются тяжелой симптоматикой, затрагивающей конкретный орган, в котором локализуются взрослые особи гельминтов.

Легкая инвазия Opisthorchis spp и Clonorchis sinensis может протекать бессимптомно в острой фазе, однако при высокой паразитарной нагрузке вследствие обструкции желчных протоков гельминтами могут наблюдаться такие клинические проявления, как лихорадка и боль в верхнем правом отделе живота. Наиболее тяжело может протекать хроническая инвазия O. viverrini и C. sinensis, вызванная растянутыми во времени эпизодами повторного заражения, когда хроническое воспаление приводит к фиброзу желчных протоков и повреждению сопредельной печеночной паренхимы. Такие патологические изменения могут привести к развитию холангиокарциномы – тяжелой и нередко смертельной форме рака желчных протоков. По этой причине как O. viverrini, так и C. sinensis признаны канцерогенами. Имеющихся данных о хронических инвазиях O. felineus недостаточно для того, чтобы данный паразит был отнесен к канцерогенам.

Фасциолез протекает в виде бессимптомного острого периода после попадания паразита в организм, за которым следуют острый период и хроническая фаза заболевания. Острый период заражения фасциолами начинается при разрушении молодыми сосальщиками ткани стенок кишечника и брюшины и их внедрении через оболочку печени в желчные протоки. Этот процесс сопровождается разрушением клеток печени и приводит к внутреннему кровотечению. Симптомы могут включать в себя лихорадку, тошноту, увеличение печени, крапивницу и острую боль в животе. Хроническая фаза заболевания начинается, когда гельминты проникают в желчные протоки, достигают половозрелости и начинают откладывать яйца. Яйца попадают сначала в желчь, затем в кишечник и с калом выделяются во внешнюю среду. Это может проявляться такими симптомами, как периодическая боль, желтуха, анемия, панкреатит и желчекаменная болезнь. Вследствие хронического воспалительного поражения тканей хронические инвазии приводят к циррозу печени.

Парагонимоз на ранних стадиях может протекать бессимптомно. После проникновения паразита в легкие заболевание может сопровождаться выраженными клиническими проявлениями, в частности постоянным кашлем с выделением окрашенной кровью мокроты, болью в грудной клетке, одышкой и лихорадкой, которые могут приводить к таким осложнениям, как плевральный выпот и пневмоторакс. Симптомы и проявления заболевания можно спутать с туберкулезом, и это необходимо учитывать при отсутствии улучшений в процессе лечения больных с подозрением на туберкулез. Также довольно часто встречается эктопический парагонимоз, наиболее распространенной формой которого является церебральный парагонимоз. Его клиническими проявлениями могут быть головная боль, ухудшение зрения, эпилептические судороги и кровоизлияние в мозг.

Диагностика

Случаи с подозрением на трематодозы пищевого происхождения выявляются на основании анализа клинической картины, оценки пищевого анамнеза на предмет факторов риска (употребление в пищу сырой рыбы, ракообразных, не прошедших термическую обработку водных растений), наличия эозионофилии и характерных изменений, видимых при выполнении ультразвукового исследования, компьютерной томографии (КТ) или магниторезонансной томографии (МРТ). Для подтверждения диагноза применяются различные диагностические методы.

  • Паразитологические методы обнаружения яиц в образцах кала при подозрении на клонорхоз, описторхоз и фасциолез и прямое микроскопическое исследование мазков мокроты при подозрении на парагонимоз. Эти методы применяются чаще всего и характеризуются низкой чувствительностью при легкой паразитарной нагрузке, но при соответствующей квалификации лаборанта позволяют получить точный результат, хотя дифференциация морфологических особенностей яиц паразита при этом может быть затруднена.  Исследование методом мазка по Като-Кац рекомендуется проводить дважды.
  • Иммунологические методы для выявления паразит-специфических антител в образцах сыворотки или паразит-специфических антигенов в образцах сыворотки или кала. Данные методы нередко оказываются более чувствительными, однако выявление антител не позволяет различать текущие, недавно перенесенные или прошлые инвазии. Также возможны перекрестные реакции с антигенами других трематод.
  • Такие молекулярные методы, как метод полимеразной цепной реакции, могут оказаться полезными и в настоящее время находятся на этапе экспериментальной разработки.

Лечение, профилактика и борьба

Борьба с трематодозами пищевого происхождения направлена на снижение риска заражения и уменьшение связанной с этим заболеваемости. При этом следует применять всеобъемлющий подход к вопросам здоровья, позволяющий учитывать взаимосвязи между здоровьем животных и человека и состоянием окружающей среды. Для сокращения интенсивности и риска инвазий следует осуществлять комплекс мер, включающий информационно-разъяснительную и просветительскую работу среди населения по вопросам обеспечения безопасности пищевых продуктов, совершенствование санитарных систем и ведение санитарного и ветеринарного надзора.

В целях уменьшения заболеваемости ВОЗ рекомендует повышать доступность лечения с применением безопасных и эффективных противогельминтных средств.

  • Лечение клонорхоза и описторхоза проводят празиквантелом дозами по 25 мг/кг три раза в день на протяжении двух–трех дней подряд либо однократной дозой 40 мг/кг.
  • Лечение фасциолеза проводят однократной дозой триклабендазола 10 мг/кг. При отсутствии лечебного эффекта дозировку можно увеличить до 20 мг/кг в виде двух раздельных доз с интервалом 12–24 часа.
  • Лечение парагонимоза может осуществляться триклабендазолом 20 мг/кг в виде двух раздельных доз по 10 мг/кг, назначаемых в один день, либо празиквантелом 25 мг/кг три раза в день на протяжении трех дней. Лечение триклабендазолом является предпочтительным в силу простоты данной схемы и, соответственно, более четкого соблюдения режима лечения.

В целях контроля за состоянием здоровья населения ВОЗ рекомендует проводить обследования населения на районном уровне и обеспечивать массовой химиопрофилактикой соответствующие группы населения в районах с большим количеством пораженных инвазиями лиц. Оказание индивидуальной помощи путем лечения пациентов с подтвержденной или подозреваемой инвазией является целесообразным в условиях меньшей концентрации случаев заболевания и доступности медицинских учреждений.

Распространенность инвазий не может быть снижена исключительно методами профилактической химиотерапии невозможно. Такие факторы, как антисанитария и несоблюдение гигиены питания, наличие животных резервуаров паразитов и традиционные пищевые привычки населения, могут повышать показатели повторного заражения среди населения после лечения. При этом программы массовой химиопрофилактики должны осуществляться в рамках более широкого подхода к охране здоровья, предполагающего санитарное просвещение населения, ветеринарный и фитосанитарный надзор, обеспечение безопасности пищевых продуктов и совершенствование систем водоснабжения, санитарии и гигиены.

Рекомендуемые схемы лечения и стратегии обобщенно представлены в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендуемые схемы и стратегии лечения

БолезньРекомендуемый препарат и дозировкаРекомендуемая стратегия
Клонорхоз и описторхоз Ведение отдельных случаев  
Празиквантел: 25 мг/кг три раза в день в течение 2–3 дней подряд — Лечение всех подтвержденных случаев
— В эндемичных районах: лечение всех подозрительных случаев
Профилактическая химиотерапия  
Празиквантел: 40 мг/кг однократно — В районах, сельских населенных пунктах или общинах, где имеются признаки очагов групповой заболеваемости: лечение всех жителей каждые 12 месяцев  
Фасциолез Ведение отдельных случаев  
Триклабендазол: 10 мг/кг однократно (в случае отсутствия лечебного эффекта возможна двойная доза 20 мл/кг в два раздельных приема с интервалом 12–24 часа) — Лечение всех подтвержденных случаев
— В эндемичных районах: лечение всех подозрительных случаев
Профилактическая химиотерапия  
Триклабендазол: 10 мг/кг однократно В районах, сельских населенных пунктах или общинах, где имеются признаки очагов групповой заболеваемости: лечение всех детей школьного возраста (5–14 лет) или всех жителей каждые 12 месяцев  
Парагонимоз Ведение отдельных случаев  
Триклабендазол: 2 х 10 мг/кг в течение одного дня или празиквантел: 25 мг/кг три раза в день в течение трех дней — Лечение всех подтвержденных случаев
— В эндемичных районах: лечение всех подозрительных случаев
 
Профилактическая химиотерапия  
Триклабендазол: 20 мг/кг однократно В районах, сельских населенных пунктах или общинах, где имеются признаки очагов групповой заболеваемости: лечение всех жителей каждые 12 месяцев  

Наша деятельность

Содействие усилиям стран по борьбе с трематодозами пищевого происхождения

ВОЗ активно выступает за включение трематодозов пищевого происхождения в число заболеваний, подлежащих профилактической химиотерапии. В целях обеспечения доступа к качественным лекарственным препаратам ВОЗ согласовала порядок обеспечения эндемичных стран триклабендазолом для лечения фасциолеза и парагонимоза, а также празиквантелом для лечения клонорхоза и описторхоза. ВОЗ получает заявки от министерств здравоохранения, которые получают данные лекарственные средства бесплатно.

Укрепление профилактики с трематодозами пищевого происхождения и борьбы с ними на основе концепции «Единое здоровье»

Трематодозы пищевого происхождения характеризуются сложным зоонозным жизненным циклом и тесно связаны с ненадлежащим состоянием санитарных систем, несоблюдением правил гигиены питания и присутствием животных резервуаров в непосредственной близости от мест проживания людей. Решающее значение для борьбы с трематодными инвазиями пищевого происхождения имеет концепция «Единое здоровье», предусматривающая принятие комплексных мер в ветеринарном и сельскохозяйственном секторе, улучшение санитарных систем и повышение доступности безопасной воды, а также ведение разъяснительной работы о необходимости более строгого обеспечения безопасности продуктов питания и соблюдения правил гигиены.

Для укрепления междисциплинарного сотрудничество ВОЗ осуществляет тесное взаимодействие с такими партнерскими учреждениями, как Всемирная организация по охране здоровья животных (МЭБ) и Продовольственная и сельскохозяйственная организация Объединенных Наций (ФАО). В целях активизации мер с участием различных секторов и коллективного содействия странам в укреплении потенциала для эффективной борьбы с паразитарными заболеваниями пищевого происхождения организуются совместные трехсторонние совещания, примером которых является проведенное в Лаосской Народно-Демократической Республике в 2018 г. совещание по ускорению профилактики и сдерживания забытых паразитарных зоонозов пищевого происхождения в азиатских странах.  Кроме того, в рамках трехстороннего сотрудничества подготовлена и опубликована серия информационных и рекомендательных документов, предназначенных для представителей различных секторов, а именно специалистов общественного здравоохранения, органов по контролю за безопасностью пищевых продуктов и ветеринарных врачей.

Содействие комплексному осуществлению мер борьбы с трематодозами пищевого происхождения и другими ЗТБ

Эффективное межсекторальное сотрудничество в рамках сети по ЗТБ повышает качество и экономическую эффективность мероприятий и сводит к минимуму дублирование работы. Трематодозы пищевого происхождения нередко сосуществуют со многими другими эндемическими заболеваниями, в частности поражающими уязвимые группы населения.  

ВОЗ содействует интеграции мероприятий по эпиднадзору за трематодозами пищевого происхождения в состав программ по ВСГ и другим связанным с ВСГ заболеваниям, а также совместному проведению профилактической химиотерапии среди затронутого ими групп населения наряду с соответствующими программами поставки продовольствия и проведения иммунизации. Параллельное выявление парагонимоза и туберкулеза может повысить эффективность эпиднадзора и обеспечить точную диагностику этих заболеваний и лечение пациентов.

Почему югорчане не спешат прогонять из печени описторхов? | Общество

16. 07.2014 19:05

#Общество

Автор: Анастасия Левдина, Алана Цагараева, Александр Шулдиков, Юрий Гурьев.

Читать новости Югра ТВ в

Югорчанам рассказывают об особенностях описторхоза. В округе проходит месячник профилактики этого опасного заболевания. Так вот, что же такое описторхоз? Если говорить просто, то в организме человека, после употребления некоторых видов плохо приготовленной рыбы, заводятся паразиты. Чаще всего в печени. Для Югры описторхоз — тема очень актуальная. По статистике, каждый третий заражённый описторхозом в стране — житель нашего округа. Каждый год описторхоз выявляют у 10 тысяч югорчан. Причем многие лечиться не спешат.

На описторхов лучше смотреть под микроскопом. Но даже невооруженным глазом видна их прозрачная оболочка и присоски, которыми они прикрепляются к протокам желчного пузыря.

По словам врачей, проявления описторхоза легко можно спутать с простым пищеварительным расстройством. Те же тошнота, вздутие живота, тяжесть в желудке и жидкий стул. Вдобавок, может повыситься температура. Но основной симптом — острая боль под ребрами или в печени. Тот случай, когда нужно безотлагательно отправляться в больницу. Организм реагирует на паразитов воспалительной реакцией. Её могут показать особые клетки крови — эузинофилы.

Но более достоверные исследования, по словам врачей — это троекратный анализ кала, а также пробы желчи, которые берут с помощью зонда из пищеварительного тракта. Эти описторхи — как раз оттуда. В теле человека они живут до сорока лет. У коренных жителей Югры описторхоз, как правило, проходит в хронической форме.

Врачи говорят, что хроническая форма опасна такими тяжелыми осложнениями, как фиброз, цирроз и даже рак. К тому же, после длительного поражения описторхами органы пищеварения не восстанавливаются. Тем не менее, многие от лечения отказываются. Бытует мнение, что лечение опаснее самой болезни. Медики констатируют: прежние препараты действительно имели много побочных эффектов, а современная методика вполне щадящая.

Анастасия Грибачева, гастроэнтеролог: «На самом деле, при правильной подготовке, препараты безопасными являются. В редких случаях, у них существуют противопоказания, такие как цирроз печени. И второе противопоказание — это наличие эрозивно-язвенных изменений желудка, в этом случае мы тоже дегельминтизацию откладываем».

Тем не менее, и новый препарат довольно токсичен. Лечиться от описторхоза нужно под строгим контролем врачей. Если дозировка будет низкой, то лекарство не уничтожит описторхов. Если её превысить — может пострадать печень. И еще. После успешного лечения опасную рыбу лучше не есть совсем. Повторное заражение приводит к еще большим повреждениям печени.

Альбендазол

Состав:

действующее вещество: аlbendazole;

1 таблетка жевательная содержит альбендазола 400 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят, кремния диоксид коллоидный безводный, ароматизатор апельсиновый, аспартам, тальк, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки жевательные.

Основные физико-химические свойства: таблетки от почти белого до серого цвета, плоскоцилиндрические, с фаской.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, которые применяются при нематодозах.

Код ATХ Р02С А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Альбендазол ― антипротозойный и антигельминтный препарат из группы бензимидазола карбомата. Препарат действует как на кишечные, так и на тканевые паразиты в форме яиц, личинок и взрослых гельминтов. Антигельминтное действие альбендазола обусловлено угнетением полимеризации тубулина, что приводит к нарушению метаболизма и гибели гельминтов.

Альбендазол активен в отношении таких кишечных паразитов: нематоды ― Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura, Enterobius vermicularis, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Strongyloides stercoralis, Cutaneus Larva Migrans; цистоды ― Hymenolepsis nana, Taenia solium, Taenia saginata; трематоды ― Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis; протозои ― Giardia lamblia (intestinalis или duodenalis).

Альбендазол активен в отношении тканевых паразитов, включая цистный и альвеолярный эхинококкозы, вызванные инвазией Echinococcosus granulosus и Echinococcosus multilocularis соответственно. Альбендазол является эффективным средством для лечения нейроцистицеркоза, вызванного личиночной инвазией Taenia solium, капилляриоза, вызванного Capillaria philippinensis, и гнатостомоза, вызванного инвазией Gnathostoma spinigerum.

Альбендазол уничтожает цисты или значительно уменьшает их размеры (до 80 %) у пациентов с гранулярным эхинококкозом. После лечения альбендазолом количество нежизнеспособных цист увеличивается до 90 % по сравнению с 10 % у пациентов, которые не проходили курс лечения. После применения альбендазола для уничножения цист, вызванных Echinococcus multilocularis, полное выздоровление наблюдалось у меньшей части пациентов, у большинства ― улучшение или стабилизация состояния.

Фармакокинетика. После приема внутрь препарат слабо всасывается (до 5 %) из пищеварительного тракта. Одновременное применение жирной пищи приблизительно в 5 раз увеличивает всасывание препарата.

Альбендазол быстро метаболизируется в печени при первичном прохождении. Основной метаболит ― сульфат альбендазола ― сохраняет половину фармакологической активности первичного вещества.

Период полувывидения сульфата альбендазола из плазмы составляет около 8,5 часа. Сульфат альбендазола и другие метаболиты выводятся преимущественно с желчью, и только небольшая их часть выводится с мочой. После длительного применения препарата в высоких дозах его выведение из цист происходит несколько недель.

Клинические характеристики.

Показания.

Кишечные формы гельминтозов и кожный синдром Larva Migrans (краткосрочное лечение малыми дозами): энтеробиоз, анкилостомоз и некатороз, гименолепидоз, тениоз, стронгилоидоз, аскаридоз, трихоцефалез, клонорхоз, описторхоз, лямблиоз у детей.

Системные гельминтные инфекции (длительное лечение высокими дозами):

  • цистный эхинококкоз (вызван Echinococcus granulosus):

— при невозможности хирургического вмешательства;

— перед хирургическим вмешательством;

— после операции, если предоперационное лечение было коротким, если наблюдается распространенность гельминтов или во время операции были найдены живые формы;

— после проведения чрескожного дренажа цист с диагностической или терапевтической целью;

  • альвеолярный эхинококкоз (вызван Echinococcus multiocularis):

— при неоперабельном заболевании, в частности в случаях местных или отдаленных метастазов;

— после паллиативного хирургического вмешательства;

— после радикального хирургического вмешательства или пересадки печени;

  • нейроцистицеркоз (вызван личинками Taenia solium):

— при наличии единичных или множественных цист или гранулематозного поражения мозга;

— при арахноидальных или внутрижелудочковых цистах;

— при рацемозных цистах;

  • капилляроз (вызван Capillaria philippinensis), гнатостомоз (вызван Gnathostoma spinigerum и родственными видами), трихинеллез (вызван Trichinella spiralis и T. pseudospiralis), токсокароз (вызван Toxocara canis и родственными видами).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к альбендазолу, другим производным бензилидазолов, к другим компонентам препарата. Заболевания сетчатки глаза. Период продолжительностью в один менструальный цикл перед запланированной беременностью. Фенилкетонурия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Альбендазол индуцирует ферменты системы цитохрома Р450.

При одновременном применении с циметидином, празиквантелом и дексаметазоном возможно повышение уровня метаболитов альбендазола в плазме крови, что может вызвать его передозировку.

Ритонавир, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал могут снижать плазменную концентрацию активного метаболита альбендазола. Клиническая значимость этого явления  неизвестна, но это может привести к уменьшению эффективности, особенно при лечении системных гельминтных инфекций. Эффективность лечения пациентов следует контролировать ― могут потребоваться альтернативные дозовые режимы или терапия.

При одновременном применении альбендазола с теофиллином следует контролировать уровень теофиллина в крови.

Системное действие увеличивается, если препарат принимать во время еды.

Грейпфрутовый сок также повышает уровень сульфоксида альбендазола в плазме крови.

Из-за возможного нарушения активности цитохрома Р450 существует теоретический риск взаимодействия с такими препаратами: пероральными контрацептивами, антикоагулянтами, пероральными сахароснижающими средствами, теофиллином.

Особенности применения.

Краткосрочное лечение кишечных инфекций и кожного синдрома Larva Migrans.

Чтобы избежать приема Альбендазола на ранних сроках беременности, женщин репродуктивного возраста следует лечить в первую неделю после менструации или после отрицательного теста на беременность. Во время терапии необходима надежная контрацепция.

Лечение альбендазолом может выявить уже существующий нейроцистицеркоз, особенно на территориях с высоким уровнем инфицирования штаммами Tenia solium. У пациентов могут возникать неврологические симптомы, например судороги, повышение внутричерепного давления, и фокальные симптомы вследствие воспалительной реакции, вызванной гибелью паразитов в мозгу. Симптомы могут возникнуть вскоре после лечения, поэтому следует немедленно начать соответствующую терапию кортикостероидами и противосудорожными препаратами.

Длительное лечение системных гельминтных инфекций.

Лечение альбендазолом сопровождается слабым или умеренным повышением уровня печеночных ферментов, который обычно нормализуется после прекращения лечения. Поэтому уровень печеночных ферментов следует проверять перед началом каждого курса лечения и по меньшей мере каждые 2 недели во время лечения. Если уровень печеночных ферментов значительно увеличивается (более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы), лечение альбендазолом следует прекратить. Лечение может быть возобновлено после нормализации уровня ферментов, но состояние пациента необходимо тщательно контролировать.

Альбендазол может вызывать угнетение костного мозга, поэтому следует проводить анализы крови пациента как в начале лечения, так и каждые 2 недели в течении 28-дневного цикла. Пациенты с заболеванием печени, включая печеночный эхинококкоз, более склонны к угнетению костного мозга, результатом чего является возникновение панцитопении, апластической анемии, агранулоцитоза и лейкемии, что предопределяет необходимость тщательного контроля показателей крови. В случае возникновения значительного падения показателей крови лечение следует прекратить.

Можно применять при проведении дегельминтизации перед вакцинацией, а также для профилактического лечения два раза в год.

У больных нейроцистицеркозом, которые лечатся альбендазолом, могут возникать симптомы (например судороги, повышение внутричерепного давления и фокальные симптомы), связанные с воспалительной реакцией, вызванной гибелью паразитов. Это следует лечить кортикостероидами и противосудорожными препаратами. Для предотвращения повышения церебрального давления в течение первой недели лечения рекомендуется применять пероральные или внутривенные кортикостероиды.

Чтобы избежать применения Альбендазола на ранних сроках беременности женщинам детородного возраста следует:

— начинать лечение только после отрицательного теста на беременность;

— применять эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом и в течение месяца после его отмены.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат противопоказан в период беременности или кормления грудью и для лечения женщин, которые планируют забеременеть.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Учитывая наличие такой побочной реакции, как головокружение, рекомендуется на период применения альбендазола воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Кишечные инфекции и кожный синдром Larva Migrans.

Препарат принимают одновременно с пищей. Желательно применять в одно и то же время суток. Если не наступает выздоровление через три недели, назначается второй курс лечения.

Таблетку можно разжевать или раскрошить и принять с небольшим количеством воды.

 

Инфекция

Возраст

Длительность приема

Энтеробиоз, анкилостомоз, некатороз, аскаридоз, трихоцефалез

Взрослые и дети старше 3 лет.

 

400 мг 1 раз в сутки (1 таблетка) однократно.

Стронгилоидоз, тениоз, гименолепидоз

Взрослые и дети старше 3 лет

400 мг 1 раз в сутки (1 таблетка) в течение 3 дней.

При гименолепидозе рекомендуется повторный курс лечения в интервале с 10-го по 21-й день после предыдущего курса.

Клонорхоз, описторхоз

Взрослые и дети старше 3 лет

400 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки в течении 3 дней.

Кожный синдром Larva Migrans

Взрослые и дети старше 3 лет

400 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки в течении 1 ― 3 дней.

Лямблиоз

Дети от 3 до 12 лет

400 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки в течении 5 дней.

 

Системные гельминтные инфекции (длительное лечение высокими дозами).

Препарат принимается одновременно с пищей.

Применять взрослым и детям старше 6 лет.

Детям до 6 лет назначение препарата в высоких дозах не рекомендуется. Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от возраста, массы тела, а также степени тяжести инфекции.

Доза для пациентов при массе тела более 60 кг составляет 400 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки. При массе тела менее 60 кг препарат назначают из расчета 15 мг/кг/сутки. Эту дозу следует разделить на 2 приема. Максимальная суточная доза ― 800 мг.

 

Инфекция

Длительность приема

Цистный эхинококкоз

28 дней. 28-дневный цикл может назначаться повторно (всего 3 раза) после перерыва в 14 дней.

Неоперабельные и множественные кисты

До 3 28-дневных циклов при лечении печеночных, легочных и перитонеальных цист. При наличии цист другой локализации (в костях или мозге) может потребоваться длительное лечение.

Перед операцией

Перед операцией рекомендуется два 28-дневных цикла. Если операцию нужно провести до завершения этих циклов, лечение можно продолжить дольше до начала операции.

После операции

После чрескожного дренажа цист

Если перед операцией был получен короткий (менее 14 дней) курс лечения или если было проведено неотложное оперативное вмешательство, после операции проводят два цикла по 28 дней, разделенных 14-дневным перерывом.

Аналогично, если найдены жизнеспособные цисты или возникло распространение гельминтов, проводят два полных цикла лечения.

Альвеолярный эхинококкоз

28 дней. Второй 28-дневный курс повторяют после двухнедельного перерыва. Лечение может быть продлено в течение нескольких месяцев или лет.

Нейроцистицеркоз**

Длительность приема ― от 7 до 30 дней. Второй курс можно повторить после двухнедельного перерыва.

Цисты в паренхиме и гранулемы

Обычная длительность лечения ― от 7 дней (минимум) до 28 дней.

Арахноидальные  и внутрижелудочные цисты

Обычный курс лечения составляет 28 дней.

Рацемозные цисты

Обычный курс лечения составляет 28 дней. Курс может длиться дольше. Длительность лечения определяется клиническим и радиологическим ответом на лечение.

Капилляриоз

400 мг 1 раз в сутки в течении 10 дней.

Обычно требуется один курс лечения, но могут потребоваться следующие курсы, если результаты пара-зитологического обследования будут положительными.

Гнатостомоз

400 мг 1 раз в сутки в течение 10 ― 20 дней**.

Трихинеллез, токсокароз

400 мг 2 раза в сутки в течение 5 ― 10 дней**.

 

** В данном случае следует назначать соответствующую кортикостероидную и противосудорожную терапию. Пероральные и внутривенные кортикостероиды рекомендуются для предупреждения возникновения церебральной гипертензии в течение первой недели лечения.

Больные пожилого возраста

Опыт применения препарата для лечения лиц пожилого возраста ограничен. Коррекция дозы не нужна, однако альбендазол с осторожностью следует применять для лечения пожилых пациентов с нарушением функции печени.

Почечная недостаточность

Поскольку альбендазол выводится почками в очень незначительном количестве, коррекция дозы для лечения этой категории больных не нужна, однако при наличии признаков почечной недостаточности такие больные должны находиться под пристальным надзором.

Печеночная недостаточность

Поскольку альбендазол активно метаболизируется в печени до фармакологически активного метаболита, нарушение функции печени может иметь существенное влияние на его фармакокинетику. Поэтому пациенты с измененными показателями функции печени (повышение уровня трансаминаз) в начале применения альбендазола должны быть тщательно обследованы ― в случае существенного повышения уровня трансаминаз или клинически значимых изменений лечение следует прекратить.

Дети.

Препарат противопоказан для лечения детей в возрасте до 3 лет в данной лекарственной форме.

Передозировка.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, тахикардия, сонливость, нарушение зрения, зрительные галлюцинации, нарушение речи, потеря сознания, увеличение печени, повышение уровня трансаминаз, желтуха; респираторный дистресс, коричневато-красная или оранжевая окраска кожи, мочи, пота, слюны, слез и фекалий пропорционально дозе препарата.

Лечение: проводят промывание желудка и применяют симптоматическую и поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Со стороны пищеварительного тракта и печени: стоматит, сухость во рту, изжога, тошнота, рвота, боль в животе, метеоризм, диарея, запор.

Гепатобилиарные расстройства: транзиторное повышение активности печеночных ферментов, желтуха, гепатит, гепатоцеллюлярные нарушения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления, тахикардия.

Со стороны центральной нервной системы и периферической нервной системы: бессонница или сонливость, головная боль, головокружение, спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации, судороги, снижение остроты зрения.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, включая апластическую анемию, агранулоцитоз, панцитопения. Пациенты с заболеванием печени, включая печеночный эхинококкоз, более склонны к угнетению костного мозга.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожные сыпи, гиперемия, полиморфная эритема, синдром Стивенса ― Джонсона, обратная алопеция, зуд, крапивница, пузырчатка, дерматит, отек.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, протеинурия.

Общие растройства: боль в костях, горле, лихорадка, слабость.

Возможны реакции гиперчувствительности, включая анафилактические/анафилактоидные реакции.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 3 таблетки в блистере, по 1 блистеру в пачке картонной.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель/заявитель.

ООО «Тернофарм».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности/ местонахождение заявителя.

Украина, 46010, г. Тернополь, ул. Фабричная, 4.

Тел./факс: (0352) 521-444, www.ternopharm.com.ua

Дата последнего пересмотра. 15.06.18

Проблему описторхоза можно решить: о результатах последних исследований

Серьезность описторхоза часто недооценивается: даже жители сельской местности, постоянно потребляющие речную рыбу, с уверенностью заявляют, что ничего подобного они у себя никогда не замечали, а значит эта заболевание не имеет к ним никакого отношения. Но, как отмечают специалисты, многие из нас, «подцепив» этого паразита с малых лет, не в силах адекватно распознать его присутствие.

«Плохо то, — замечает заведующий отделением генетики животных и человека Института цитологии и генетики СО РАН Вячеслав Мордвинов, — что симптомы при описторхозе, как правило, не специфические: тошнота, общий дискомфорт, обычные желудочно-кишечные расстройства. Бывают, конечно, обострения с острыми болями, очень редко случаются и смертельные случаи. Бывают проявления аллергии в виде сыпи или одышки. Но в любом случае здесь много неспецифических проявлений, вплоть до ощущений усталости». Иначе говоря, в потоке таких неприятных ощущений мы не в состоянии увязать их именно с описторхозом. А поскольку те же желудочно-кишечные расстройства, тошнота или упадок сил могут быть вызваны чем угодно, мало кто, наверное, припишет их действию паразита. Отсюда такая уверенность в том, что описторхоз никакого отношения к нам не имеет. Ну так, съел что-нибудь не свежее, вот и тошнит. Соответственно, врач также не определит это заболевание по перечисленным симптомам. В любом случае необходим специальный анализ. То есть паразита необходимо конкретно выявлять с помощью специального обследования. Только после этого вам назначат необходимое лечение. Однако, как мы понимаем, мало кто из нас без веской причины обратится в клинику за такой диагностикой, поскольку имеющиеся симптомы сами по себе никого особо не настораживают. По крайней мере, до тех пор, пока не произошло обострения. А таких случаев, очевидно, не так уж много. И значительное количество людей, зараженных паразитом, уже нашли с ним некий «консенсус», некую форму «устойчивого существования». И так может длиться долгие годы или до тех пор, пока не обнаружится онкология. С другой стороны, существующие методы диагностики пока еще тоже несовершенны, и иногда невнимательный, малоквалифицированный или просто уставший сотрудник лаборатории банально упускает паразита из виду. Иногда неопытные лаборанты перепутывают яйца гельминтов. Но даже в случае верного обнаружения еще не факт, что вас ожидает идеальный лечебный курс. По словам Вячеслава Мордвинова, в ходе исследований было абсолютно точно установлено, что примерно 20 процентов гельминтов после классического лечения остаются в живых. Они никуда не исчезают, остаются там, где были, и после повторного инфицирования в печени накапливается популяция паразитов, устойчивых к принятым приемам лечения.
«Проблема очевидная, — заключает Вячеслав Мордвинов, — Нужно изучать биологию этого паразита, чтобы разрабатывать новые методы диагностики. И также очевидно, что нужно разрабатывать новые лекарства — более эффективные и более безопасные». Дело в том, что те препараты, которые применяются сейчас, для организма бесследно не проходят. Например, широко используемый празиквантел сам разрушает клетки печени. В Англии его использование запрещено для детей. В ряде стран его нельзя использовать больше одного раза. У нас в стране, по «неофициальному соглашению» среди врачей, курс лечения с использованием празиквантела не назначают более трех раз, иначе будут значительные повреждения печени. Кроме того, есть данные, что он сам по себе является канцерогеном. И вообще, нужны не просто новые способы диагностики и лечения описторхоза — нужно принципиально новое отношение к больным, считает Вячеслав Мордвинов. Это особенно важно для нашего, западносибирского региона. Что конкретно предлагается для решения указанной проблемы? В частности, в настоящее время завершается процесс лицензирования нового метода диагностики — определение гельминтной ДНК в пробах стула. Это достаточно точный способ выявления паразита. Уже созданы наборы для такой диагностики и проходят последние стадии испытаний. Кроме того, параллельно разрабатываются неинвазивные способы, для чего ищутся специфические паразитарные маркеры, которые можно будет определять в моче.

В плане лечения предложено использовать уже известные антигельминтики, но с уже заметно улучшенными характеристиками. Работу в этом направлении ИЦиГ СО РАН проводит совместно с коллегами из Института химии твердого тела и механохимии СО РАН. «Мы увеличили растворимость одного из очень известных антигельминтных средств — альбендазола, который неэффективен против описторхоза из-за малой растворимости. Наши коллеги из ИХТТМ СО РАН получили высоко растворимые комплексы, которые в ходе лабораторных экспериментов показали, что они действуют не хуже празиквантела. Уровень его эффективности примерно такой же, а временами даже чуть повыше», — уточнил Вячеслав Мордвинов. Новое лекарство действует на иную молекулярную мишень в организме паразитов. В принципе, можно использовать комбинаторную терапию, позволяющую снизить дозу того же празиквантела, считает ученый. Причем, это еще не окончательное решение. Специалисты думают над тем, как продвинуться дальше.

Естественно, сам институт не сможет наладить производство новых препаратов. Однако в состоянии найти деловых партнеров, способных это сделать. Иначе говоря, уровень диагностики и лечения можно в ближайшее время существенно повысить. Главное, пожалуй, «достучаться» до наших граждан или до руководителей, отвечающих за сферу здравоохранения.

Впрочем, есть один обнадеживающий момент. Иногда с удивлением узнаешь, что среди пожилых сельских жителей тема описторхоза находит живой отклик. Выясняется, что некоторые из них осуществляют своего рода профилактику болезни, «вытравливая» паразита народными средствами. Причем, проводя эту процедуру с определенной регулярностью. В качестве такого народного средства нередко фигурирует настой коры осины… В принципе, ученые не отрицают действенность некоторых народных средств. Так, недавно даже была присуждена Нобелевская премия за изобретение антигельминтного препарата, созданного на основе древнего китайского рецепта, где использовался экстракт полыни.

Конечно, абсолютного избавления от паразитов народные средства не дают. Но здесь важна другая, чисто психологическая сторона вопроса. У многих простых граждан существует стойкое неприятие «химической» фармакологии. Именно отсюда вытекает столь доверительное отношение к народным средствам, которые якобы не дают побочных эффектов и не «сажают» печень. Однако если граждане все-таки пытаются изготавливать какие-то снадобья, значит, борьба с паразитами для них — не пустой звук. Осталось только вызвать их доверие к официальной медицине и научно обоснованным методикам лечения.


Олег Носков

Описторхоз — обзор | ScienceDirect Topics

124.1 Описторхоз и клонорхоз

Введение

Описторхоз и клонорхоз вызываются печеночными сосальщиками рода Opisthorchiadae и Clonorchiadae . Тремя наиболее распространенными видами, вызывающими заболевания у людей, являются Opisthorchis viverrini, O. felineus и Clonorchis sinensis .

Эпидемиология

Opisthorchis viverrini эндемичен в Юго-Восточной Азии, главным образом в Таиланде, Лаосской Народно-Демократической Республике, южной части Вьетнама и Камбодже.Распространенность на северо-востоке Таиланда достигала 90% в 1980-х годах и остается на уровне около 20%, несмотря на меры контроля. Opisthorchis felineus является эндемиком России и Восточной Европы, а C. sinensis распространен в Корее, Китае и северном Вьетнаме. В эндемичных районах дети в возрасте от 1 года были инфицированы O. viverrini .

Естественная история, патогенез и патология

Человек является случайным хозяином O. viverrini, O.felineus и Clonorchis sinensis . Употребление в пищу сырой или недоваренной карповой рыбы (например, карпа), содержащей метацеркарии – заразную стадию этих трематод – приводит к заражению. Метацеркарии, выделяющиеся в кишечнике, продвигаются через фатерову ампулу в общий желчный проток к желчному пузырю и по периферическим желчным протокам в печени и развиваются во взрослых червей (рис. 124.1). Взрослые черви выделяют яйца, которые выделяются с фекалиями. Попав в пресную воду, из яиц вылупляются мирацидии, которые поглощаются улитками, в которых происходит амплификация паразитов.Церкарии выходят из улиток и заражают восприимчивых пресноводных рыб, инцистируясь в виде метацеркарий.

Присутствие взрослых червей в желчных протоках вызывает хроническое раздражение; черви также выделяют токсичные метаболические вещества. Иммунный ответ приводит к инфильтрации эозинофилами и мононуклеарными клетками перидуктальных областей; могут возникнуть вторичные бактериальные инфекции. Наблюдается десквамация эпителиальных клеток желчных протоков, гиперплазия эпителиальных клеток и пролиферация желез (рис. 124.2). Внутрипеченочные желчные протоки расширяются с образованием клубочков в дистальных отделах и кистозными изменениями.Желчный пузырь может быть расширен и содержать беловатую желчь [1], а его стенка может демонстрировать гипертрофированные эпителиальные клетки. Тяжесть патологии зависит как от интенсивности, так и от продолжительности инфекции. Хронические изменения в сочетании с эндогенными и экзогенными канцерогенами, особенно нитрозаминами, вызывают мутагенные изменения в эпителии желчных протоков и могут привести к холангиокарциноме.

Клинические признаки

Острые симптомы чаще встречаются при инфекции C. sinensis и O. felineus и редко при инфекции O.виверрини . Высокая лихорадка, артралгия, миалгия, увеличение лимфатических узлов, эозинофилия и, иногда, отек лица могут возникать через 2–3 недели после заражения во время миграции и развития червя [2]. Поскольку черви еще не созрели, яйцеклетки в фекалиях на этой стадии не обнаруживаются. Болезнь обычно длится 1-2 недели. Иногда наблюдается аллергический гепатит, особенно в тяжелых случаях.

Хронические инфекции обычно протекают бессимптомно. Большинство инфекций выявляются при обычном исследовании кала.В симптоматических случаях жалобами являются неспецифические симптомы, такие как усталость, анорексия, метеоризм, дискомфорт в животе, плохой аппетит и иногда жидкий стул. Характерным симптомом инфекции O. viverrini является своеобразное ощущение жара в правой верхней части живота. При осмотре можно обнаружить субфебрилитет и гепатомегалию [3].

Осложнения, такие как рецидивирующий холангит или абсцесс, вызванные вторичными бактериальными инфекциями, часто встречаются при запущенной инфекции. У пациентов отмечаются лихорадка, желтуха и боли в животе с гепатомегалией и увеличением желчного пузыря. Холангиокарцинома тесно связана с инфекцией описторхом и клонорхом [4], особенно в сочетании с потреблением пищи с высоким содержанием нитрозаминов. Исследования на животных документально подтвердили, что у хомяков, инфицированных O. viverrini , развилась холангиокарцинома при кормлении рационом с высоким содержанием нитрозаминов [5].

Обследование пациентов и дифференциальная диагностика

Поскольку у пациентов с ранней или легкой инфекцией симптомы могут быть бессимптомными, диагностика обычно основывается на рутинном исследовании кала.Люди в эндемичных районах, которые едят сырую рыбу и имеют неспецифические абдоминальные симптомы, должны ежегодно проходить исследование кала на Opisthorchis или Clornorchis ova. Однако эти яйцеклетки трудно отличить от трематод, присутствующих в тонком кишечнике [6]. У пациентов с кишечной трематодой обычно наблюдается хроническая водянистая диарея.

Острый описторхоз или клонорхоз дифференцируют от острого фасциолеза, острого шистосомоза и других тканевых паразитов по анамнезу и эпидемиологии.

На поздних стадиях заболевания у пациентов могут наблюдаться механическая желтуха, холангит или холангиокарцинома; следует исследовать другие причины механической желтухи, такие как камни в желчных путях.

Диагностика

Исследование кала на Opisthorchis или Clonorchis ova является стандартом диагностики. Другими образцами, которые можно использовать для обнаружения яйцеклеток, являются дуоденальная жидкость или желчь, собранные с помощью эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) или во время операции.

Серология может быть использована для диагностики острой инфекции, но бесполезна при хронической инфекции или повторном заражении в эндемичных районах, так как положительные антитела сохраняются после лечения. Обнаружение копроантигена можно использовать в качестве «теста на излечение» после лечения.

ПЦР позволяет обнаружить ДНК Opisthorchis в образцах фекалий и отличить ее от кишечных сосальщиков с высокой чувствительностью и специфичностью. Это также полезно для эпидемиологических исследований [7].

Ультрасонография печени и желчного пузыря при ранних инфекциях обычно показывает увеличенный нефункционирующий желчный пузырь со сладжем.Инфекции на более поздних стадиях могут показать расширение внутрипеченочных желчных протоков или новообразование. Образование в печени с расширением желчных протоков внутри очага свидетельствует о холангиокарциноме. Холангиографию выполняли до появления компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Могут визуализироваться расширенные внутрипеченочные желчные протоки с дистальными утолщениями (рис. 124.3), а также случайные дефекты наполнения из-за присутствия взрослых сосальщиков (рис. 124.4). КТ или МРТ полезны для определения стадии холангиокарциномы.

Лечение
Opisthorchis viverrini

Препаратом выбора является празиквантел. При дозе 25 мг/кг массы тела перорально 3 раза в течение 1–2 дней показатель излечения составил 100% [8]. Однократная доза 40 мг/кг перед сном давала 91–95% излечения, тогда как доза 50 мг/кг давала 97% излечения, но с более высокой частотой побочных эффектов [9, 10]. Поэтому для массового лечения рекомендуется празиквантел в дозе 40 мг/кг. [11].

Clonorchis sinensis

Празиквантел эффективен при клонорхозе. Двадцать пять мг/кг три раза в день в течение 1 дня обеспечивают 85% излечение, в то время как та же доза, введенная в течение 2 дней, излечивает до 100%. Однократная доза 40 мг/кг приводила к излечению только в 25% случаев [12].

Пациентов со вторичным холангитом следует лечить противомикробными препаратами. Холангиокарциному при раннем обнаружении можно удалить. Однако при позднем обнаружении паллиативное лечение путем дренирования желчи может помочь облегчить симптомы механической желтухи.Прогноз для этих пациентов плохой, поскольку химиотерапия или лучевая терапия обычно неэффективны при холангиокарциноме.

Профилактика и контроль

Тщательное приготовление рыбы — лучший способ предотвратить заражение. Это должно быть обеспечено путем непрерывного санитарного просвещения в эндемичных районах. Меры контроля с помощью программ массового лечения и улучшения санитарии могут снизить распространенность.

Текущие перспективы борьбы с описторхозом и выявления холангиокарциномы в Юго-Восточной Азии

Резюме

Подобно раку желчных протоков или холангиокарциноме (CCA) в западном мире, CCA, связанный с описторхозом, в Юго-Восточной Азии является агрессивным раком с высоким уровнем смертности.Известно, что он вызывает значительное бремя для здоровья в регионе описторхоза в Таиланде и, возможно, на всем юго-востоке материковой части. Чтобы уменьшить это бремя для здоровья, требуется комплексная программа профилактики и борьбы с описторхозом, а также с CCA. В этом обзоре наша цель — предоставить краткую информацию о текущей ситуации в отношении естественного течения описторхоза и бремени ОСО на здоровье в Юго-Восточной Азии. Описан комплексный подход к решению этих проблем, реализуемый в Таиланде в рамках «Программы скрининга и лечения холангиокарциномы».Эта комплексная программа состоит из трехэтапной программы профилактики и ухода за пациентами. Компонент первичной профилактики включает скрининг на описторхоз с использованием нового и чувствительного анализа мочи. Компонент вторичной профилактики включает скрининг на ОСА и перидуктальный фиброз, при этом пациенты с подозрением на ОСА следуют протоколу для подтверждения и соответствующего лечения. В связи с экоэпидемиологией вызванного описторхозом ХКВ ожидаемые воздействия и результаты программы включают краткосрочные, среднесрочные и долгосрочные цели по снижению заболеваемости ХКВ.Для достижения долгосрочных устойчивых результатов необходимы согласованные усилия по повышению общественной осведомленности и участие в действиях широкой общественности, неправительственных организаций и государственных учреждений. Стратегические планы, разработанные для этой программы, могут быть расширены для использования в других эндемичных районах, а также в качестве модели для использования при других хронических заболеваниях.

Ключевые слова: Opisthorchis viverrini , холангиокарцинома, скрининг, первичная профилактика, вторичная профилактика, программа третичной помощи однако его роль в возникновении холангиокарциномы (ХКА) была официально признана в 1994 г.Это один из трех видов трематод, Schistosoma haematobium и Clonorchis sinensis , которые классифицируются как канцерогенные паразиты группы 1 (1).

Наша цель здесь — предоставить краткую информацию о текущей ситуации, связанной с описторхозом и ХКК в Юго-Восточной Азии, и обсудить комплексный подход к решению проблем от первичной и вторичной до третичной помощи пациентам на основе программы, которая реализуется в Таиланде. . В связи с экоэпидемиологией вызванного описторхозом ХКВ ожидаемые воздействия и результаты программы включают краткосрочные, среднесрочные и долгосрочные цели по снижению заболеваемости ХКВ.Для достижения таких долгосрочных, устойчивых последствий необходимы согласованные усилия широкой общественности, неправительственных организаций и государственных учреждений. Этот обзор состоит из трех основных разделов, начиная с текущей обновленной информации об описторхозе и CCA, за которыми следуют вмешательство и решение, ожидаемые результаты и долгосрочные цели, а затем заключение и будущие цели. В качестве тематического исследования будет проиллюстрирована комплексная программа профилактики и контроля, проводимая в Таиланде. Наконец, ожидаемые результаты будут обсуждаться с точки зрения успеха, поддержания и устойчивости программы.Более подробную информацию по конкретным вопросам, касающимся естественного течения описторхоза и CCA, можно найти в некоторых недавних публикациях (2–5).

Текущая ситуация

Распространение и жизненный цикл

O. viverrini

Имеются значительные молекулярные и биологические данные, показывающие, что O. viverrini представляет собой комплекс морфологически сходных видов (6–8). O. viverrini sensu lato встречается в странах, граничащих с нижним течением реки Меконг в континентальной части Юго-Восточной Азии. Наиболее часто он встречается в Лаосской Народно-Демократической Республике, на севере и северо-востоке Таиланда, в некоторых частях Камбоджи и на юге Вьетнама (9), с недавними первыми записями в Мьянме (10). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что его ареал ограничен территориями, занятыми его первыми промежуточными хозяевами, пресноводными улитками Bithynia (11) (рис. ).

Распространение Opisthorchis viverrini (OV) в Юго-Восточной Азии.

Opisthorchis viverrini имеет сложный жизненный цикл, при котором яйца выделяются с фекалиями окончательных хозяев, обычно людей, причем в этой роли также выступают кошки и реже собаки (6, 12).Яйца проглатываются, вероятно, вместе с фекалиями, пресноводными улитками, которые действуют как первые промежуточные хозяева. На сегодняшний день три таксона улиток Bithynia funiculata, Bithynia siamensis siamensis и Bithynia s. goniomphalos являются известными хозяевами, хотя молекулярные данные свидетельствуют о том, что B. s. siamensis и B. s. goniomphalos являются полноценными видами в обширных видовых комплексах (13). Яйца вылупляются у улиток, проходящих фазу бесполого размножения, прежде чем выйти в виде церкарий.Они активно ищут карповых рыб в качестве второго промежуточного хозяина, превращаясь в метацеркарии, заразные для людей, которые едят сырую или недоваренную рыбу. Употребление в пищу сырой или слегка ферментированной рыбы является традиционной практикой в ​​странах, эндемичных по O. viverrini (14). Оказавшись в конечном хозяине, метацеркарии развиваются во взрослых червей-гермафродитов и перемещаются в желчные пути, прикрепляются к эпителию, питаются выделениями хозяина, спариваются и откладывают яйца (15). Взрослые черви производят 50–200 яиц/г фекалий в день в течение многих лет (16).

Молекулярная биология и систематика

O. viverrini

Молекулярно-биологические и систематические исследования важных с медицинской точки зрения трематод, в том числе печеночной двуустки O. viverrini , с использованием все более сложных методологий, которые расширили наше понимание взаимодействия хозяина и паразита и механизмы патогенеза болезни. Важно отметить, что они обеспечивают основу для разработки/установления новых методов диагностики, медикаментозного лечения и эффективных вакцин.Кроме того, они улучшают наше понимание процесса канцерогенеза (17). Молекулярные исследования были сосредоточены конкретно на характеристике белкового покрова O. viverrini и продуктов экскреции-секреции, которые могут обеспечить определенные молекулярные мишени для лечения инфекции, облегчить разработку новых, быстрых/дешевых диагностических инструментов, которые могли бы разорвать цикл передачи, и потенциально определить цели для разработки вакцины (7).

С момента первого сообщения о заражении заключенных в северном Таиланде печеночным сосальщиком (18) только один вид, O.viverrini был признан по морфологии и географическому распространению (9, 15). Революционное молекулярно-генетическое исследование Saijuntha et al. (19) произвел революцию в систематике O. viverrini , открыв, что это комплекс видов « O. viverrini sensulato (sl)» (далее именуемый OV), содержащий две эволюционные линии со многими загадочными видами (морфологически сходными, но генетически разные), встречающиеся на разных водно-болотных угодьях в Таиланде и Лаосской Народно-Демократической Республике.Кроме того, есть свидетельства потенциальной коэволюции между OV и его первым промежуточным хозяином, улитками Bithynia (13).

С 2007 года молекулярно-генетические исследования (RAPD, микросателлиты, ДНК и РНК) предоставили независимые доказательства существования двух генетически различных эволюционных линий, существующих в Таиланде и Лаосской Народно-Демократической Республике, каждая из которых содержит множество загадочных видов с высокой генетической изменчивостью внутри и между различными популяции, связанные с различными географическими районами, временными факторами и видами рыб-хозяев (20–25). Помимо географических факторов, связанных с генетической дифференциацией популяций ОВ, на генетическую изменчивость также влияют временные взаимодействия и взаимодействия с хозяином, например, временные факторы и разные виды рыб влияют на генетику популяции ОВ (21, 26). Кроме того, эти исследования показали, что самооплодотворение и/или клональное распространение обычно происходит в популяциях/криптических видах. Недавнее молекулярное исследование (27) показало, что географическое разделение более важно, чем специфичность рыб-хозяев для влияния на генетическую структуру OV.Дальнейшие исследования должны изучить выбор хозяина для OV у улиток Bithynia из разных популяций каждого загадочного вида, поскольку они являются критической стадией амплификации паразита. Кроме того, необходимы обширные молекулярно-генетические исследования для определения систематики и структуры популяций OV в континентальной части Юго-Восточной Азии (6). Точное понимание молекулярной биологии и систематики ОВ имеет важное значение для профилактики и контроля инфекции и дает ценную информацию для ранней эффективной диагностики и лечения ОСО и, следовательно, снижения уровня смертности в эндемичных районах (6, 8).

Диагностика и скрининг описторхоза

Традиционным методом диагностики трематод человека, переносимых рыбами, включая OV, является поиск яиц в образцах фекалий. Несколько методов успешно применялись в прошлом, например, модифицированный метод концентрации эфира формалина (28), модифицированный густой мазок Като (29) и метод подсчета яиц в разведении Столла (30). Надежность исследования кала была определена на основании патологоанатомического исследования, в ходе которого было выявлено множество инфицированных лиц с низкой интенсивностью инфекции и ограниченным выходом яиц, что приводило к неполной диагностике на целых 20% (31).В дополнение к низкой интенсивности инфекции прерывистое выделение яиц и обструкция желчных протоков из-за хронической инфекции или холангиокарциногенеза снижают чувствительность обычных исследований кала (32). Другой диагностической проблемой является одновременная передача OV с несколькими видами переносимых рыбой зоонозных трематод, принадлежащих к семействам Heterophyidae и Lecithodendriidae, называемых мелкими кишечными сосальщиками (MIF) (33–35). Яйца MIF имеют такой же размер и форму, что и яйца печеночной двуустки, что потенциально может вызывать ложноположительные диагнозы и снижать диагностическую специфичность (15, 33).Молекулярная диагностика описторхоза с помощью ПЦР, нацеленной на повторяющийся элемент ДНК, показала высокую специфичность, но переменную чувствительность (36–41). Петлевая изотермическая амплификация (LAMP) была установлена ​​для обнаружения как OV, так и C. sinensis с более высокой чувствительностью, чем обычная ПЦР (42–44). В настоящее время также доступны видоспецифические ПЦР для различения различных видов печеночной двуустки: OV (40), Opisthorchis felineus (45) и C. sinensis (46).Молекулярные методы, обсуждавшиеся ранее, внесут значительный вклад в более эффективную и точную диагностику трематодных инфекций. Необходимо дальнейшее упрощение тестов и понимание экономической эффективности при различных социально-экономических сценариях.

Альтернативно, несколько серологических тестов на антитела для описторхоза и клонорхоза были разработаны как диагностические тесты с большей чувствительностью и специфичностью, чем исследование кала. К ним относятся внутрикожный тест, иммуноэлектрофорез, непрямая реакция гемагглютинации, непрямой тест на флуоресценцию антител и непрямой иммуноферментный анализ (непрямой ИФА) (39, 47).Непрямой ИФА предпочтительнее для обнаружения антител с использованием различных типов антигенов, включая неочищенные соматические экстракты взрослых червей (48, 49) и экскреторно-секреторные антигены (50, 51). Они превосходят фекальные исследования. Обнаружение специфических к паразитам антител в других клинических образцах, таких как моча и слюна, возможно и открывает возможности для серодиагностики описторхоза, и эти антитела могут выступать в качестве маркеров сопутствующих заболеваний (52–55). Для повышения эффективности диагностики и снижения перекрестной реактивности белков паразитов было получено и протестировано несколько рекомбинантных антигенов из яиц и червей (56–59).Однако наша неспособность различать текущую и прошлую инфекцию представляет собой основную проблему для серологической диагностики антител (47).

Чтобы избежать недостатков обнаружения на основе антител, секреторные продукты взрослых червей можно использовать для выявления текущей инфекции (60–62). В этом отношении системы на основе моноклональных антител обеспечивают повышенную диагностическую чувствительность, поскольку они обнаруживают инфекции, когда яйца не обнаруживаются в образцах фекалий (61), что подтверждается аутопсией (31). В настоящее время для описторхоза возможно определение антигена как копро, так и мочи, с преимуществом обнаружения антигена, когда исследование кала на яйца отрицательно (63, 64).Измеренная концентрация антигена также коррелирует с интенсивностью инфекции. Благодаря своей простоте и неинвазивному характеру сбора образцов анализ мочи на антигены представляет собой лучшую альтернативу обычному исследованию кала и произвел революцию в диагностическом подходе к описторхозу. Анализ мочи применяется для крупномасштабного скрининга населения. Он стал методом выбора в программе контроля в Таиланде. Основываясь на своем диагностическом потенциале, в настоящее время разрабатывается и производится тест-полоска в форме теста для оказания медицинской помощи для крупномасштабного использования в эндемичных районах.

Патогенез описторхоза и холангиокарциногенеза

Хроническая инфекция и персистирующее воспаление признаны важными факторами риска развития многих видов рака у человека; новые данные свидетельствуют о том, что воспалительные процессы, связанные с раком, вызывают генетическую нестабильность и участвуют в инициации, стимулировании и прогрессировании канцерогенеза (65). Описторхоз, особенно повторяющиеся инфекции, вызывает хроническое воспаление посредством провоспалительных цитокинов (т.e., IL-6) и фактор транскрипции NF-κB, которые индуцируют ферменты реакции на окислительный стресс, генерирующие активные формы кислорода и азота (АФК и АФК). Возникающий в результате стойкий окислительный/нитративный стресс нарушает гомеостаз многих систем адаптивного ответа, таких как соотношение окислитель/антиоксидант, ферменты репарации ДНК, включая многие измененные гены-кандидаты, участвующие в контроле клеточной пролиферации, апоптоза и фиброгенеза. Гиперпродукция АФК и АФК приводит к генотоксическим повреждениям ДНК, о чем свидетельствует высокий уровень аддуктов 8-oxodG, 8-нитрогуанина и этено-ДНК (εdA и εdC), обнаруженных в пораженных тканях.Избыток АФК и АФК также может усиливать эндогенные реакции нитрозирования с образованием канцерогенных N -нитрозаминов, таких как NDMA, которые алкилируют основания ДНК. Все эти события могут действовать как движущие силы, ведущие к холангиокарциногенезу. Это было тщательно рассмотрено Yongvanit et al. (66) и Thanan et al. (67). Некоторые из этих молекул (т. е. окисленный альфа-1-антитрипсин, 8-oxodG и др.) являются потенциальными биомаркерами перидуктального фиброза, связанного с описторхозом, и ОСА (53, 68–71). Тем не менее, надежный и специфический биомаркер (ы) для описторхоз-ассоциированного CCA еще предстоит определить.

Бремя для здоровья, заболеваемость и смертность

Холангиокарцинома является редко встречающимся раком в большинстве частей мира, где заболеваемость обычно ниже 2/100 000 случаев в год (72). Однако в районах, где печеночные сосальщики являются обычными паразитами, поражающими людей, заболеваемость ХКВ намного выше. Действительно, самые высокие показатели в мире отмечаются на севере и северо-востоке Таиланда, достигая от 98,8 до 317,6 на 100 000 человек в год в возрасте старше 35 лет в зависимости от исследованного района (73). Точных данных из других стран Юго-Восточной Азии, где встречается этот паразит, недостаточно для определения частоты возникновения болезни, хотя в некоторых частях Лаосской Народно-Демократической Республики и Камбоджи отмечена высокая распространенность инфекции OV (74–77).

Инфекция OV в большинстве случаев протекает бессимптомно, но может вызывать осложнения при высокой зараженности гельминтами. В этом случае симптомы могут включать боль в правом верхнем квадранте живота, метеоризм, утомляемость и легкую гепатомегалию (78). При очень тяжелых инфекциях взрослые гельминты, прикрепленные к желчным путям, могут вызвать гиперплазию эпителия и, возможно, обструкцию желчевыводящих путей, приводящую к холангиту, механической желтухе, перидуктальному фиброзу и увеличению желчного пузыря (79–81). При лечении до появления ОСО инфекция OV обычно имеет относительно небольшое медицинское значение и может быть излечена с помощью антигельминтного препарата празиквантела.

Ранняя стадия ОКА в основном протекает бессимптомно, поэтому пациенты, поступающие в больницу, обычно имеют заболевание на поздней стадии без возможности лечения (82–84). CCA на сегодняшний день является наиболее распространенным раком печени в Таиланде (85, 86), где он является пятой по частоте причиной смерти у мужчин и восьмой среди женщин (87). После смерти основная нагрузка ложится на семью, поскольку смерть обычно наступает у мужчин в возрасте 40–65 лет, работающих в сельском хозяйстве (88), то есть у лиц из относительно бедных семей, которые являются кормильцами.Пример пациента с CCA, у которого была живая взрослая особь O. viverrini , показан на рисунках и .

Холангиокарцинома, ассоциированная с описторхозом. (A) Образец холангиокарциномы, показывающий взрослых червей в желчном протоке (синие стрелки). (B) Взрослый Opisthorchis viverrini , выделенный из печени.

Ультразвуковое изображение и компьютерная томография при холангиокарциноме (ХКА). (A) Ультразвуковое изображение показывает легкую степень дилатации внутрипеченочных желчных протоков левой доли печени (черные стрелки). (B) Компьютерная томография в портальной фазе показывает инфильтративную опухоль по ходу левого печеночного протока (белая стрелка) с расширением внутрипеченочного протока в левой доле (черная стрелка). Окончательный диагноз: околокорневая перидуктальная ОСО II стадии (AJCC, 7-е издание).

Вмешательство и решение

Программа скрининга и лечения холангиокарциномы (CASCAP)

CASCAP представляет собой пакет с различными уровнями деятельности (таблица). Он состоит из программы первичной борьбы, направленной на профилактику и борьбу с описторхозом.Ультразвуковой скрининг (УЗИ) на заболевания гепатобилиарной системы, включая ОАК, служит программой вторичного контроля, в рамках которой для скрининга систематически отбираются группы риска. Затем пациентов с подозрением на заболевание направляют для подтверждения диагноза, лечения и ухода в рамках программы третичного контроля.

Таблица 1

Задачи Программы скрининга и лечения холангиокарциномы и стратегии для достижения конкретных целей.

9 0247
8
Миссия Стратегия Стратегия / инструмент Глава
Первичная профилактика
  • — Определение текущего источника инфекции О. В.
  • — Новый анализ мочи для диагностики описторхиаза
  • — Школа Учебные программы
— Блок передачи
  • — Эффективное скрининг и химиотерапевтическое управление OV
  • — Fluke-Free Guection
  • Средняя профилактика
    • — Ультразвуковое скрининг на риск особи
    • — раннее выявление и направление

    третичная профилактика
    • — Лечение
    • — Паллиативная помощь
    • — Лечебное лечение и терапия

    Isan Когорта
    • — центр обработки данных и управление с этическими стандартами
    • — база данных общего пользования для борьбы с болезнями

    Холангиокарцинома Фонд
    • — Привлечение средств для стимулирования и поддержки профилактики и участия в общественной защите на всех уровнях -Основанное санитарное просвещение и скрининг O. viverrini

      Программа первичной профилактики включает кампанию по просвещению в области безопасности пищевых продуктов и усовершенствованную стратегию скрининга и лечения описторхоза на основе анализа мочи. В долгосрочной перспективе были инициированы школьные учебные программы, посвященные OV и CCA.

      Поскольку источником инфекции являются карповые рыбы, основная профилактическая работа заключается в недопущении употребления в пищу сырой или недостаточно проваренной рыбы. Безопасность пищевых продуктов является ключевым вопросом для борьбы с описторхозом, но трудно сократить или остановить потребление зараженных рыбных продуктов, поскольку они имеют давнюю традицию в качестве основных продуктов питания в пораженных районах (14).Предыдущие отчеты указывали, что OV по-прежнему преобладает в различных формах ферментированных рыбных блюд на северо-востоке Таиланда (89), а «Пласом», блюдо из карповой рыбы, ферментированное кратковременно (3–4 дня при температуре окружающей среды), может содержать жизнеспособные метацеркарии (89). ). Это недавнее открытие подтверждает гипотезу о том, что Plasom, вероятно, является важным источником инфекции.

      Медико-санитарное просвещение в школах рекомендуется для профилактики многих инфекционных заболеваний (90), а также ОВ и ХКВ (91). На основе нашего первоначального испытания (92) на педагогическом факультете Университета Кхон Каен (KKU) была разработана школьная учебная программа, включающая курсы от начальной до средней школы, а также профессиональное обучение.Это было реализовано в 31 школе в 3 провинциях на северо-востоке Таиланда. Выбранные школы были расположены в районах активной передачи ОВ на заболоченных территориях рек Чи, Мун и Сонгкхрам, и программа рассчитана на 3 года с формальной образовательной оценкой, а также воздействием на инфекцию ОВ.

      Программа скрининга CASCAP осуществляется как национальная программа Министерства общественного здравоохранения Таиланда (MOPH) с 2015 по 2026 год в рамках национальной политики по борьбе с описторхозом и CCA. В 2015 году целевая группа населения, прошедшая скрининг кала (толстый мазок по Като), охватила 76 000 человек в 84 районах 27 провинций на севере, северо-востоке и в центре Таиланда.Анализ мочи, основанный на нашей предыдущей работе (64), применяется в регионе описторхоза по всей стране для оценки текущей распространенности OV. Ожидается, что с помощью более чувствительного анализа мочи можно будет выявить истинную распространенность описторхоза и его текущее распространение. Кроме того, можно оценить реинфекцию и новые инфекции. Таким образом, частота лечения может быть запланирована для борьбы с паразитами и, в конечном итоге, для уничтожения паразита в обществе.

      Программа вторичной профилактики: США для ОСО

      Большинство пациентов, поступивших в больницу, имеют заболевание на поздней стадии, при этом наиболее распространенным вариантом лечения является паллиативная помощь.Таким образом, существует вторая, невыявленная группа, которая имеет раннюю стадию CCA, не подозревая об этом (88). Если, однако, эти люди с ранней стадией заболевания могут быть обнаружены, то возможна лечебная хирургия (93). Чтобы найти этих людей, был инициирован CASCAP (83, 88). Учитывая, что примерно шесть миллионов человек в Таиланде попадают в группу риска по угрозе (возраст старше 40 лет, с историей инфекции OV, употреблением сырой или ферментированной рыбы и/или родственниками с CCA), программа скрининга представляет собой масштабное мероприятие.

      Скрининг с помощью УЗИ является подходящим методом для первоначальной диагностики ОСА, а также перидуктального фиброза, который является потенциальным предшественником этого рака (94). Программа скрининга началась с набора лиц из групп риска, ранее зарегистрированных в районной поликлинике. УЗИ проводится в местных медицинских учреждениях (клиниках и больницах) или через мобильную установку CASCAP, которая может обследовать 500 человек в день. Скрининг делит пациентов на четыре группы: (1) без патологии печени, (2) с патологией печени, не связанной напрямую с ОСА (т. g., ожирение печени или цирроз), (3) с перидуктальным фиброзом как потенциальным предшественником ОСА и (4) с подозрением на ОСА (масса печени и дилатация желчных протоков). Пациентов без патологии просят вернуться для контроля примерно через год, пациентов со значительной патологией, не связанной с ОСА, направляют в местную больницу, пациентов с перидуктальным фиброзом просят вернуться через 6 месяцев для контрольного обследования, а пациентов с подозрением на ОСА направляют на дополнительные диагностические исследования.

      Система телеконсультаций, через программное обеспечение CASCAP Cloud, в сочетании с УЗ-обследованием позволяет подтвердить диагноз специалисту-рентгенологу в больнице третичного уровня (95).Цифровые изображения из обследования в США передаются и сохраняются в облачной системе для дальнейшего использования (88). Когортные исследования помогут в обнаружении биомаркеров CCA и потенциально ускорят процесс скрининга.

      Программа третичного ухода за пациентами: Подтверждение и ведение пациентов с подозрением на ХАС

      Ультразвуковой скрининг оказал большое влияние на активное выявление ХАС на ранней стадии и последующее лечение пациентов, что спасло множество жизней. Первоначальные результаты можно увидеть среди когорты, прошедшей скрининг, с подтвержденным диагнозом ОСО.Среди 54 пациентов с гистопатологически подтвержденным ОКА стадирование было 0-2 (72,5%) и 3-4 (27,5%). Напротив, в когорте из 506 хирургических случаев (в амбулаторных отделениях) гистопатологическая стадия была 0-2 (29%) и 3-4 (71%). Хотя подтверждение данных все еще требуется, эта обратная тенденция от поздней к ранней стадии CCA, обнаруженная в программе CASCAP, является положительным признаком возможного радикального лечения и снижения CCA.

      Центр передового опыта CCA был создан как национальный, региональный и международный центр в больнице Сринагаринд, KKU.Он включает 5 специализированных помещений: (1) палату CCA (19 коек), (2) 1 операционную, (3) отделение интенсивной терапии на 2 койки, (4) биобанк и (5) исследовательские лаборатории. Это формирует основу для создания пяти специализированных функций CCA, а именно для направления в высшие учебные заведения, обучения, исследований, создания сетей и национального, регионального и международного координационного центра. В настоящее время все пять функций достигли своих целей и развиваются на хорошем уровне. Кроме того, для улучшения качества помощи при ОАС была создана междисциплинарная группа по уходу за пациентами с ОАС, в которую входят медсестры, медицинские онкологи, хирурги гепатобилиарной и поджелудочной желез (ГБП), рентгенологи, патологоанатомы и радиотерапевты.Это обеспечивает возможности для лучшего понимания и эффективного распространения информации, а также для приобретения специальных навыков на всех уровнях для борьбы с CCA.

      Для укрепления потенциала в области скрининга и хирургии необходимо наращивание потенциала и налаживание связей, чтобы справиться с растущим числом пациентов с ОАС. Были созданы две обучающие программы для улучшения скрининга и ухода. Учебная программа по скринингу холангиокарциномы в США для рентгенологов и врачей общей практики была инициирована, чтобы предоставить радиологам и врачам общей практики знания, навыки и опыт для диагностики CCA с использованием УЗИ. Эта программа обучения проводится каждые 2  месяца. Более 60 рентгенологов прошли программу обучения и могут продолжить обучение врачей общей практики и консультироваться с врачами общей практики посредством телеконсультаций (95). К январю 2018 г. обучение прошли в общей сложности 789 врачей из провинциальных и районных больниц по всей стране. Если рассматривать одну больницу, больницу Сринагаринд, к сожалению, только около 10% пострадавших ( ca .200 из 2000) наконец попали в больницу, где им было оказано соответствующее лечение и паллиативная помощь (84). Для увеличения возможностей системы здравоохранения, особенно провинциальных больниц, неизбежно улучшение и расширение помещений и персонала. В частности, обучение хирургов HBP является приоритетом. Таким образом, была инициирована учебная программа по гепатобилиарной и панкреатической хирургии, которая в настоящее время предлагается кафедрой хирургии медицинского факультета ККУ. Цель состоит в том, чтобы предоставить подготовленным хирургам знания, навыки и опыт в области хирургических заболеваний печени, желчных путей и поджелудочной железы. Это годичный курс, и до восьми хирургов HBP могут быть обучены для работы на севере и северо-востоке Таиланда. Больницы-партнеры для хирургического обучения включали Khon Kaen, Sunpasitthiprasong, больницы Surin и Национальный институт рака в Бангкоке. В дополнение к обучению HBP была реализована специальная финансовая поддержка со стороны НПО и благотворительных организаций, чтобы помочь увеличить количество хирургических вмешательств, т. е. 500 случаев в год, в этих сетевых больницах.

      База данных: Isan Cohort

      The Isan Cohort — это веб-приложение, расположенное по адресу www.cascap.in.th. Это приложение использует протокол CASCAP на интернет-платформе, чтобы учреждения здравоохранения по всему Таиланду могли использовать его в систематическом, унифицированном, едином подходе. Известно, что название «Исан» (северо-восточный регион Таиланда) имеет самый высокий уровень CCA во всем мире. Протокол начался с регистрации лиц из группы риска. Это создало две первоначальные когорты: когорту скрининга OV и когорту скрининга CCA. Члены когорты проходят тест на OV с последующим УЗИ гепатобилиарной системы.Исходная демографическая информация и факторы риска регистрировались во время регистрации, а результаты скрининга регистрировались в США. При выявлении положительных результатов группа скрининга OV получала празиквантел, а пациенты группы скрининга CCA переводились на расширенную диагностику с использованием КТ/МРТ. В случае подтверждения участники переходят в когорту пациентов. Информация, собранная в ходе этих процессов, была записана в формы отчетов о случаях, разработанные CASCAP.

      В январе 2018 года 3713 медицинских центров добровольно приняли участие в когортном исследовании Isan.Из них 33 были больницами третичного уровня, а 354 — общественными больницами, что составляет 44% (387/881) всех больниц Таиланда. Остальные 3326 были медицинскими центрами. Каждый центр подавал заявку на учетную запись в Isan Cohort, где Isan Cohort создавала новую базу данных и назначала унифицированный указатель ресурсов (URL) специально для каждого центра. URL-адрес содержит название института вместо части www URL-адреса Isan Cohort. Таким образом, Isan Cohort стал центральным «родительским» сайтом с неограниченным количеством «дочерних» сайтов, так что конфиденциальность в каждом учреждении сохранялась, даже если обмен медицинской информацией (HIE) был возможен.

      Во-вторых, институты могут автоматически в режиме реального времени передавать медицинскую информацию из своей собственной медицинской информационной системы (HIS) в Isan Cohort. Это можно сделать, установив Thai Database Connector (TDC) на своих реплицированных серверах HIS. TDC запускает алгоритмы, которые могут передавать необходимые данные, зашифрованные на сервере Isan Cohort. Это делается автоматически после ввода данных в ИС. Таким образом, работа не дублируется, что позволяет HIE без границ. Кроме того, этот подход обеспечивает устойчивость когорты Isan даже при ограниченной финансовой поддержке, поскольку хранимая информация о здоровье может обновляться без каких-либо дополнительных усилий, пока институты остаются членами когорты Isan. На сегодняшний день 23 618 285 человек имеют медицинскую информацию, требуемую CASCAP, заархивированную в Isan Cohort. Из них в институтах-членах зачислено 1 406 216 человек. Базовая информация о демографии и факторах риска доступна для 771 659 человек. Скрининг в США был проведен на 421 895 человек. Из них у 38,5% была диагностирована патология печени (таблица). Примерно у двух пятых были диагностированы жировая болезнь печени и перидуктальный фиброз (19,7 и 17,4% соответственно).Только у 0,5% был диагностирован цирроз печени и у 1,4% — паренхиматозные изменения печени. В общей сложности 4358 (1,0%) человек были диагностированы с подозрением на ХАС и направлены на дальнейшее обследование.

      Таблица 2

      Количество и процент ультразвуковых диагнозов ( n  = 421 895).

      61,5

      4,601
      Ультразонография Находки N %
      259465 61,5
      Ненормальная печень 162 429 38. 5
      Жировая инфильтрация печени (в сочетании классификации) 83102 19,7
      перидуктальное фиброзом 73303 17,4
      Цирроз 2279 0,5
      Паренхиматозный изменение печени 5,809 1,4 1. 4
      Масса печени 1,1 1,1
      Желтистый проток расширенный 4 999 1.2
      Подозреваемый CCA 4358 1,0
      Галл камень 16303 3,9
      Почечная киста 14639 3,5
      почечнокаменной 11906 2. 8

      Ожидаемые результаты и долгосрочные цели

      26 декабря 2014 г., в отличие от политики «сверху вниз» в прошлом, Фонд холангиокарциномы Таиланда и Регион национальной безопасности здравоохранения инициировали программу борьбы с описторхозом и ХКВ. 8, при активной поддержке групп граждан, и передан в Национальную ассамблею здравоохранения, где предложение было одобрено и одобрено Кабинетом министров Таиланда 8 мая 2015 года.

      Внедрение политики

      21 июня 2016 года Министерство здравоохранения Таиланда объявило десятилетнюю политику по устранению OV и сокращению CCA. Видение заключается в том, чтобы граждане Таиланда были в безопасности от OV и CCA и имели лучшее качество жизни. Он поощряет превентивное поведение, а группам риска по ОАС предоставляется адекватная и целостная медицинская помощь до излечения или до последней стадии заболевания. Был составлен ряд стратегических планов, охватывающих деятельность, связанную с: (1) интенсивным наблюдением за ОВ и ХКВ, (2) укреплением профилактических стратегий в Таиланде и соседних странах, (3) улучшением систем скрининга, ухода и направления к специалистам, (4) ) поддержка и содействие участию сообщества и местных органов власти в профилактике и лечении ОВ и ХКВ, а также (5) укрепление исследований и разработок для эффективного управления всеобъемлющей базой данных. В результате этих планов совокупные цели в течение следующих 10 лет для скрининга и лечения OV составляют> 4 миллиона, скрининг в США> 5 миллионов и до 15 000 случаев хирургического лечения. Основываясь на количестве жертв ОАС в год, кумулятивное количество хирургических операций и лечения ОАС явно меньше годового числа случаев ОАС. Однако ожидается, что эта инициатива создаст условия, стимулирующие более согласованные усилия и готовность всех заинтересованных сторон двигаться вперед в желательном направлении.

      Социальное участие и мобилизация: защита холангиокарциномы

      через Фонд холангиокарциномы Таиланда

      С 1950 года в Таиланде осуществляются государственные программы по борьбе с трематодой, основанные на контроле и лечении паразитарных заболеваний. Однако они имели лишь ограниченный успех в снижении заболеваемости OV-инфекцией, а затем и CCA. Более того, некоторые неблагополучные пациенты не имеют доступа к медицинской помощи. Поэтому Фонд холангиокарциномы Таиланда был создан 28 сентября 2012 года с целью мобилизации государственного сектора непосредственно в борьбе за профилактику и лечение ХКА и спасение миллионов жизней.

      Университет Кхон Каен расположен в центре эндемичной области с самой высокой заболеваемостью CCA в мире. Медицинский факультет обеспечивает основу, персонал и инфраструктуру для Научно-исследовательского института холангиокарциномы, CASCAP, Центра передового опыта CCA, который предоставляет диагностические и клинические услуги пациентам CCA, а также для Фонда холангиокарциномы Таиланда. Эти междисциплинарные центры помогают облегчить доклинические и клинические исследования и служат центрами специализированной помощи для пациентов с риском развития CCA или страдающих от него.

      Расширение модели и области

      Проблемы со здоровьем возникают по множеству причин и носят многогранный характер. Программа скрининга CCA также активна в диагностике диабета, гипертонии, заболеваний почек и других заболеваний печени и т. д. Таким образом, модель CACAP с ее мощным программным обеспечением, основанным на данных о населении, также может служить основой для контроля неинфекционных заболеваний, например , диагностика хронических заболеваний почек, на северо-востоке Таиланда. Аналогичное расширение может быть сделано для диабета, гипертонии и сердечных заболеваний.

      Нынешнее глобальное сообщество вовлечено в перемещение и миграцию населения, включая безграничные экономические сообщества, такие как АСЕАН, что приводит к трансграничному перемещению болезней. Успех борьбы с OV и CCA в пределах одной страны, Таиланда, никогда не может быть обеспечен без тесного сотрудничества соседних стран, эндемичных по OV: Лаосской НДР, Камбоджи и Вьетнама. Модель CASCAP можно и нужно распространить на эти страны.

      Заключение и будущие цели

      Канцерогенез, приводящий к развитию ОСА, занимает значительное время (потенциально много лет и, вероятно, десятилетий) после заражения печеночной двуусткой.За последние 20 лет было достигнуто много успехов в понимании биологии популяций паразитов, эпидемиологии и контроля, а также патогенеза и возможного холангиокарциногенеза. Распространенность и интенсивность инфекции ОВ несколько снизились за счет проведения контрольных мероприятий и улучшения санитарных условий, но заболеваемость ОСО остается более или менее неизменной. Это может просто отражать отсутствие приоритета. Учитывая массовую смертность, которую он вызывает, требуется комплексный и междисциплинарный подход к контролю.Модель CASCAP успешно использовалась для оказания первичной, вторичной и третичной медицинской помощи с огромной базой данных, полученной из когорты Isan. Существенную роль также сыграли неправительственные/благотворительные организации. В частности, поскольку контроль ОВ и снижение заболеваемости ХКВ требуют времени, задача состоит в том, чтобы снизить риск ХКВ в популяции, находящейся под угрозой. Лучший способ — остановить заражение OV и создать поколение, свободное от трематод. Действительно, вполне вероятно, что до тех пор, пока молодое поколение, свободное от трематод, не заменит нынешнее поколение среднего возраста, CCA будет оставаться проблемой.В дополнение к государственной политике и поддержке, социальная осведомленность имеет основополагающее значение для импульса контроля и устойчивости, так что OV и CCA воспринимаются как общая проблема.

      Из-за уникальности этиологии CCA в Юго-Восточной Азии, которая заметно отличается от таковой в западных странах, для борьбы с этим заболеванием требуются новые и специальные исследовательские предприятия. Неотложным и крайне необходимым результатом исследования является облегчение скрининга популяции риска на OV, а также на CCA.В то время как надежные биомаркеры для скрининга OV, то есть анализа мочи, сделали первые шаги, обнаруживаются аналогичные биомаркеры для CCA. Дополнительным направлением исследований является расширение и модификация программы борьбы с соседними странами, где OV является эндемичным, чтобы можно было предпринять всесторонние и согласованные усилия для достижения долгосрочных целей программы, и будущее поколение, свободное от двуустки, стало реальностью.

      Описторхоз: незамеченная опасность

      Образец цитирования: Огородова Л.М., Федорова О.С., Срипа Б., Мордвинов В.А., Катохин А.В., Кайзер Дж. и др.(2015) Описторхоз: незамеченная опасность. PLoS Negl Trop Dis 9(4): e0003563. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0003563

      Редактор: Malcolm K. Jones, University of Queensland, AUSTRALIA

      Опубликовано: 2 апреля 2015 г.

      9010 и другие. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника

      Финансирование: Международная научная конференция «Описторхоз .Упущенная опасность» (14-15 апреля 2014 г., Томск, Российская Федерация) поддержана ООО «Пфайзер», РФФИ (грант N 14-04-060094; грант N НК 14-04-31752/14) и Правительство Томской области. Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

      Конкурирующие интересы: Я ознакомился с политикой журнала, и авторы этой рукописи имеют следующие конкурирующие интересы: OYK работает в коммерческой компании Pfizer LLC. Это не меняет нашей приверженности всем политикам PLOS NTD в отношении обмена данными и материалами.

      История вопроса

      Группа гельминтозов, вызываемых печеночными сосальщиками трематод семейства Opisthorchiidae, недавно стала предметом обсуждения на встрече ученых из России, Юго-Восточной Азии, Европы и США в г. Сибирь (Россия) для создания Томского консорциума по описторхозу (TOPIC). Эта инициатива открывает платформу для повышения осведомленности, усиления комплексного контроля и проведения исследований забытого инфекционного заболевания, поражающего население не только в тропических регионах Восточной Азии, но также в умеренных и полуарктических районах Европы и Азии [1]. ].

      Opisthorchiidae, важные для человека, — это Opisthorchis felineus , Opisthorchis viverrini и Clonorchis sinensis , каждый из которых имеет обособленное, хотя иногда и перекрывающееся, географическое распространение: O . felineus является эндемиком Европы и России; С . sinensis в Китае, Республике Корея и северном Вьетнаме; и О . viverrini в Юго-Восточной Азии. Вместе они затрагивают более 45 миллионов человек во всем мире [2].Заражение человека O . felineus возникает в результате употребления в пищу сырой или недоваренной пресноводной рыбы, содержащей метацеркарии паразита. Проглоченные личинки развиваются дальше и путем хемотаксиса мигрируют в желчные протоки, где взрослые черви питаются желчным эпителием и содержимым желчи. Взрослые гельминты откладывают яйца, которые попадают в желудочно-кишечный тракт и выделяются с фекалиями во внешнюю среду. Пресноводные улитки семейства Bithyniidae проглатывают яйца, и после высвобождения мирацидиев из яиц внутри улитки проходит несколько стадий развития, пока не разовьются церкарии.Сбрасываемые церкарии могут проникать в пресноводную рыбу, где инкапсулируются в коже или плоти [3].

      В пределах рода Opisthorchis , O . felineus является видом с самым высоким зоонозным потенциалом, что имеет важное значение не только для ветеринарии, но и для поддержания передачи инфекции человеку даже при соблюдении высоких гигиенических стандартов, при которых риск загрязнения пресной воды человеческими фекалиями низок [4]. Заболевания, связанные с описторхозом, в основном гепатобилиарные, в частности, обусловленные фиброзом желчных протоков и холангитом, и выражаются в различных проявлениях, таких как механическая желтуха, гепатомегалия, боль в животе и тошнота [5].Важно отметить, что исследования на животных моделях подтверждаются другими эпидемиологическими данными, которые указывают на то, что O . виверрини и С . Инфекции sinensis могут привести к холангиокарциноме, как правило, неизлечимому и, следовательно, смертельному раку желчных протоков [6,7], что привело к классификации этих паразитов как канцерогенов группы 1 Международным агентством по изучению рака [1]. ,8,9]. Несмотря на неоспоримую важность этих инфекций для общественного здравоохранения, как с точки зрения числа людей, инфицированных во всем мире, так и с точки зрения клинического воздействия, они получили относительно малое признание со стороны органов здравоохранения, учреждений, предоставляющих гранты, и фармацевтической промышленности. Наблюдался постепенный рост осведомленности после основополагающей работы в Таиланде, Корее, а затем в Китае, Лаосе и Камбодже, где ряд исследований прояснил ситуацию в отношении эпидемиологии, патогенеза и контроля. Примечательно, что информация о последовательности генома этих печеночных сосальщиков становится все более доступной, например, на сайте www.trematode.net [10]. Однако остаются важные пробелы и, в частности, недостаточно информации о O . кошачий .

      Поэтому была предпринята инициатива организовать встречу в Томске, городе, расположенном в регионе Западной Сибири, высокоэндемичном по O . felineus [4,11], а также собрать междисциплинарную команду исследователей, работающих с Opisthorchiidae и инфекциями, вызываемыми этими переносимыми рыбой печеночными двуустами. Это событие приветствовала многонациональная фармацевтическая компания Pfizer, которая поддержала встречу и признала важность заражения вирусом O . felineus как забытая угроза здоровью в России. Встреча была направлена ​​на то, чтобы осветить текущую деятельность в области общественного здравоохранения и исследования заболеваний, вызываемых Opisthorchiidae, и, в частности, выявить пробелы в наших знаниях об эпидемиологии, клиническом профиле, лечении и основных механизмах взаимодействия хозяина и паразита.

      Ученые, представившие и обсудившие результаты своих исследований, затронули широкий спектр тем, включая эпидемиологию и клинические аспекты этих инфекций, а также аспекты взаимодействия хозяина и паразита и молекулярную биологию этих паразитов.

      Эпидемиология, клинические признаки и лечение

      Совокупность доступных данных по эпидемиологии Opisthorchiidae получена в основном из исследований, проведенных на инфекциях, вызванных O . viverrini и все чаще с C . sinensis , в котором надежные данные собирались и собираются в Юго-Восточной Азии для картирования эндемичных регионов и количественной оценки степени заболеваемости, связанной с инфекциями [2]. Питер Одерматт из Швейцарского института тропиков и общественного здравоохранения обсудил важность этой инфекции в сельских районах Таиланда, Лаоса, Камбоджи и Вьетнама [12].В частности, инфекция широко распространена в Лаосе, где инфицировано более половины населения; в высокоэндемичных деревнях инфицировано 70% населения. На основании микроскопии было обнаружено, что 50% населения в некоторых деревнях Лаоса инфицированы O . viverrini , с увеличением распространенности инфекции с возрастом [13]. Тесная корреляция была обнаружена между потреблением рыбы и распространенностью O . viverrini в сообществах в сельской местности Лаоса, где могут быть заражены 23 различных вида рыб в регионе, а в некоторых деревнях до 60% некоторых из этих видов рыб являются переносчиками метацеркарий [14].Обследование кошек и собак, часто совместно проживающих в хозяйствах, показало, что 30% этих домашних животных заражены О . viverrini и, таким образом, может способствовать усилению передачи этих паразитов человеку. Кроме того, глубоко укоренившаяся в культуре привычка употреблять блюда из сырой рыбы является серьезной проблемой общественного здравоохранения [15].

      Данные, собранные по клиническим симптомам, дали всестороннее представление о заболеваемости, связанной с O . viverrini , в котором сообщалось, что возрастающая интенсивность инфекции и мультипаразитарная инфекция были связаны с увеличением зарегистрированных симптомов абдоминального дискомфорта и заболеваний в эндемичных сообществах [16–18]. Применение УЗИ в полевых условиях позволило провести широкомасштабное обследование жителей пораженных сел для точного определения аномалий, связанных с инфекцией [19]. У обследованного к настоящему времени инфицированного населения нормальные гепатобилиарные картины, как правило, не наблюдались, тогда как легкая и тяжелая патология с дилатацией желчных протоков регистрировалась у значительной части взрослого населения в сельской местности [20].

      Связь между O . viverrini и холангиокарциному, или рак желчных протоков, обсуждал Банчоб Срипа из Университета Кхон Каен, Таиланд. Мало того, что самая высокая заболеваемость этим раком желчных протоков в мире наблюдается на северо-востоке Таиланда, где O . viverrini является высоко эндемичным, но есть также убедительные доказательства на моделях с использованием экспериментального заражения лабораторных грызунов, демонстрирующие тесную связь между печеночной двуусткой и раком [21].Принимая во внимание, что есть также значительные доказательства ассоциации C . sinensis и рак желчных протоков, пока неизвестно, является ли O . felineus разделяет эту особенность, и это явная область, в которой необходимы дальнейшие исследования [1].

      Продолжаются попытки понять факторы риска развития тяжелой заболеваемости, включая рак желчных протоков: важную роль могут играть сопутствующие инфекции с другими паразитарными или вирусными (печеночными) инфекциями или курение.Необходимы крупные многоцентровые и многострановые исследования для точного картирования паразитарной инфекции и факторов риска заболеваемости, включая биомаркеры холангиокарциномы. Дистанционное зондирование и пространственная байесовская статистика, позволяющие картировать инфекцию на основе геофизических характеристик эндемичных районов, являются важными инструментами для учета социально-демографических и экологических факторов и, следовательно, для подготовки крупномасштабных корреляционных карт различных факторов риска и заболеваемости, включая желчь. рак протока [13].На биологическом уровне метаболическое фенотипирование субъектов с риском развития холангиокарциномы с использованием биологических жидкостей объяснил Олег Майборода из Медицинского центра Лейденского университета, Нидерланды. Использование передовых аналитических технологий, таких как масс-спектрометрия (МС) и спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР), теперь более доступных, чем раньше, может быть полезным для раннего выявления, а также для понимания механизмов, которые приводят к развитию рака у инфицированных субъектов. .Еще одной областью применения технологий является идентификация метаболических профилей, специфичных для Opisthorchiidae, как это уже сделано для других паразитарных инфекций [22–24], что затем может позволить разработать простые экспресс-тесты, применимые в полевых условиях.

      В настоящее время лечение Opisthorchiidae основано на назначении празиквантела в дозе 40 мг/кг массы тела. Данные, представленные Peter Odermatt, указывают на то, что может потребоваться увеличение дозы празиквантела до 75 мг/кг, но с риском увеличения нежелательных явлений, что является важным фактором для приверженности сообщества [25].Поиск новых методов лечения, которые являются более эффективными и имеют меньше побочных эффектов, привел к потенциальным новым препаратам, таким как трибендимидин [26–28].

      Взаимодействие паразит-хозяин

      Был обсужден ряд основных механизмов взаимодействия паразит-хозяин в отношении патологии и персистенции. Banchob Sripa представил данные о способности ряда молекул паразитарного происхождения вызывать неконтролируемый рост клеток-хозяев и, таким образом, объяснить возможную связь между O . viverrini и рак желчных протоков. Молекулы, такие как гранулин паразитарного происхождения, который приводит к пролиферации желчных и других клеток млекопитающих [29], или ферменты паразитарного происхождения тиоредоксин (TRX) и тиоредоксинпероксидаза (TPX), которые предотвращают апоптоз, могут быть вовлечены в стимуляцию неконтролируемого роста клеток. клетки-хозяева [3]. Более того, есть данные, указывающие на то, что O . Экстракты viverrini способны стимулировать выработку воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ИЛ-8, холангиоцитами человека, мононуклеарными клетками периферической крови, и что более высокий уровень ИЛ-6 наблюдается у инфицированных пациентов с раком желчных протоков по сравнению с без [30–32].В совокупности эти данные поднимают вопрос о том, обладают ли другие Opisthorchiidae сильными провоспалительными свойствами, которые объясняют повышенный риск развития рака при заражении этими трематодами и открывают возможности для профилактики.

      Связан с воспалительной реакцией, индуцированной O . viverrini , Пол Бриндли из Университета Джорджа Вашингтона, Вашингтон, округ Колумбия, США, обсудил изменение кишечного и желчного микробиома инфицированных хозяев. Он представил результаты, которые показывают, что заражение O . viverrini модифицировал кишечный микробиом хомяков. Это исследование обнаружило неожиданное присутствие сообществ очень избранных видов бактерий в желчи инфицированных хомяков. Интересно, что ряд видов бактерий из окружающей среды и, следовательно, не ожидается в микрофлоре кишечника, по-видимому, попали в желчь вместе с O . виверрини . Могут ли эти микробы играть важную роль в развитии хронического воспаления в желчных путях? Эти виды бактерий отличались от эндосимбиотических видов Neorickettsia , которые, как известно, связаны с трематодами в целом [33].Тем не менее, учитывая, что лабораторное загрязнение может повлиять на анализ микробиома на основе последовательности, особенно при анализе биологических жидкостей, отделенных от содержимого кишечника и фекалий, и там, где микробиота может быть скудной [34], эти результаты необходимо будет подтвердить в других условиях. Если действительно O . viverrini metacercariae и/или развивающиеся взрослые сосальщики переносят экологические или экзотические микробы в билиарное дерево, стойкие воспалительные реакции на эту ассоциированную с трематодами микробиоту могут быть ключевым фактором в развитии рака [3,19,21,35].Этот отчет проложил путь для исследований на людях, чтобы проверить, могут ли действовать подобные механизмы.

      Основной иммунологический профиль человека, инфицированного этими паразитами, был предметом докладов Ольги Федоровой из Сибирского государственного медицинского университета и Марии Язданбахш из Медицинского центра Лейденского университета, Нидерланды. По сравнению с другими паразитическими гельминтами относительно мало сделано для иммунологического профилирования людей, инфицированных Opisthorchiidae, особенно после O . viverrini инфекций [30]. Иммуноэпидемиологические исследования в Томской области по сравнению лиц, инфицированных и не инфицированных O . felineus показал, что существует перекос Th3, о чем свидетельствует повышенный уровень IgE у инфицированных субъектов по сравнению с неинфицированными, но эти уровни намного ниже, чем те, которые были обнаружены в исследованиях инфицированных гельминтами субъектов в Гане, где широко распространен шистосомоз, или в Индонезии в сообщества с геогельминтными инфекциями.Это может быть связано с тем, что интенсивность заражения ниже у O . felineus инфицированных и что в полуарктических районах Западной Сибири коинфекций другими гельминтами гораздо меньше. Однако также возможно, что антигенная композиция O . felineus менее способен индуцировать ответы Th3. Некоторые доказательства этого получены в исследованиях in vitro, в которых дендритные клетки человека культивировали с O . антигенов felineus приводят к меньшему перекосу Th3 по сравнению с культивированием дендритных клеток с антигенами Schistosoma mansoni [36].

      Наклон иммунных ответов в сторону Th2, Th3 и регуляторных Т-клеток может быть важен для понимания иммунопатологических процессов, а также развития рака, связанного с инфекцией. Ряд исследований людей, хронически инфицированных, например, шистосомами или геогельминтами, показали индукцию этими паразитами регуляторных Т-клеток [37,38] и В-клеток [39]. Эти иммунорегуляторные клетки могут участвовать в подавлении ответов на неродственные антигены [40,41].Исследование, проведенное в Томской области, показало обратную связь между O . felineus и реакции на аллергены [11], подтверждая мнение о том, что было бы целесообразно исследовать, способны ли Opisthorchiidae индуцировать регуляторные клетки. Это имеет особое значение также из-за возможной связи с развитием рака. Прогноз рака плохой, если регуляторные Т-клетки обнаруживаются в опухолях, и ряд исследований на экспериментальных моделях показал, что регуляторные Т-клетки связаны с более быстрым ростом опухоли [42,43].То ли О . виверрини и С . Следует исследовать молекулы медведя sinensis , способные индуцировать регуляторные Т- или В-клетки. Недавно было показано, что экскреторно-секреторные (E/S) антигены нематоды, Heligmosomoides polygyrus , вызывают сильные регуляторные ответы Т-клеток. Нейтрализация этих антигенов E/S приводила к полной элиминации гельминтов [44]. Этот захватывающий подход также можно рассматривать для создания иммунитета к Opisthorchiidae, а также для борьбы с ассоциированным раком желчных протоков.

      В презентации Тирумалайсами Велаван, представляющей Институт тропической медицины Университета Тюбингена, Германия, была отмечена важность исследований, касающихся врожденных иммунных компонентов системы комплемента и их взаимодействия с Opisthorchiidae. О . felineus имеет внешний синцитиальный цитоплазматический слой в виде тегументов, например, у других трематод. Более ранние исследования показали, что эти покровы трематод состоят из остатков D-маннозы/D-глюкозы, N-ацетил-D-глюкозамина/сиаловой кислоты, D-галактозы и N-ацетил-D-галактозамина на гликокаликсе взрослых особей. тегумента и выражены на всех стадиях развития.Эти гликоконъюгаты служат патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMP) для иммунного распознавания и последующего уничтожения, опосредованного комплементом [45-47]. Ранее было показано, что два врожденных иммунных распознающих элемента системы комплемента, связывающий маннозу лектин и фиколины, влияют на исход инфекции у S . haematobium , вызывающий рак мочевого пузыря [48,49]. Кроме того, было установлено, что функциональные варианты этих генов MBL2 и FCN2 модулируют уровни циркулирующей сыворотки и способность связывания с поверхностью паразита, что приводит к нарушению распознавания [50].Следовательно, исследование белков лектинового пути во время инфекции Opisthorchis может помочь лучше понять взаимодействие между хозяином и паразитом во время установления активной инфекции.

      Действительно, требует внимания вопрос о генетической регуляции восприимчивости к Opisthorchiidae и генетическом контроле развития сопутствующей патологии. Максим Фрейдин из НИИ медицинской генетики, Россия, и Королевского госпиталя Бромптон, Великобритания, показал результаты пилотного исследования взаимодействия генов и окружающей среды в томской популяции, в ходе которого было идентифицировано O . felineus как важный модификатор ассоциаций между Th2/Th3-регулирующими генами и аллергическими заболеваниями. В частности, было показано, что O . Инфекция felineus снижает риск развития атопической бронхиальной астмы, ассоциированной с полиморфизмами генов SOCS5 и IFNG [4]. Было обнаружено, что экспрессия аллель-специфического гена модифицируется присутствием O . felineus антигенов, таким образом обеспечивая функциональный ключ к механизмам идентифицированного взаимодействия генов и окружающей среды.Эти исследования формируют парадигму для оценки того, контролируется ли патология тканей/развитие рака воспалением в результате взаимодействия генов и окружающей среды.

      Диагностика

      Попытки использовать молекулярные подходы для обнаружения O . felineus в больничных исследованиях в Европе, где инфекции обнаруживаются спорадически [51]. Презентация Василия Петренко из Медико-биологического союза и Института цитологии и генетики, Новосибирск, Россия, показала многообещающие результаты по обнаружению четырех трематод Opisthorchiidae, O . felineus , в частности, методом ПЦР в реальном времени на основе Taqman с высокой степенью чувствительности и специфичности при работе с фекалиями хомяков, инфицированных местными штаммами. Эти результаты требуют крупномасштабных проверочных исследований, аналогичных текущим мероприятиям по молекулярной диагностике O . виверрини и С . sinensis и надежная дискриминация O . инфекция felineus [2]. Применимость этих тестов в полевых условиях обсуждалась с точки зрения предоставления диагностических анализов в местах оказания медицинской помощи.Thirumalaisamy Velavan представил новый молекулярный диагностический подход для быстрого обнаружения паразитов с использованием метода петлевой изотермической амплификации (LAMP) [52]. Эти методологии были установлены для O . viverrini нацелен на внутренний транскрибируемый спейсер 1 (ITS1) в рибосомной ДНК для специфической амплификации [53]. Методологии LAMP просты, чувствительны, специфичны и быстрее, чем ПЦР, требуют минимальной обработки и инструментов, а результаты доступны при чтении невооруженным глазом.Разработка такой методологии LAMP для O . felineus устанавливается.

      Биология паразитов и лекарственные мишени

      Научная группа Института цитологии и генетики в Новосибирске под руководством Алексея Катохина провела филогеографо-генетические исследования сосальщиков Opisthorchiidae с целью сравнения их генетического разнообразия и видовой истории [54]. Эти исследования направлены на объяснение выраженных различий в способности трех трематод паразитировать на разных млекопитающих и пролить свет на степень зооноза разных видов [2].Эти исследования могут помочь комплексным программам контроля и углубить наше фундаментальное понимание биологических процессов.

      Мария Пахарукова и Вячеслав Мордвинов, также из Института цитологии и генетики, Новосибирск, представили данные о структуре и функциональной организации системы биотрансформации ксенобиотиков в O . felineus [55]. Система участвует, видимо, в O . felineus метаболизм и транспорт эндогенных и экзогенных субстратов.Важно отметить, что цитохром P450 по-разному экспрессируется на протяжении жизненного цикла O . felineus и присутствует в O . felineus в большем количестве, чем в O . виверрини . Вопрос заключается в том, может ли это иметь какое-либо отношение к синтезу провоспалительных и потенциально канцерогенных соединений, например, оксистеролоподобных, катехолэстрогенхиноноподобных и т. д., выделяемых трематодами [56,57]. Были также представлены новые данные об исследованиях эффектов празиквантела в O . felineus модель хомяка и in vitro на молодых и взрослых червях, в частности, о подвижности, жизнеспособности и повреждении покровов паразита после лечения празиквантелом.

      Заключительные замечания: призыв к расширению консорциума

      Представленные и обсужденные данные привели нас к выводу, что существует много групп с пересекающимися интересами и соответствующим опытом, которые готовы работать вместе для достижения общей цели борьбы с трематодами и связанными с ними инфекциями. патологии во всем мире.Самое главное, было подчеркнуто, что это отправная точка для приглашения других групп, активно работающих в области исследований печеночных трематод, присоединиться к Томскому консорциуму по описторхозу, связавшись с Людмилой Огородовой из Сибирского государственного медицинского университета, Томск, Россия ([email protected] .com). В частности, поскольку обсуждение текущего состояния исследований в области клонорхоза было ограниченным, специалисты в этой области также будут особенно приветствоваться.

      Исследовательская лаборатория тропических болезней Университета Кхон Каен имеет успешную программу контроля, так называемую «модель Лава», основанную на использовании подхода EcoHealth в районе озера Лава на северо-востоке Таиланда [58].Было решено, что эта модель контроля будет взята в качестве шаблона и изменена в соответствии с местными системами здравоохранения и культурными особенностями других эндемичных районов, но не будет отличаться по существу междисциплинарным участием и участием заинтересованных сторон на каждом уровне.

      Одной из первых проблем, которую необходимо решить, является понимание пробелов в знаниях о распространенности O . инфекция felineus в России и степень связанной с ней заболеваемости; в частности, будь то O .Инфекция felineus связана с повышенным риском развития рака желчных протоков. Параллельно проводятся мероприятия, способствующие более быстрой разработке утвержденных диагностических тестов для точного обнаружения O . Будет стимулироваться инфекция felineus и проверяться эффективность лечения применяемыми в настоящее время препаратами, в то время как группы будут работать вместе, чтобы укрепить научные и технологические навыки, необходимые для понимания взаимодействия хозяина и паразита с точки зрения иммунного патогенеза и регуляции.Наконец, всеобъемлющие, фундаментальные молекулярно-биологические усилия по выявлению новых мишеней для лекарств или новых профилактических и терапевтических мер будут стимулироваться путем объединения опыта и обмена биологическими материалами, имеющимися в рамках Консорциума.

      Консорциум должен работать через несколько параллельных совместных исследовательских мероприятий/рабочих пакетов, изображенных на дорожной карте высокого уровня (рис. 1), таких как: бремя/серьезность и контроль в сообществе; клинические исследования; биология и экология паразитов; взаимодействия паразит-хозяин; передача знаний/технологий.

      Рис. 1. Графики/мероприятия высокого уровня Консорциума.

      1. Сибирский государственный медицинский университет, Томск, Российская Федерация, 2. Центр протеомики и метаболомики, Медицинский центр Лейденского университета, Лейден, Нидерланды, 3. Кафедра паразитологии и Лейденская группа иммунологии паразитов, Медицинский центр Лейденского университета, Лейден, Нидерланды, 4. Медицинский центр Университета Джорджа Вашингтона, США, 5. Институт цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск, Российская Федерация, 6.Институт тропической медицины Тюбингенского университета, Германия, 7. Университет Кхон Каен, Кхон Каен, Таиланд, 8. ООО «Пфайзер», Москва, Российская Федерация, 9. Фонд «РеМедис», Женева, Швейцария, 10. Королевская больница Бромптон, Великобритания; Научно-исследовательский институт медицинской генетики, Томск, Российская Федерация, 11. Швейцарский институт тропической медицины и общественного здравоохранения, Базель, Швейцария.

      https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0003563.g001

      Эти мероприятия подробно описаны в плане проекта на стадии разработки.Успех Консорциума будет измеряться предоставлением результатов исследований и, в долгосрочной перспективе, применимостью этих результатов для общества. Таким образом, необходимо уделять внимание передаче технологии с помощью всех доступных и осуществимых механизмов, чтобы преодолеть разрыв между фундаментальными исследованиями и индустриализацией. Для обеспечения планирования, создания, координации, продвижения вперед, достижения вех и, наконец, передачи знаний/технологий результатов приоритетное внимание будет уделяться наличию на борту специалистов в области управления программами и индустриализации.Это может осуществляться через организации с промышленным опытом, такие как Pfizer и ReMedys Foundation, которые уже входят в число членов-основателей консорциума. (Pfizer стремится оказывать положительное влияние на здоровье людей во всем мире. Стратегия корпоративных социальных инвестиций Pfizer направлена ​​на использование всего спектра ресурсов компании — людей, навыков, опыта и финансирования — для расширения доступа к лекарствам и улучшения медицинского обслуживания для малообеспеченных людей по всему миру [http://www.pfizer.com/responsibility/global_health/global_health]. ReMedys — это некоммерческая организация, основанная экспертами биофармацевтической отрасли, с целью реализации нового, основанного на тесном сотрудничестве подхода, направленного на преодоление разрыва в трансляционных исследованиях и разработках [НИОКР]. ReMedys выступает в качестве научно-исследовательского подразделения и центра для ведущих исследовательских институтов, групп пациентов и клиницистов. Посредством создания и координации индивидуальных альянсов, ориентированных на пациента, ReMedys объединяет все ресурсы, необходимые для продвижения вперед, и делает доступными для пациентов с высокими неудовлетворенными потребностями многообещающие терапевтические проекты [http://remedys.нетто].)

      Члены-учредители Консорциума подписали Меморандум о взаимопонимании, который будет доступен для подписи исследовательским группам, желающим стать новыми членами.

      Общая программа регулируется Консорциумным соглашением, которое находится в стадии создания, к которому будут приглашены новые члены, чтобы присоединиться и принять участие. Финансирование Консорциума должно быть обеспечено за счет национальных и международных грантовых мероприятий членов. Как уже говорилось, Консорциум стремится участвовать в стратегическом совместном исследовании серьезного, но крайне забытого инфекционного заболевания, которое является причиной тяжелого социально-экономического бремени, включая рак.Исследование также должно быть сосредоточено на чувствительных группах населения, таких как дети, и, следовательно, ожидается, что результаты будут иметь большое социально-экономическое значение. Таким образом, Консорциум с соответствующими инструментами может повысить информированность общественности через пациентов, врачей, исследователей, спонсоров грантов и правительство. Такая осведомленность должна поддерживать его финансирование через, в том числе, общественные, благотворительные, международные НПО; партнерство с корпоративной ответственностью; и так далее. Должны быть изучены другие механизмы финансирования, такие как краудфандинг, в котором могут участвовать все члены Консорциума.

      Каталожные номера

      1. 1. Обзор канцерогенов человека. Монографии IARC по оценке канцерогенных рисков для человека / Всемирная организация здравоохранения, Международное агентство по изучению рака IARC (2012) Биологические агенты. Том 100 Б. 100: 1–441. пмид:23193840
      2. 2. Petney TN, Andrews RH, Saijuntha W, Wenz-Mücke A, Sithithaworn P (2013)Зоонозные печеночные двуустки Clonorchis sinensis , Opisthorchis felineus и Opisthorchis viverrini .Int J Parasitol 43: 1031–46. пмид:23978669
      3. 3. Шрипа Б., Бриндли П.Дж., Малвенна Дж., Лаха Т., Смаут М.Дж., Майрианг Э. и др. (2012)Туморогенный печеночный сосальщик Opisthorchis viverrini — множественные пути к раку. Тенденции Параситол 28: 395–407. пмид:22947297
      4. 4. Салтыкова И.В., Огородова Л.М., Брагина Е.Ю., Пузырев В.П., Фрейдин М.Б. (2014) Инвазия Opisthorchis felineus в печеночную двуустку является экологическим фактором, модифицирующим генетический риск атопической бронхиальной астмы.Acta Trop 139: 53–56. пмид:25017311
      5. 5. Кейзер Дж., Утцингер Дж. (2009) Трематодозы пищевого происхождения. Clin Microbiol Rev 22: 466–483. пмид:19597009
      6. 6. Thunyaharn N, Promthet S, Wiangnon S, Suwanrungruang K, Kamsa-ard S (2013)Выживаемость пациентов с холангиокарциномой на северо-востоке Таиланда после поддерживающего лечения. APJCP 14: 7029–32. пмид:24377644
      7. 7. Lim JH (2011)Печеночные двуустки: болезнь игнорируется. Корейский J Radiol 12: 269–79.пмид:21603286
      8. 8. Bouvard V, Baan R, Straif K, Grosse Y, Secretan B, et al. (2009) Обзор канцерогенов человека. Часть B: биологические агенты. The Lancet Oncology 10: 321–322. пмид:1

        98
      9. 9. де Мартель С., Ферлей Дж., Франчески С., Вигнат Дж., Брей Ф., Форман Д. и др. (2012) Глобальное бремя раковых заболеваний, связанных с инфекциями в 2008 г.: обзор и синтетический анализ. Ланцет Онкол 13: 607–615. пмид:22575588
      10. 10. Мартин Дж., Роза Б.А., Озерский П., Холлсворт-Пепин К., Чжан Х., Бхонагири-Палсикар В. и соавт.(2015) Helminth.net: расширения Nematode.net и введение в Trematode.net. Нуклеиновые Кислоты Res. 28 января; 43 (проблема с базой данных): D698–706. пмид:253

      11. 11. Огородова Л.М., Фрейдин М.Б., Сазонов А.Е., Федорова О.С., Гербек И.Е., Черевко Н.А., и соавт. (2007) Пилотный скрининг распространенности атопических состояний и описторхоза и их взаимосвязи у жителей Томской области. Parasitol Res 101: 1165–1168. пмид:17549516
      12. 12. Sithithaworn P, Andrews RH, Van De N, Wongsaroj T, Sinuon M, Odermatt P, et al.(2012) Текущее состояние описторхоза и клонорхоза в бассейне Меконга. Паразитол Инт 61: 10–6. пмид:218

      13. 13. Форрер А., Воунацу П., Саясон С., Вонгхачак Ю., Буакхазит Д., Фогт С. и др. (2012)Пространственное распределение и факторы риска заражения Opisthorchis viverrini в южной части Лаосской Народно-Демократической Республики. PloS Negl Trop Dis 6:e1481. пмид:22348157
      14. 14. Саясон С., Одерматт П., Фуминдр Н., Вонгсараване Х., Сенсомбат В., Петсуван Р. и др.(2007) Эпидемиология Opisthorchis viverrini в сельском районе на юге Лаосской НДР. Trans R Soc Trop Med Hyg 101: 40–7. пмид:16828134
      15. 15. Xayaseng V, Phongluxa K, van Eeuwijk P, Akkhavong K, Odermatt P (2013)Потребление сырой рыбы в районах, эндемичных по печеночной двуустке, в сельской местности на юге Лаоса. Acta Trop 127: 105–111. пмид:23567553
      16. 16. Sayasone S, Vonghajack Y, Vanmany M (2009)Разнообразие кишечных гельминтозов человека в Лаосской Народно-Демократической Республике. Trans R Soc Trop Med Hyg 103: 247–54.пмид:1

        11

      17. 17. Саясон С., Мак Т.К., Ванмани М., Расфон О., Воунацу П., Утцингер Дж. и др. (2011)Гельминтные и кишечные протозойные инфекции, мультипаразитизм и факторы риска в провинции Чампасак, Лаосская Народно-Демократическая Республика. PLoS Negl Trop Dis 5: e1037. пмид:21532735
      18. 18. Саясон С., Расфон О., Ванмани М., Воунацу П., Утзингер Дж., Таннер М. и др. (2012) Тяжелая заболеваемость, вызванная инфекциями Opisthorchis viverrini и Schistosoma mekongi в Лаосской Народно-Демократической Республике.Clin Infect Dis 55: e54–7. пмид:22670046
      19. 19. Mairiang E, Laha T, Bethony JM, Thinkhamrop B, Kaewkes S, Sithithaworn P, et al. (2012)Ультрасонографическая оценка гепатобилиарных нарушений у 3359 субъектов с инфекцией Opisthorchis viverrini в эндемичных районах Таиланда. Parasitol Int 61: 208–211. пмид:21771664
      20. 20. Айе Сухатхаммавонг П., Раджфо В., Фонлюкса К., Вонгхачак Ю., Хаттендорф Дж., Хонгвантонг Б. и др. (2015) От легкой до тяжелой гепатобилиарной заболеваемости, связанной с инфекцией Opisthorchis viverrini в Южном Лаосе.Acta Trop 141: 303–9. пмид:25275346
      21. 21. Шрипа Б., Кеукес С., Сититаворн П., Майрианг Э., Лаха Т., Смаут М. и др. (2007)Печеночная двуустка вызывает холангиокарциному. PLoS Med 4: e201. пмид:17622191
      22. 22. Ольшевски К.Л., Морриси Дж.М., Вилински Д., Бернс Дж.М., Вайдья А.Б., Рабиновиц Дж.Д. и соавт. (2009)Взаимодействия хозяин-паразит, выявленные с помощью метаболомики Plasmodium falciparum . Клетка-хозяин микроба 5: 191–9. пмид:1
      23. 89
      24. 23. Li JV, Holmes E, Saric J, Keizer J, Dirnhofer S, Utzinger J, et al.(2009) Метаболическое профилирование инфекции Schistosoma mansoni в тканях мыши с использованием ядерно-магнитно-резонансной спектроскопии с вращением под магическим углом. Int J Parasitol 39: 547–58. пмид:118
      25. 24. Балок С.И., Мейснер А., Горалер С., Бладергроен М.Р., Веннервальд Б.Дж., Майборода О.А. и соавт. (2011) Метабономическое исследование инфекции человека Schistosoma mansoni . Мол Биосист 7: 1473–80. пмид:21336380
      26. 25. Ловис Л., Мак Т.К., Фонглукса К., Айе Сухатхаммавонг П., Вонгхачак Ю., Кейзер Дж. и др.(2012)Эффективность празиквантела против Schistosoma mekongi и Opisthorchis viverrini : рандомизированное однослепое исследование по сравнению доз. PLoS Negl Trop Dis 6: e1726. пмид:22848766
      27. 26. Сухатхаммавонг П., Одерматт П., Саясон С., Вонгхачак Ю., Воунацу П., Хац С. и др. (2011)Эффективность и безопасность мефлохина, артесуната, мефлохина-артесуната, трибендимидина и празиквантела у пациентов с Opisthorchis viverrini : рандомизированное исследовательское открытое исследование фазы 2.J Lancet Infect Dis 11: 110–8. пмид:21111681
      28. 27. Кайзер Дж., Адельфио Р., Варгас М., Одерматт П., Тесана С. (2013)Активность комбинированной терапии трибендимидином и празиквантелом против печеночной двуустки Opisthorchis viverrini in vitro и in vivo. Дж. Гельминтол 87: 252–256. пмид:228

      29. 28. Цянь М.Б., Яп П., Ян Ю.К., Лян Х., Цзян Чж., Ли В. и др. (2013)Эффективность и безопасность трибендимидина в отношении Clonorchis sinensis . Clin Infect Dis 56: e76–82.пмид:23223597
      30. 29. Смаут М.Дж., Лаха Т., Малвенна Дж., Шрипа Б., Суттипрапа С., Джонс А. и др. (2009) Гранулин-подобный фактор роста, секретируемый канцерогенной печеночной двуусткой, Opisthorchis viverrini , способствует пролиферации клеток-хозяев. PLoS Pathog 5: e1000611. пмид:19816559
      31. 30. Срипа Б., Майрианг Э., Тинхэмроп Б., Лаха Т., Кевкес С., Сититхаворн П. и др. (2009)Прогрессирующий перидуктальный фиброз в результате заражения канцерогенной двуусткой печени человека Opisthorchis viverrini коррелирует с повышенным уровнем интерлейкина-6.Гепатология 50: 1273–1281. пмид:19676135
      32. 31. Шрипа Б., Тинхэмроп Б., Майрианг Э., Лаха Т., Кеукес С., Сититхаворн П. и др. (2012) Повышенный уровень IL-6 в плазме связан с повышенным риском прогрессирующего фиброза и холангиокарциномы у лиц, инфицированных Opisthorchis viverrini . PLoS Negl Trop Dis 6: e1654. пмид:22629477
      33. 32. Нинлаван К., О’Хара С.П., Сплинтер П.Л., Йонгванит П., Кевкес С., Сурапайтун А. и др. (2010) Экскреторные/секреторные продукты Opisthorchis viverrini индуцируют активацию толл-подобного рецептора 4 и продукцию интерлейкинов 6 и 8 в холангиоцитах.Parasitol Int 59: 616–21. пмид:20887801
      34. 33. Воан Дж. А., Ткач В. В., Грейман С. Е. (2012) Неорикетциальные эндосимбионты дигенеи: разнообразие, передача и распространение. Ад Параситол 79: 253–97. пмид:22726644
      35. 34. Солтер С.Дж., Кокс М.Дж., Турек Э.М., Калус С.Т., Куксон В.О. и соавт. (2014) Загрязнение реагентами и лабораториями может критически повлиять на анализ микробиома на основе последовательностей. BMC Biol 12: 87. pmid:25387460
      36. 35. Плискатт Дж. Л., Динонпо Р., Малвенна Дж. П., Краузе Л., Срипа Б., Бетони Дж. М. и др.(2013) Заражение канцерогенной печеночной двуусткой Opisthorchis viverrini изменяет кишечный и желчный микробиом. FASEB J 27: 4572–4584. пмид:234
      37. 36. Everts B, Hussaarts L, Driessen NN, Meevissen MH, Schramm G, van der Ham AJ, et al. (2012) Омега-1, происходящая из шистосом, управляет поляризацией Th3, подавляя синтез белка после интернализации маннозным рецептором. J Exp Med 24 209: 1753–1767. пмид:22966004
      38. 37. Ватанабэ К., Мвинзи П.Н., Блэк С.Л., Муок Э.М., Каранджа Д.М., Секор В.Е. и др.(2007) Уровни Т-регуляторных клеток снижаются у людей, инфицированных Schistosoma mansoni , при эффективном лечении. Am J Trop Med Hyg 77: 676–82. пмид:17978070
      39. 38. Ваммес Л.Дж., Хамид Ф., Вириа А.Е., де Жир Б., Сартоно Э., Майзелс Р.М. и соавт. (2010) Регуляторные Т-клетки при заражении геогельминтами человека подавляют иммунный ответ на БЦЖ и Plasmodium falciparum . Eur J Immunol 40: 437–42. пмид:20063313
      40. 39. Finlay CM, Walsh KP, Mills KH (2014)Индукция регуляторных клеток паразитами-гельминтами: использование для лечения воспалительных заболеваний.Иммунол Ред. 259: 206–30. пмид:24712468
      41. 40. Майзелс Р.М., Язданбахш М. (2003) Иммунная регуляция паразитами-гельминтами: клеточные и молекулярные механизмы. Nat Rev Immunol 3: 733–44. пмид:12949497
      42. 41. ван дер Влугт Л.Э., Лабуда Л.А., Озир-Фазалалихан А., Ливерс Э., Глудеманс А.К., Лю К.Ю. и соавт. (2012)Шистосомы индуцируют регуляторные функции в клетках CD1d (hi) B человека и мыши: ингибирование аллергического воспаления IL-10 и регуляторными Т-клетками. PLoS One 7: e30883.пмид:22347409
      43. 42. Chang WJ, Du Y, Zhao X, Ma LY, Cao GW (2014)Связанные с воспалением факторы, предсказывающие прогноз рака желудка. World J Gastroenterol 20: 4586–4596. пмид:24782611
      44. 43. Nomura T, Sakaguchi S (2005)Естественно возникающие CD25+CD4+ регуляторные Т-клетки в опухолевом иммунитете. Curr Top Microbiol Immunol 293: 287–302. пмид:15981485
      45. 44. Ey PL (1988) Heligmosomoides polygyrus : задержка развития и остановка роста личинок под действием антител, специфичных к экскреторным/секреторным антигенам.Опыт Паразитол 65: 232–43. пмид:3350103
      46. 45. Апинхасмит В., Собхон П., Тарасуб С., Мотонг В., Сайтонгди П., Сретаругса П. и др. (2000) Opisthorchis viverrini : ультраструктура и цитохимия гликокаликса тегумента. Дж. Гельминтол 74: 23–29. пмид:10831050
      47. 46. Klabunde J, Berger J, Jensenius JC, Klinkert MQ, Zelck UE, Kremsner PG, et al. (2000) Schistosoma mansoni : адгезия маннан-связывающего лектина к поверхностным гликопротеинам церкарий и взрослых червей.Опыт Паразитол 95: 231–239. пмид:11038306
      48. 47. Талабнин К., Аоки К., Сайчуа П., Вонгхам С., Кеукес С., Бунс Г.Дж. и др. (2013) Стадийно-специфическая экспрессия и антигенность гликопротеиновых гликанов, выделенных из трематоды печени человека, Opisthorchis viverrini . Int J Parasitol 43: 37–50. пмид:23174105
      49. 48. Ouf EA, Ojurongbe O, Akindele AA, Sina-Agbaje OR, Van Tong H, Adeyeba AO, et al. (2012)Уровни фиколина-2 и генетические полиморфизмы FCN2 как фактор восприимчивости к шистосомозу.J Infect Dis 206: 562–70. пмид:226
      50. 49. Энтони Дж. С., Оджуронгбе О., Ван Тонг Х., Уф Э. А., Энглейтнер Т., Акинделе А. А. и др. (2013)Лектин, связывающий маннозу, и восприимчивость к шистосомозу. J Infect Dis 207: 1675–1683. пмид: 23448728
      51. 50. Мэдсен Х.О., Гарред П., Тиль С., Куртжалс Дж.А., Ламм Л.У., Райдер Л.П. и др. (1995)Взаимодействие между промоторными и структурными вариантами генов контролирует базовый уровень маннан-связывающего белка в сыворотке. Дж. Иммунол 155: 3013–3020.пмид:7673719
      52. 51. Pozio E, Armignacco O, Ferri F, Gomez Morales MA (2013) Opisthorchis felineus , новая инфекция в Италии и ее значение для Европейского Союза. Acta Trop 126: 54–62. пмид:23337391
      53. 52. Port JR, Nguetse C, Adukpo S, Velavan TP (2014)Надежный и быстрый метод молекулярного обнаружения малярийных паразитов с использованием микроволнового излучения и петлевой изотермической амплификации. Малар J 13: 454. pmid:25421401
      54. 53.Arimatsu Y, Kaewkes S, Laha T, Hong SJ, Sripa B (2012)Быстрое обнаружение копро-ДНК Opisthorchis viverrini с использованием петлевой изотермической амплификации (LAMP). Паразитол Инт 61: 178–82. пмид: 21871581
      55. 54. Брусенцов И.И., Катохин А.В., Брусенцова И.В., Шеховцов С.В., Боровиков С.Н., Гончаренко Г.Г., и соавт. (2013) Низкое генетическое разнообразие широко распространенной евразийской двуустки Opisthorchis felineus предполагает особую демографическую историю этого вида трематод.PLoS One 8: e62453. пмид: 23634228
      56. 55. Вале Н., Гувея М.Дж., Ботельо М., Шрипа Б., Суттипрапа С., Ринальди Г. и др. (2013) Канцерогенный печеночный сосальщик Opisthorchis viverrini оксистеролы, обнаруженные с помощью ЖХ-МС/МС исследования растворимой фракции экстракта паразита. Parasitol Int 62: 535–42. пмид: 23973383
      57. 56. Пахарукова М.Ю., Ершов Н.И., Воронцова Е.В., Катохин А.В., Меркулова Т.И., Мордвинов В.А. (2012) Цитохром Р450 двуустки Opisthorchis felineus : идентификация и характеристика.Мол Биохим Паразитол 181: 190–4. пмид:22115821
      58. 57. Коррейя да Коста Дж. М., Вале Н., Гувейя М. Дж., Ботельо М. С., Срипа Б., Сантос Л. Л. и др. (2014) Катехол-эстрогены, полученные из шистосом и печеночной двуустки, и рак, связанный с гельминтами. Фронт Жене. 2014 23 декабря; 5:444. пмид:25566326
      59. 58. Шрипа Б., Тангкаваттана С., Лаха Т., Кейукс С., Мэллори Ф.Ф., Смит Дж.Ф. и др. (2015) На пути к комплексной борьбе с описторхозом на северо-востоке Таиланда: проект Lawa. Acta Trop 141: 361–367.пмид: 25102053

      Обозначение дополнений к действующему списку тропических болезней в Федеральном законе о пищевых продуктах, лекарствах и косметике

      Начало Преамбула

      Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, HHS.

      Последний приказ.

      Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах (FD&C Act) уполномочивает Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA или Агентство) выдавать ваучеры приоритетного рассмотрения (PRV) заявителям на продукты для тропических болезней, когда заявки соответствуют определенным критериям.В Законе о FD&C перечислены болезни, которые считаются тропическими болезнями для целей получения PRV, и предусмотрено, что Агентство может расширить этот список, включив в него другие болезни, которые соответствуют определению «тропических болезней», подпадающих под действие PRV, как указано в Законе о FD&C. Агентство определило, что две трематодные инфекции пищевого происхождения, описторхоз и парагонимоз, удовлетворяют этому определению, и поэтому добавляет их в список установленных тропических болезней, применение продуктов которых может привести к присуждению PRV.Спонсоры, подающие заявки на определенные лекарства или биологические продукты для профилактики или лечения инфекций, вызываемых описторхозом или парагонимозом, могут иметь право на получение PRV, если такие заявки одобрены FDA.

      Настоящий приказ издан 15 июля 2020 г.

      Отправьте электронные комментарии о дополнительных заболеваниях, предлагаемых для обозначения, по адресу https://www.regulations.gov. Направьте письменные комментарии о дополнительных заболеваниях, предложенных для обозначения, в Управление по делам дел (HFA-305), Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, 5630 Fishers Lane, Rm.1061, Rockville, MD 20852. Все комментарии должны быть обозначены номером списка в скобках в заголовке этого документа.

      Начать дополнительную информацию

      Кэтрин Шуман, Центр оценки и исследования лекарственных средств, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, 10903 New Hampshire Ave., Bldg. 22, комн. 6242, Silver Spring, MD 20993-0002, 301-796-1300, [email protected]; или Стивен Рипли, Центр оценки и исследований биологических препаратов, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, 10903 New Hampshire Ave., корп. 71, комн. 7301, Silver Spring, MD 20993-0002, 240-402-7911.

      Конец дополнительной информации Конец преамбулы Начать дополнительную информацию

      Содержание

      I. Предыстория: Программа ваучеров Priority Review

      II. Заболевания, получившие обозначение

      А. Описторхоз

      B. Парагонимоз

      III. Процесс запроса дополнительных заболеваний для добавления в список

      IV.Закон о сокращении бумажной работы

      В. Каталожные номера

      I. Предыстория: Программа ваучеров Priority Review

      Раздел 524 Закона FD&C (21 USC 360n), который был добавлен разделом 1102 Закона о внесении поправок в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов от 2007 г. (Pub. L. 110-85), использует стимул PRV для поощрения разработки новых лекарств. , включая биопрепараты, для профилактики и лечения некоторых заболеваний, которые в совокупности поражают миллионы людей во всем мире.Чтобы иметь право на получение PRV от тропической болезни, лекарство должно быть предназначено для профилактики или лечения «тропической болезни», как указано в разделе 524(a)(3) Закона FD&C. Этот список может быть расширен Агентством в соответствии с разделом 524(a)(3)(S) Закона о FD&C, который уполномочивает FDA назначать приказом «[a]любое другое инфекционное заболевание, для которого нет значительного рынка сбыта в развитых странах». и которые несоразмерно затрагивают бедные и маргинализированные группы населения» в качестве дополнения к списку тропических болезней, одобренные заявки на лекарства от которых могут иметь право на получение PRV.Дополнительную информацию о программе PRV для тропических болезней можно найти в руководстве для отрасли от 6 октября 2016 г. (81 FR 69537) «Ваучеры приоритетной проверки тропических болезней», доступном по адресу https://www.fda.gov/​media/ ​72569/​скачать.

      20 августа 2015 г. FDA опубликовало окончательный приказ (80 FR 50559) (окончательный приказ от августа 2015 г.), согласно которому болезнь Шагаса и нейроцистицеркоз были добавлены в список тропических болезней в соответствии с разделом 524 Закона FD&C.Окончательный приказ от августа 2015 г. также излагает интерпретацию FDA установленных законом критериев определения тропических болезней и расширяет список тропических болезней в соответствии с разделом 524(a)(3)(R) Закона FD&C (переименованного в раздел 524(a)( 3)(S) Закона о FD&C). Дополнения, внесенные в установленный законом список тропических болезней, подходящих для PRV, опубликованный в Федеральном регистре , доступны по адресу https://www.fda.gov/​AboutFDA/​CentersOffices/​OfficeofMedicalProductsandTobacco/​CDER/​ucm534162.хтм.

      В этом документе FDA применило критерии окончательного заказа от августа 2015 г. для анализа того, соответствуют ли трематодные инфекции описторхоза и парагонимоза пищевого происхождения установленным законом критериям для добавления в список тропических болезней в соответствии с разделом 524 Закона FD&C.

      II. Заболевания, получившие обозначение

      FDA рассмотрело все болезни, внесенные в публичный список (FDA-2008-N-0567) в период с 20 июня 2018 г. по 21 ноября 2018 г., как потенциальные дополнения к списку тропических болезней в соответствии с разделом 524 Закона FD&C, в соответствии с к процессу проверки списка, объясненному на веб-странице Агентства по адресу https://www.fda.gov/​AboutFDA/​CentersOffices/​OfficeofMedicalProductsandTobacco/​CDER/​ucm534162.htm. На основании оценки с использованием критериев из своего окончательного приказа от августа 2015 года FDA определило, что следующие дополнительные болезни будут включены в список тропических болезней для целей программы PRV в отношении тропических болезней в соответствии с разделом 524 Закона FD&C:

      • Описторхоз
      • Парагонимоз

      Четыре основных трематодных инфекции пищевого происхождения, выявленные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), включают эти две инфекции, а также фасциолез, который был включен в первоначальный установленный законом список тропических болезней согласно разделу 524(a)(3) FD&C Акта, и клонорхоз, который, как определило FDA, в настоящее время не соответствует требованиям для внесения в список тропических болезней, одобренные заявки на лекарственные средства для которых могут иметь право на PRV в соответствии с разделом 524 Закона FD&C (см. «Уведомление FDA о решении не определять клонорхоз в качестве дополнения к текущему списку тропических болезней в Федеральном законе о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах», опубликованное в другом месте в этом выпуске Федерального реестра ).

      Инфекции трематод пищевого происхождения

      вызываются паразитическими трематодами, широко известными как сосальщики . Трематодные инфекции естественным образом передаются от позвоночных животных людям и обратно. Люди заражаются при употреблении в пищу сырых или недоваренных продуктов ( например, рыбы, ракообразных и овощей), в которых содержатся мельчайшие личиночные стадии паразитов.

      Обоснование FDA для добавления этих заболеваний в список обсуждается в последующих анализах.

      А. Описторхоз

      Описторхоз вызывается трематодами Opisthorchis viverrini или O. felineus, , приобретенными при употреблении в пищу сырой или недоваренной рыбы (ссылка 1). Естественными окончательными хозяевами этих трематод O. viverrini или O. felineus являются кошки и другие рыбоядные хищники (ссылка 1). Сосальщики O. viverrini зарегистрированы в Таиланде, Лаосе, Камбодже и Вьетнаме, а сосальщики O. felineus зарегистрированы в Италии, Германии, Беларуси, России, Казахстане и Украине (ссылка.2).

      Окончательное местонахождение взрослых особей O. viverrini и O. felineus — меньшие желчные протоки печени (ссылка 3). Симптомы, вызванные описторхозом, связаны с воспалением и фиброзом тканей, прилегающих к желчным протокам. В то время как у большинства инфицированных людей заболевание протекает бессимптомно, у пациентов может развиться холангит, внутрипеченочные конкременты или холангиогепатит. Хроническая инфекция также связана с развитием холангиокарциномы, тяжелой и фатальной формы рака желчных протоков, и O.viverrini отнесены Международным агентством по изучению рака к группе 1, что означает, что агент классифицируется как канцерогенный для человека (ссылки 4 и 5).

      Существует один одобренный FDA препарат для лечения описторхоза, празиквантел, одобренный в 1982 г. и показанный для лечения инфекций, вызванных всеми видами шистосом, и инфекций, вызванных печеночными сосальщиками Clonorchis sinensis и O. viverrini (ссылка 6). ).

      1.Нет значительного рынка в развитых странах

      В развитых странах не существует значительного рынка для лечения или профилактики описторхоза. Как указывалось выше, описторхоз возникает в результате O. viverrini и O. felineus (ссылка 7). О. viverrini были зарегистрированы в Таиланде, Лаосе, Камбодже и Вьетнаме. O. felineus были зарегистрированы в Италии, Германии, Беларуси, России, Казахстане и Украине (ссылка 7). С О.viverrini и O. felineus имеют ограниченный географический ареал, заражение в других странах происходит только при перемещении инфицированных лиц. Продолжительность жизни трематод O. viverrini и O. felineus составляет от 25 до 30 лет, а это означает, что описторхоз может сохраняться в течение длительного времени после первоначального заражения пациента, однако, как описано ниже, эти показатели в развитых странах невелики.

      Таиланд, Лаос, Камбоджа, Вьетнам, Беларусь, Россия, Казахстан и Украина не входят в список стран с высоким уровнем дохода Всемирного банка, которые, как описано в окончательном приказе FDA от августа 2015 г., будут использоваться в качестве доказательства того, что страна должна считаться «развитой страной» для определения дополнений к списку тропических болезней, отвечающих требованиям PRV, в соответствии с разделом 524 Закона FD&C (Ref.8). Однако Германия, Греция и Италия входят в список стран с высоким уровнем дохода Всемирного банка и, следовательно, считаются развитыми странами для целей этого приказа (ссылка 8).

      В развитых странах, где обнаружены O. viverrini и O. felineus , распространенность описторхоза очень низкая. С 1980-х годов в Германии было зарегистрировано всего около пяти случаев заражения людей O. felineus , а в конце 1990-х и начале 2000-х годов — два в Греции (хотя один из этих случаев инфекции мог возникнуть где-то еще) (см.9). В Италии наблюдается рост числа зарегистрированных случаев инфицирования людей из-за увеличения потребления маринованного филе сырого линя ( Tinca tinca ), инфицированного O. felineus (ссылка 9). Однако даже при таком росте заболеваемости общее число зарегистрированных случаев описторхоза в Италии с 2003 по 2011 г. составило всего 211 (ссылка 9). Как описано в окончательном приказе от августа 2015 г., FDA использует показатель распространенности заболевания, равный 0,1 процента населения развитых стран, для помощи в определении того, может ли существовать «значительный рынок» для лечения заболевания.В этих трех странах с высоким уровнем дохода, где были зарегистрированы O. viverrini и O. felineus , показатели распространенности значительно ниже, чем те, которые, по мнению FDA, могли бы предложить достаточный рыночный стимул для стимулирования разработки новых лекарственных препаратов. профилактики или лечения описторхоза. Таким образом, в развитых странах, где встречается описторхоз, показатели распространенности инфекции недостаточно велики, чтобы создать значительный рынок для лечения.

      В настоящее время нет оценки числа лиц, инфицированных описторхозом в Соединенных Штатах.Имеющаяся информация об описторхозе в Соединенных Штатах свидетельствует о том, что распространенность описторхоза намного ниже 0,1 процента населения. Из инфекций, которые действительно встречаются в Соединенных Штатах, трематодные инфекции пищевого происхождения встречаются преимущественно у иммигрантов и путешественников в эндемичные регионы и из них (ссылки 10 и 11). Например, в ретроспективном исследовании в одной американской клинике медицины путешествий за 6 лет только 17 случаев Opisthorchis spp. и Clonorchis spp. человек были идентифицированы в результате изучения медицинских записей (ссылка 12). Все пациенты с выявленными случаями были мигрантами из Лаоса, Камбоджи, Таиланда, Вьетнама, бывшего Советского Союза и Эквадора (ссылка 12).

      Имеются данные о том, что военнослужащие США подверглись воздействию видов Opisthorchis. и Clonorchis spp. во время их службы во Вьетнамской войне (ссылка 13). В одном исследовании были доказательства того, что ветераны, вероятно, ранее были инфицированы, но у пациентов, участвовавших в исследовании, не было признаков продолжающейся инфекции, учитывая отрицательный анализ кала и отрицательные результаты визуализирующих исследований, и, следовательно, в настоящее время у них не было бы продолжающихся инфекций, требующих лечения. (См.13).

      Как показано выше, описторхоз редко встречается в развитых странах. Рынок лекарств от описторхоза в развитых странах, таких как Соединенные Штаты, в основном будет состоять из иммигрантов и путешественников в эндемичные регионы и из них, а также военнослужащих, несущих службу в эндемичных регионах. Эти рынки вряд ли обеспечат достаточный стимул для поощрения разработки продуктов для лечения или профилактики описторхоза. В настоящее время FDA не известно о каком-либо значительном финансировании разработки лекарств от описторхоза со стороны США.Источники в правительстве S, и описторхоз не входит в список Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) потенциальных агентов биотерроризма.

      2. Описторхоз непропорционально поражает бедные и маргинализированные слои населения

      Описторхоз непропорционально поражает бедные и маргинализированные слои населения во всем мире. В странах, где зарегистрированы O. viverrini или O. felineus , описторхоз преимущественно встречается среди населения, проживающего в бедных условиях.Например, в сельской местности на северо-востоке Таиланда, где валовой внутренний продукт (ВВП) на душу населения составляет менее 4000 долларов США, зарегистрированная распространенность описторхоза обычно превышает 30 процентов населения (ссылка 14). Напротив, в городском Бангкоке, где ВВП на душу населения составляет около 15 000 долларов США, распространенность описторхоза составляет менее 5 процентов населения (ссылки 14 и 15). Аналогичным образом, в Лаосе, в более бедных сельских южных провинциях (уровень бедности от 30 до 50 процентов), зарегистрированная распространенность описторхоза является самой высокой — от 20 до 30 процентов, тогда как в относительно более богатом городском регионе Вьентьян Лаоса (уровень бедности менее 20 процентов). ), распространенность описторхоза, как сообщается, составляет менее 5 процентов (Refs.15 и 16). В Камбодже отмечается аналогичная тенденция, где самый высокий зарегистрированный уровень распространенности описторхоза (24 процента) приходится на сельские провинции Кампонгтям и Такео, где уровень бедности превышает 50 процентов (ссылки 15 и 17).

      Описторхоз также включен в Список забытых тропических болезней ВОЗ (ссылка 18). Справочная группа ВОЗ по эпидемиологии бремени болезней пищевого происхождения определила описторхоз как важную причину инвалидности, при этом оценочная ежегодная заболеваемость составляет более 16 315 инфекций и 1498 смертей, что приводит к глобальным годам жизни с поправкой на инвалидность (DALY), которые рассчитываются путем сложения числа лет жизни, потерянных из-за смертности, и количество лет, прожитых с инвалидностью из-за заболеваемости, вызванной болезнью, из 188 346 (Refs.19 и 20).

      Учитывая приведенную выше информацию, FDA приходит к выводу, что описторхоз непропорционально поражает бедные и маргинализированные слои населения.

      3. Определение FDA

      Учитывая факторы, описанные выше, FDA определило, что описторхоз соответствует как установленным законом критериям «отсутствие значимого рынка в развитых странах», так и «непропорционально поражает бедные и маргинализированные группы населения». Поэтому FDA вносит описторхоз в список тропических болезней в соответствии с разделом 524 Закона FD&C.

      Б. Парагонимоз

      Парагонимоз вызывается трематодами Paragonimus spp., , которые заражаются при употреблении в пищу сырых или недоваренных ракообразных (крабов и речных раков) (ссылка 1). Естественные окончательные хозяева Paragonimus spp. — это кошки, собаки и другие хищники, питающиеся ракообразными (ссылка 1). Paragonimus spp. зарегистрированы в Китае, Филиппинах, Японии, Вьетнаме, Республике Корея (Южной Корее), Тайване, Таиланде, Центральной и Южной Америке, Африке, и были редкие сообщения об обнаружении этих трематод на Среднем Западе США ( Ссылка21). Окончательная локализация у человека взрослых особей Paragonimus spp. находится в легочной ткани (ссылка 1). Симптомами, вызванными парагонимозом, являются хронический кашель с кровянистой мокротой, болью в груди, одышкой и лихорадкой (ссылка 1). Paragonimus spp. могут мигрировать в другие части тела, например, в головной мозг, где они могут вызывать тяжелые церебральные проявления (ссылка 1). Одобренных FDA методов лечения парагонимоза не существует.

      1. Незначительный рынок в развитых странах

      Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) неизвестно о каком-либо значительном рынке для лечения или профилактики парагонимоза в Соединенных Штатах или других развитых странах.Как указывалось выше, парагонимоз вызывается Paragonimus spp. трематод, зарегистрированных в Китае, на Филиппинах, в Японии, Вьетнаме, Южной Корее, Тайване, Таиланде, Центральной и Южной Америке, Африке, и были редкие сообщения об обнаружении этих трематод на Среднем Западе США. Ограниченный диапазон Paragonimus spp. означает, что заражение за пределами этих эндемичных стран происходит только в результате перемещения инфицированных людей. Из перечисленных выше стран и регионов Южная Корея, Тайвань, Уругвай, Чили и Панама входят в список стран с высоким уровнем дохода Всемирного банка (см.8).

      В развитых странах, где Paragonimus spp. , распространенность парагонимоза низкая, согласно опубликованным данным, полученным Агентством. Например, в Японии с 2001 по 2012 г. в одно академическое учреждение было направлено 443 пациента с диагнозом парагонимоз (ссылка 22). Большинство коренных японцев, больных парагонимозом, были жителями одного острова; в то время как одна четверть случаев произошла у иммигрантов, в основном из Китая, Таиланда и Кореи (Ref.22). В Южной Корее распространенность парагонимоза резко снизилась по мере развития страны; в 1960-х годах по оценкам внутрикожных тестов не менее 2 миллионов человек были инфицированы парагонимозом; к 1990-м годам распространенность снизилась до 1 процента по сравнению с предыдущей оценкой (ссылка 23). В сравнительно недавнем обзоре медицинских карт в другом крупном специализированном медицинском центре в Сеуле, Южная Корея, только у 36 пациентов был диагностирован легочный парагонимоз за 10-летний период (с 1994 по 2004 г.).FDA не удалось найти опубликованную информацию о распространенности парагонимоза среди людей в Уругвае, Чили, Аргентине или Панаме (есть редкие сообщения на Среднем Западе США). В одном исследовании сообщалось о 16 случаях заражения парагонимозом в штате Миссури с 2008 по 2014 год, которые были связаны с употреблением в пищу сырых раков (ссылка 24).

      Рынок лекарств от парагонимоза в большинстве развитых стран в основном будет состоять из иммигрантов и путешественников из эндемичных регионов.Эти низкие показатели распространенности в развитых странах вряд ли станут достаточным стимулом для поощрения разработки продуктов для лечения или профилактики парагонимоза в развитых странах.

      2. Парагонимоз непропорционально сильно поражает бедные и маргинализированные группы населения

      Парагонимоз непропорционально поражает бедные и маргинализированные слои населения во всем мире. Истинное бремя парагонимоза неясно, учитывая, какое население он поражает; вероятно занижение данных, особенно в африканских регионах (Refs.25 и 26). Хотя эпидемиологических данных по парагонимозу немного, передача трематод пищевого происхождения внутри стран обычно ограничена ограниченными территориями и отражает поведенческие и экологические модели, связанные с социально-экономическим статусом. Сюда входят пищевые привычки людей, методы производства и приготовления пищи, а также распространение промежуточных хозяев. Например, продукты питания могут быть заражены в результате негигиеничного приготовления и хранения. Кроме того, потребление сырой рыбы и ракообразных является основным фактором риска заражения этими паразитами.Жизненный цикл паразитов тесно связан с водой и санитарией. У населения, не имеющего доступа к туалетам или инфраструктуры канализационной системы, непереработанные фекалии человека и животных могут находиться у воды или использоваться в качестве навоза или корма для рыб. Это может загрязнить питьевую воду и водные овощи, что приведет к непрерывному циклу инфекций.

      Парагонимоз включен в Список забытых тропических болезней ВОЗ (ссылка 18). Справочная группа ВОЗ по эпидемиологии бремени болезней пищевого происхождения определила парагонимоз как важную причину инвалидности: по оценкам, ежегодный уровень заболеваемости составляет 139 238 инфекций и 250 смертей, в результате чего общее количество лет жизни с поправкой на инвалидность составляет 1 048 937 лет (Ref.27). Учитывая приведенную выше информацию, FDA пришло к выводу, что парагонимоз непропорционально поражает бедные и маргинализированные слои населения.

      3. Определение FDA

      Учитывая факторы, описанные выше, FDA определило, что парагонимоз соответствует как установленным законом критериям «отсутствие значительного рынка в развитых странах», так и «непропорционально поражает бедные и маргинализированные группы населения». Таким образом, FDA определяет парагонимоз как дополнение к списку тропических болезней в соответствии с разделом 524 Закона FD&C.

      III. Процесс запроса дополнительных заболеваний для добавления в список

      Целью этого приказа является добавление болезней в список тропических болезней, которые, по мнению FDA, соответствуют критериям раздела 524(a)(3)(S) Закона FD&C. Расширяя список этим приказом, FDA не исключает добавления других заболеваний в этот список в будущем. Заинтересованные лица могут подать запросы на добавление дополнительных заболеваний в список в общедоступный реестр, созданный FDA для этой цели (см. https://www.регламенты.gov, Журнал № FDA-2008-N-0567). Такие запросы должны сопровождаться информацией, подтверждающей, что заболевание соответствует критериям, изложенным в разделе 524(a)(3)(S) Закона о FD&C. FDA будет периодически рассматривать эти запросы и, при необходимости, расширять список. Для получения дополнительной информации посетите веб-страницу Агентства по адресу https://www.fda.gov/​AboutFDA/​CentersOffices/​OfficeofMedicalProductsandTobacco/​CDER/​ucm534162.htm.

      IV. Закон о сокращении бумажной работы

      Этот окончательный приказ подтверждает «открытый» статус ранее созданной публичной папки, через которую заинтересованные лица могут подавать запросы на добавление дополнительных болезней в список тропических болезней, которые, по мнению FDA, соответствуют критериям, изложенным в разделе 524(a)( 3)(S) Закона о FD&C.Такой запрос информации не подлежит рассмотрению Управлением по вопросам управления и бюджета в соответствии с 5 CFR 1320.3(h)(4) Закона о сокращении бумажной работы от 1995 г. (44 U.S.C. 3501-3521). В частности, факты или мнения, представленные в ответ на общие просьбы общественности о комментариях, опубликованные в Федеральном реестре или других публикациях, независимо от их формы или формата, не подлежат исключению, при условии, что ни от кого не требуется предоставлять конкретную информацию, относящуюся к комментатора, за исключением необходимого для самоидентификации, в качестве условия полного рассмотрения Агентством комментария.

      В. Ссылки

      Следующие ссылки, помеченные звездочкой (*), выставлены на обозрение в отделе делопроизводства (см. АДРЕСА ) и доступны для просмотра заинтересованными лицами с 9:00 до 16:00 с понедельника по пятницу; они также доступны в электронном виде по адресу https://www.regulations.gov. Ссылки без звездочек не выставляются на всеобщее обозрение по адресу https://www.regulations.gov , поскольку на них распространяются ограничения авторского права.Некоторые из них могут быть доступны по адресу веб-сайта, если он указан. Справки без звездочек доступны для просмотра только у сотрудников Управления делами. FDA проверило адреса веб-сайтов на дату публикации этого документа в Федеральном реестре . , , но со временем веб-сайты могут меняться.

      1. * ВОЗ, 2018 г., «Информационный бюллетень о трематодозах пищевого происхождения», по состоянию на 23 октября 2019 г., https://www.who.int/​news-room/​fact-sheets/​detail/​foodborne-trematodiases .

      2. * CDC, 2018, «Паразиты — описторхисная инфекция, эпидемиология и факторы риска», по состоянию на 20 февраля 2018 г., https://www.cdc.gov/​parasites/​opisthorchis/​epi.html.

      3. * ВОЗ, 2018 г., «Информационный бюллетень о трематодозах пищевого происхождения», по состоянию на 8 февраля 2018 г., https://www.who.int/​news-room/​fact-sheets/​detail/​foodborne-trematodiases .

      4. * ВОЗ, Международное агентство по изучению рака (IARC), 2019 г., «Монографии IARC по выявлению канцерогенных опасностей для человека, агентов, классифицированных монографиями IARC», Vols.1-124, по состоянию на 23 октября 2019 г., https://monographs.iarc.fr/​agents-classified-by-the-iarc/​.

      5. * ВОЗ, IARC, 2012, «Монографии IARC по оценке канцерогенных рисков у людей, Opisthorchis Viverrini и Clonorchis Sinensis», Vol. 100B, 341-370, по состоянию на 23 октября 2019 г., https://monographs.iarc.fr/​wp-content/​uploads/​2018/​06/​mono100B-13.pdf.

      6. Национальная медицинская библиотека США, 2015 г., «Ярлык: Таблетка Бильтрицид-Празиквантел, покрытая пленкой», DailyMed.

      7. * CDC, 2018, «Паразиты — инфекция Opisthorchis: ресурсы для медицинских работников», по состоянию на 24 октября 2019 г., https://www.cdc.gov/​parasites/​opisthorchis/​health_​professionals/​index .html.

      8. Всемирный банк, 2018 г., «Страны Всемирного банка и кредитные группы», по состоянию на 12 декабря 2018 г., https://datahelpdesk.worldbank.org/​knowledgebase/​articles/​9-world-bank-country- и кредитные группы.

      9.Поцио Э., О. Арминьякко, Ф. Ферри и М. Гомес, 2013 г., «Описторхиз кошачьих, возникающая инфекция в Италии и ее значение для Европейского Союза», Acta Tropica, epub перед печатью 18 января, 2013, doi: 10.1016/j.actatropica.2013.01.005.

      10. Фурст Т., У. Дюталер, Б. Срипа и др., 2012 г., «Трематодные инфекции: печеночная и легочная двуустки», Клиники инфекционных заболеваний Северной Америки, 26(2):399-419.

      11. Цянь М.Б., Ю.Д.Чен, С. Лян и др., 2012 г., «Глобальная эпидемиология клонорхоза и его связь с холангиокарциномой», Infectious Diseases of Poverty, epub перед печатью 25 октября 2012 г., doi: 10.1186/2049-9957-1 -4.

      12. Stauffer, W.M., J.S. Селлман и П.Ф. Уокер, 2004 г., «Биллиарные трематоды (описторхоз и клонорхоз) у иммигрантов в Соединенных Штатах: часто незаметные и диагностируемые спустя годы после прибытия», Journal of Travel Medicine, 11(3):157-159.

      13. Псевдос Г., Ф.М. Форд и С.Т. Хонг, 2018 г., «Скрининг американских ветеранов Вьетнама на предмет заражения печеночной двуусткой через 5 десятилетий после окончания войны», Infectious Diseases in Clinical Practice, epub перед печатью, 16 января 2018 г., doi: 0.1097/IPC.00000000000000611.

      14. * Управление Национального совета по экономическому и социальному развитию Таиланда, 2015 г., «Валовой региональный и провинциальный продукт, издание 2016 г.», по состоянию на 25 октября 2019 г., https://www.nesdc.go.th/​nesdb_​en/​ewt_​w3c/​ewt_​dl_​link.php?​filename=​national_​account&​nid=​4317.

      15. Sithithaworn, P., P. Yongvanit, K. Duenngai, et al., 2014, «Роли печеночной двуустки как фактора риска холангиокарциномы», Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Science, epub перед печатью 10 января 2014 г., doi: 10.1002/jhbp.62.

      16. Эппрехт М., Н. Майнот, Р. Девина и др., Start Printed Page 42887 и Международный исследовательский институт продовольственной политики, 2008 г., «География бедности и неравенства в Лаосской НДР», Швейцарский национальный центр компетентности в исследованиях Север-Юг, Geographica Bernensia.

      17. Азиатский банк развития, 2014 г., «Анализ бедности в Камбодже, город Мандалуйонг, Филиппины», Азиатский банк развития.

      18. * ВОЗ, 2018 г., «Забытые тропические болезни», по состоянию на 24 октября 2019 г., https://www.who.int/​neglected_​diseases/​diseases/​en/​.

      19. * ВОЗ, Справочная группа по эпидемиологии бремени болезней пищевого происхождения, 2015 г., «Оценки ВОЗ глобального бремени болезней пищевого происхождения, 2007–2015 гг.», по состоянию на 24 октября 2019 г., , https://www.who.int/​foodsafety/​publications/​foodborne_​disease/​fergreport/​en/​.

      20. Yeh, T.C., P.R. Lin, E.R. Chen, M.F. Шайо, 2001 г., «Текущий статус паразитарных инфекций человека на Тайване», Journal of Microbiology, Immunology and Infection, 34(3):155-160.

      21. * CDC, 2013, «Паразиты — парагонимы: эпидемиология и факторы риска», доступ 24 октября 2019 г., https://www.cdc.gov/​parasites/​paragonimus/​epi.html.

      22. Нагаясу, Э., А. Ёсида, А. Хомбу и др., 2015 г., «Парагонимоз в Японии: двенадцатилетний ретроспективный обзор случаев, 2001–2012 гг.», Internal Medicine, epub перед печатью, январь 15, 2015, doi: 10.2169/internalmedicine.54.1733.

      23. Чо С.Ю., Ю. Конг и С.Ю. Kang, 1997, «Эпидемиология парагонимоза в Корее», Southeast Asian Journal of Tropical Medicine and Public Health, 28 (Suppl 1): S32-36.

      24.Фишер, П.У. и Г.Дж. Weil, 2015, «Североамериканский парагонимоз: эпидемиология и диагностические стратегии», Expert Review of Anti-Infect Therapy, epub перед печатью 3 апреля 2015 г., doi: 10.1586/14787210.2015.1031745.

      25. * ВОЗ, Справочная группа по эпидемиологии бремени болезней пищевого происхождения, 2015 г., «Оценки ВОЗ глобального бремени болезней пищевого происхождения, 2007–2015 гг.», по состоянию на 24 октября 2019 г., https://www.who.int/​foodsafety /​publications/​foodborne_​disease/​fergreport/​en/​.

      26. * CDC, 2018, «Паразиты—Clonorchis: Ресурсы для медицинских работников», по состоянию на 24 октября 2019 г., https://www.cdc.gov/​parasites/​clonorchis/​health_​professionals/​index. HTML.

      27. Накамура-Утияма, Ф., К. Хиромацу, К. Ишивата и др., 2003 г., «Современное состояние паразитарных заболеваний в Японии», Internal Medicine, 42(3):222-236.

      Стартовая подпись

      Дата: 8 июля 2020 г.

      Лоуэлл Дж. Шиллер,

      Главный помощник комиссара по политике.

      Конечная подпись Конец дополнительной информации

      [FR Док. 2020-15252 Подано 14.07.20; 8:45]

      КОД СЧЕТА 4164-01-P

      Холангиокарцинома | Nature Reviews Disease Primers

    • 1.

      Fan, B. et al. Холангиокарциномы могут происходить из гепатоцитов у мышей. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 122 , 2911–2915 (2012).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 2.

      Nakagawa, H. et al. Индуцированный IL-33 регенеративный ответ на повреждение желчного эпителия способствует холангиокарциногенезу из перибилиарных желез. Проц. Натл акад. науч. США 114 , E3806–E3815 (2017).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 3.

      Разумилава Н.и Горс, Г.Дж. Холангиокарцинома. Ланцет 383 , 2168–2179 (2014).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 4.

      Zhu, Y. & Kwong, L. N. Взгляд на происхождение внутрипеченочной холангиокарциномы на мышиных моделях. Гепатология 72 , 305–314 (2020).

      Google Scholar

    • 5.

      Блехач Б., Комута М., Роскамс Т. и Горс Г.Дж. Клинический диагноз и определение стадии холангиокарциномы. Нац. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 8 , 512–522 (2011). Первая статья, описывающая три анатомических подтипа холангиокарциномы .

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 6.

      Cardinale, V. Классификация и неправильная классификация холангиокарциномы. Печень, инт. 39 , 260–262 (2019).

      Google Scholar

    • 7.

      Хан, С. А., Таволари, С. и Брэнди, Г. Холангиокарцинома: эпидемиология и факторы риска. Печень, инт. 39 , 19–31 (2019).

      Google Scholar

    • 8.

      Hainsworth, J.D. et al. Профилирование экспрессии молекулярного гена для прогнозирования ткани происхождения и прямой локализованной терапии у пациентов с карциномой неизвестного первичного очага: проспективное исследование Научно-исследовательского института Сары Кэннон. Дж. Клин. Онкол. 31 , 217–223 (2013).

      КАС Google Scholar

    • 9.

      Varadhachary, G. R. & Raber, M. N. Рак неизвестной первичной локализации. Н. англ. Дж. Мед. 371 , 757–765 (2014).

      КАС Google Scholar

    • 10.

      Ризви С., Хан С. А., Халлемайер С. Л., Келли Р. К. и Горс Г. Дж. Холангиокарцинома – развитие концепций и терапевтических стратегий. Нац. Преподобный Клин. Онкол. 15 , 95–111 (2018).

      КАС Google Scholar

    • 11.

      Kendall, T. et al. Анатомическая, гистоморфологическая и молекулярная классификация холангиокарциномы. Печень, инт. 39 , 7–18 (2019).

      КАС Google Scholar

    • 12.

      Binnewies, M. et al. Понимание иммунного микроокружения опухоли (ВРЕМЯ) для эффективной терапии. Нац. Мед. 24 , 541–550 (2018).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 13.

      Sirica, A.E. et al. Внутрипеченочная холангиокарцинома: постоянные проблемы и успехи. Гепатология 69 , 1803–1815 (2019).

      Google Scholar

    • 14.

      Fabris, L. et al. Микроокружение опухоли и иммунный фон холангиокарциномы. Печень, инт. 39 , 63–78 (2019).

      Google Scholar

    • 15.

      Шрипа Б., Тангкаваттана С. и Бриндли П. Дж. Новые данные о патогенезе описторхоза и холангиокарциномы. Доп. Паразитол. 102 , 97–113 (2018).

      Google Scholar

    • 16.

      Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека.Биологические агенты. Том 100 Б. Обзор канцерогенов человека. IARC моногр. оценка Карциног. Риски Хам. 100 , 1–441 (2012).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 17.

      Шрипа Б. и др. Описторхоз и описторхоз-ассоциированная холангиокарцинома в Таиланде и Лаосе. Acta Trop. 120 , S158–168 (2011).

      Google Scholar

    • 18.

      Qian, M.B., Utzinger, J., Keiser, J. & Zhou, X.N. Клонорхоз. Ланцет 387 , 800–810 (2016).

      Google Scholar

    • 19.

      Шрипа Б. и др. Печеночная двуустка вызывает холангиокарциному. PLoS Мед. 4 , e201 (2007 г.).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 20.

      Шварц Д. А. Гельминты в индукции рака: Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis и холангиокарцинома. Троп. геогр. Мед. 32 , 95–100 (1980).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 21.

      Sithithaworn, P., Yongvanit, P., Duenngai, K., Kiatsopit, N. & Pairojkul, C. Роли трематодной инфекции печени как фактора риска холангиокарциномы. J. Гепатобилиарная поджелудочная железа. науч. 21 , 301–308 (2014).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 22.

      Огородова Л.М. и соавт. Описторхоз: недооцененная опасность. PLoS Негл. Троп. Дис. 9 , e0003563 (2015).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 23.

      Чой, Б.И., Хан, Дж.К., Хонг, С.Т. и Ли, К.Х. Клонорхоз и холангиокарцинома: этиологическая взаимосвязь и визуализирующая диагностика. клин. микробиол. 17 , 540–552 (2004).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 24.

      Keiser, J. & Utzinger, J. Пищевые трематодозы. клин. микробиол. 22 , 466–483 (2009).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 25.

      Петни, Т. Н., Эндрюс, Р. Х., Сайюнта, В., Венц-Макке, А. и Сититаворн, П. Зоонозные печеночные двуустки, переносимые рыбами, Clonorchis sinensis, Opisthorchis felineus и Opisthorchis viverrini. Междунар. Дж. Паразитол. 43 , 1031–1046 (2013).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 26.

      Пахарукова М.Ю., Мордвинов В.А. Печеночная двуустка Opisthorchis felineus: биология, эпидемиология и канцерогенный потенциал. Пер. Р. Соц. Троп. Мед. Гиг. 110 , 28–36 (2016).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 27.

      На, Б. К., Пак, Дж. Х. и Хонг, С.J. Clonorchis sinensis и клонорхоз. Acta Trop. 203 , 105309 (2020).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 28.

      Лай, Ю. С., Чжоу, X. Н., Пан, З. Х., Утцингер, Дж. и Воунацу, П. Картирование риска клонорхоза в Китайской Народной Республике: систематический обзор и байесовский геостатистический анализ. PLoS Негл. Троп. Дис. 11 , e0005239 (2017).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 29.

      Qian, M.B., Chen, Y.D., Liang, S., Yang, G.J. & Zhou, X.N. Глобальная эпидемиология клонорхоза и его связь с холангиокарциномой. Заразить. Дис. Бедность 1 , 4 (2012).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 30.

      Doanh, P. N. & Nawa, Y. Clonorchis sinensis и Opisthorchis spp.во Вьетнаме: текущее состояние и перспективы. Пер. Р. Соц. Троп. Мед. Гиг. 110 , 13–20 (2016).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 31.

      Cho, S.H. et al. Распространенность клонорхоза в южных эндемичных районах Кореи в 2006 г. Korean J. Parasitol. 46 , 133–137 (2008).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 32.

      Sohn, W.M. et al. Высокая эндемичность по Clonorchis sinensis metacercariae у рыб из Ёнджон-чхон (ручей) в Чхонсон-гун, Кёнсанбук-до, Корея. Корейский Дж. Параситол. 59 , 97–101 (2021).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 33.

      Федорова О.С. и др. Инфекция, риски и заболеваемость Opisthorchis felineus в сельской местности Западной Сибири, Российская Федерация. PLoS Негл. Троп.Дис. 14 , e0008421 (2020).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 34.

      Шрипа, Б., Кеукес, С., Интапан, П. М., Малевонг, В. и Бриндли, П. Дж. Пищевые трематодозы в Юго-Восточной Азии, эпидемиология, патология, клинические проявления и контроль. Доп. Паразитол. 72 , 305–350 (2010).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 35.

      Сититаворн, П. и др. Текущее состояние описторхоза и клонорхоза в бассейне Меконга. Паразитол. Междунар. 61 , 10–16 (2012).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 36.

      Sohn, W.M. et al. Низкосортная эндемичность описторхоза, Янгон, Мьянма. Аварийный. Заразить. Дис. 25 , 1435–1437 (2019).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 37.

      Намсанор, Дж. и др. Динамика заражения метацеркариями opisthorchis viverrini у карповых рыб из двух эндемичных районов Таиланда и Лаосской Народно-Демократической Республики. утра. Дж. Троп. Мед. Гиг. 102 , 110–116 (2020).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 38.

      Taylor-Robinson, S.D. et al. Увеличение показателей смертности от внутрипеченочной холангиокарциномы в Англии и Уэльсе в 1968-1998 гг. Gut 48 , 816–820 (2001).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 39.

      Patel, T. Мировые тенденции смертности от злокачественных новообразований желчевыводящих путей. BMC Cancer 2 , 10 (2002).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 40.

      Bertuccio, P. et al. Глобальные тенденции смертности от внутрипеченочной и внепеченочной холангиокарциномы. Дж.Гепатол. 71 , 104–114 (2019).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 41.

      Саха, С. К., Чжу, А. X., Фукс, К. С. и Брукс, Г. А. Сорокалетние тенденции заболеваемости холангиокарциномой в США: рост внутрипеченочных заболеваний. Онколог 21 , 594–599 (2016).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 42.

      Лепаж, К. и др. Тенденции заболеваемости и лечения рака желчевыводящих путей: французское популяционное исследование. Дж. Гепатол. 54 , 306–310 (2011).

      Google Scholar

    • 43.

      Хан С.А. и др. Изменение международных тенденций смертности от опухолей печени, желчных путей и поджелудочной железы. Дж. Гепатол. 37 , 806–813 (2002).

      Google Scholar

    • 44.

      Jepsen, P., Vilstrup, H., Tarone, R.E., Friis, S. & Sorensen, H.T. Частота внутри- и внепеченочных холангиокарцином в Дании с 1978 по 2002 гг. J. Natl Cancer Inst. 99 , 895–897 (2007).

      Google Scholar

    • 45.

      Banales, J.M. et al. Холангиокарцинома 2020: новый горизонт в механизмах и лечении. Нац. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 17 , 557–588 (2020).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 46.

      Яо, К. Дж., Джаббур, С., Парех, Н., Лин, Ю. и Мосс, Р. А. Рост смертности в Соединенных Штатах от холангиокарциномы: анализ базы данных Национального центра статистики здравоохранения. ВМС Гастроэнтерол. 16 , 117 (2016).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 47.

      Хан С.А. и др. Растущие тенденции в холангиокарциноме: система классификации МКБ вводит нас в заблуждение? Дж. Гепатол. 56 , 848–854 (2012).

      Google Scholar

    • 48.

      DeOliveira, M.L. et al. Холангиокарцинома: 31-летний опыт работы с 564 пациентами в одном учреждении. Энн. Surg. 245 , 755–762 (2007).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 49.

      Накиб, А. и др. Холангиокарцинома. Спектр внутрипеченочных, околокорневых и дистальных опухолей. Энн. Surg. 224 , 463–473 (1996). обсуждение 473-465.

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 50.

      Selvadurai, S. et al. Неправильная кодировка холангиокарциномы в гепатобилиарных центрах. евро. Дж. Сур. Онкол. 47 , 635–639 (2021).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 51.

      Bosman, F.T., Carneiro, F., Hruban, R.H. & Theise, N.D. Классификация опухолей ВОЗ: опухоли пищеварительной системы (IARC, 2019).

    • 52.

      Клементс О., Элиаху Дж., Ким Дж. У., Тейлор-Робинсон С. Д. и Хан С. А. Факторы риска внутрипеченочной и внепеченочной холангиокарциномы: систематический обзор и метаанализ. Дж. Гепатол. 72 , 95–103 (2020). Эта статья представляет собой обновленный и всеобъемлющий обзор и метаанализ факторов риска холангиокарциномы .

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 53.

      Петрик, Дж. Л. и др. Факторы риска внутрипеченочной и внепеченочной холангиокарциномы в США: популяционное исследование в SEER-Medicare. PLoS ONE 12 , e0186643 (2017).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 54.

      Chan-On, W. et al. Секвенирование экзома выявляет различные мутационные паттерны при раке желчных протоков, связанном с трематодой и не связанном с инфекцией. Нац. Жене. 45 , 1474–1478 (2013). В этой статье этиологическое воздействие связывается с различными соматическими мутациями .

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 55.

      Джусакул, А. и др. Полногеномные и эпигеномные ландшафты этиологически различных подтипов холангиокарциномы. Рак Дисков. 7 , 1116–1135 (2017).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 56.

      Накамура Х. и др. Геномные спектры рака желчевыводящих путей. Нац. Жене. 47 , 1003–1010 (2015). В этом документе представлена ​​всесторонняя молекулярная характеристика различных подтипов рака желчевыводящих путей .

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 57.

      Farshidfar, F. et al. Интегративный геномный анализ холангиокарциномы выявляет различные молекулярные профили IDH-мутантов. Cell Rep. 18 , 2780–2794 (2017).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 58.

      Jiao, Y. et al. Секвенирование экзома идентифицирует частые инактивирующие мутации в BAP1, ARID1A и PBRM1 при внутрипеченочных холангиокарциномах. Нац. Жене. 45 , 1470–1473 (2013).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 59.

      Liu, Z.H. et al. Полноэкзомные мутационные и транскрипционные ландшафты комбинированной гепатоцеллюлярной холангиокарциномы и внутрипеченочной холангиокарциномы обнаруживают молекулярное разнообразие. Биохим. Биофиз. Акта Мол. Основа Дис. 1864 , 2360–2368 (2018).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 60.

      Лоури, Массачусетс и др. Комплексное молекулярное профилирование внутрипеченочных и внепеченочных холангиокарцином: потенциальные цели для вмешательства. клин. Рак Рез. 24 , 4154–4161 (2018).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 61.

      Ong, C.K. et al. Секвенирование экзома холангиокарциномы, ассоциированной с трематодами печени. Нац. Жене. 44 , 690–693 (2012).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 62.

      Zou, S. et al. Мутационный ландшафт внутрипеченочной холангиокарциномы. Нац. коммун. 5 , 5696 (2014).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 63.

      Chaisaingmongkol, J. et al. Общие молекулярные подтипы среди азиатской гепатоцеллюлярной карциномы и холангиокарциномы. Раковая клетка 32 , 57–70.e3 (2017).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 64.

      Монталь, Р. и др. Молекулярная классификация и терапевтические мишени при внепеченочной холангиокарциноме. Дж. Гепатол. 73 , 315–327 (2020). Эта статья представляет собой наиболее полный интегрированный геномный анализ перихилярной/дистальной холангиокарциномы на сегодняшний день .

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 65.

      Sia, D. et al. Массивное параллельное секвенирование выявило эффективное слияние FGFR2-PPHLN1 и мутации ARAF при внутрипеченочной холангиокарциноме. Нац. коммун. 6 , 6087 (2015).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 66.

      Wu, Y.M. et al. Идентификация целевых слияний генов FGFR при различных видах рака. Рак Дисков. 3 , 636–647 (2013).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 67.

      Kongpetch, S. et al. Отсутствие целевого слияния FGFR2 при эндемической холангиокарциноме, связанной с трематодами. JCO Глоб. Онкол. 6 , 628–638 (2020).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 68.

      Suttirapa, S. et al. Протеом Opisthorchis viverrini и взаимодействие паразит-хозяин. Доп. Паразитол. 102 , 45–72 (2018).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 69.

      Siripongsakun, S. et al. Предраковые поражения холангиокарциномы: характеристика на УЗИ и МРТ. Брюшная полость. Радиол. 44 , 2133–2146 (2019).

      Google Scholar

    • 70.

      Ву, М.Ю., Ян, Г.Т., Ченг, П.В., Чу, П.Ю. и Ли, С.Дж. Молекулярные мишени в гепатоканцерогенезе и последствия для терапии. Дж. Клин. Мед. 7 , 213 (2018).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 71.

      Шрипа Б. и др.Прогрессирующий перидуктальный фиброз вследствие инфицирования канцерогенной печеночной двуусткой Opisthorchis viverrini коррелирует с повышенным уровнем интерлейкина-6. Гепатология 50 , 1273–1281 (2009).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 72.

      Forrer, A. et al. Пространственное распространение и факторы риска заражения Opisthorchis viverrini в южной части Лаосской Народно-Демократической Республики. PLoS Негл. Троп. Дис. 6 , e1481 (2012).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 73.

      Лун, З. Р. и др. Клонорхоз: ключевой зооноз пищевого происхождения в Китае. Ланцет Заражение. Дис. 5 , 31–41 (2005).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 74.

      Тамавит В., Бхамараправати Н., Сахафонг С., Ваджрастхира С. и Ангсубхакорн С.Влияние диметилнитрозамина на индукцию холангиокарциномы у сирийских золотистых хомяков, инфицированных Opisthorchis viverrini. Рак Res. 38 , 4634–4639 (1978).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 75.

      Пахарукова М.Ю., Запарина О.Г., Ковнер А.В., Мордвинов В.А. Ингибирование глутатион-зависимой простагландинсинтазы Opisthorchis felineus ресвератролом коррелирует с ослаблением холангиоцитарной неоплазии на модели описторхоза у хомячков. Междунар. Дж. Паразитол. 49 , 963–973 (2019).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 76.

      Smout, M.J. et al. Канцерогенный паразит выделяет фактор роста, который ускоряет заживление ран и потенциально способствует неоплазии. PLoS Pathog. 11 , e1005209 (2015).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 77.

      Чайядет, С. и др. Канцерогенная печеночная двуустка выделяет внеклеточные везикулы, которые способствуют принятию холангиоцитами туморогенного фенотипа. Дж. Заражение. Дис. 212 , 1636–1645 (2015).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 78.

      Арунсан, П. и др. Запрограммированная нокаутная мутация гранулина печеночной двуустки ослабляет вирулентность инфекционно-индуцированной гепатобилиарной заболеваемости. eLife 8 , e41463 (2019).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 79.

      Бривио С., Кадамуро М., Фабрис Л. и Стразабоско М. Молекулярные механизмы, определяющие инвазивность холангиокарциномы: обзор. Gene Expr. 18 , 31–50 (2018).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 80.

      Лабиб, П. Л., Гудчайлд, Г. и Перейра, С.P. Молекулярный патогенез холангиокарциномы. Рак BMC 19 , 185 (2019).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 81.

      Рой С., Глейзер С. и Чакраборти С. Воспаление и прогрессирование холангиокарциномы: роль ангиогенных и лимфангиогенных механизмов. Фронт. Мед 6 , 293 (2019).

      Google Scholar

    • 82.

      Servais, F.A. et al. Модуляция сигнального пути IL-6 в клетках печени с помощью миРНК, нацеленных на gp130, JAK1 и/или STAT3. Мол. тер. Нуклеиновые кислоты 16 , 419–433 (2019).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 83.

      Alvaro, D. et al. Эстрогены и инсулиноподобный фактор роста 1 модулируют рост неопластических клеток при холангиокарциноме человека. утра. Дж. Патол. 169 , 877–888 (2006).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 84.

      Zavadil, J. & Bottinger, E.P. TGF-β и эпителиально-мезенхимальные переходы. Онкоген 24 , 5764–5774 (2005).

      КАС Google Scholar

    • 85.

      Claperon, A. et al. Ось EGF/EGFR способствует прогрессированию холангиокарциномы за счет индукции эпителиально-мезенхимального перехода. Дж. Гепатол. 61 , 325–332 (2014).

      КАС Google Scholar

    • 86.

      Миямото М. и др. Прогностическое значение гиперэкспрессии онкопротеина c-Met при холангиокарциноме. Бр. Дж. Рак 105 , 131–138 (2011).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 87.

      Пант К., Ричард С., Пейшото Э.и Градилон С.А. Роль перепрограммирования метаболизма глюкозы в патогенезе холангиокарциномы. Фронт. Мед. 7 , 113 (2020).

      Google Scholar

    • 88.

      Phoomak, C. et al. Сверхэкспрессия O-GlcNAc-трансферазы ассоциирована с агрессивностью формирующейся массы холангиокарциномы. Азиатский пакет. J. Рак Prev. 13 , 101–105 (2012).

      Google Scholar

    • 89.

      Фоомак, К. и др. Механизм понимания O-GlcNAcylation, который способствует прогрессированию клеток холангиокарциномы посредством ядерной транслокации NF-κB. Науч. 6 , 27853 (2016).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 90.

      Phoomak, C. et al. O-GlcNAc-индуцированная ядерная транслокация hnRNP-K связана с прогрессированием и метастазированием холангиокарциномы. Мол. Онкол. 13 , 338–357 (2019).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 91.

      Saengboonmee, C., Seubwai, W., Wongkham, C. & Wongkham, S. Сахарный диабет: возможный риск и способствующие факторы холангиокарциномы: ассоциация сахарного диабета и холангиокарциномы. Рак Эпидемиол. 39 , 274–278 (2015).

      Google Scholar

    • 92.

      Фоомак, К. и др. Высокий уровень глюкозы повышает агрессивность клеток холангиокарциномы с высокой степенью метастазирования посредством O-GlcNAcylation. Науч. Респ. 7 , 43842 (2017).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 93.

      Saengboonmee, C., Seubwai, W., Pairojkul, C. & Wongkham, S. Высокий уровень глюкозы усиливает прогрессирование клеток холангиокарциномы посредством активации STAT3. Науч. 6 , 18995 (2016).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 94.

      Indramanee, S. et al. Терминальная фукоза опосредует прогрессирование холангиокарциномы человека посредством активации EGF/EGFR и сигнального пути Akt/Erk. Науч. Респ. 9 , 17266 (2019).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 95.

      Phoomak, C. et al. O-GlcNAcylation опосредует метастазирование холангиокарциномы через FOXO3 и MAN1A1. Онкоген 37 , 5648–5665 (2018).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 96.

      Park, D.D. et al. Метастазированию холангиокарциномы способствуют удлиненные гликаны с высоким содержанием маннозы. Проц. Натл акад. науч. США 117 , 7633–7644 (2020).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 97.

      Талабнин К., Талабнин К., Ишихара М. и Азади П. Повышенная экспрессия трехантенных N-гликанов M6N2 и NeuAc3h4N3M3N2F с высоким содержанием маннозы при холангиокарциноме. Онкол. лат. 15 , 1030–1036 (2018).

      Google Scholar

    • 98.

      Nakanuma, Y. et al. Патологическая классификация внутрипеченочной холангиокарциномы на основе новой концепции. Мир Дж. Гепатол. 2 , 419–427 (2010).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 99.

      Banales, J.M. et al. Консенсусный документ экспертов: Холангиокарцинома: консенсусное заявление о текущих знаниях и перспективах на будущее от Европейской сети по изучению холангиокарциномы (ENS-CCA). Нац. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 13 , 261–280 (2016).

      Google Scholar

    • 100.

      Вийген С., Террис Б. и Руббиа-Брандт Л. Патология внутрипеченочной холангиокарциномы. Гепатобилиарная хирургия. Нутр. 6 , 22–34 (2017).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 101.

      Sirica, A.E. et al. Прогрессирование внутрипеченочной холангиокарциномы: факторы прогноза и основные механизмы. клин. Гастроэнтерол. Гепатол. 7 , S68–S78 (2009).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 102.

      Bragazzi, M.C. et al. Новое понимание холангиокарциномы: множественные стволы и родственные клеточные линии происхождения. Энн. Гастроэнтерол. 31 , 42–55 (2018).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 103.

      Акита, М. и др. Гистологическая и молекулярная характеристика рака внутрипеченочных желчных протоков предлагает расширенное определение перихилярной холангиокарциномы. HPB 21 , 226–234 (2019).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 104.

      Bae, J.Y. et al. Холангиокарцинома кишечного типа внутрипеченочного большого желчного протока, связанная с гепатолитиазом, — новый гистологический подтип для дальнейшего изучения. Гепатогастроэнтерология 49 , 628–630 (2002).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 105.

      Брант, Э.и другие. cHCC-CCA: Консенсусная терминология для первичных карцином печени как с гепатоцитарной, так и с холангиоцитарной дифференцировкой. Гепатология 68 , 113–126 (2018).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 106.

      Balitzer, D. et al. Иммуногистохимические и молекулярные особенности холангиоцеллюлярной карциномы сходны с хорошо дифференцированной внутрипеченочной холангиокарциномой. Мод. Патол. 32 , 1486–1494 (2019).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 107.

      Бривио, С., Кадамуро, М., Стразабоско, М. и Фабрис, Л. Опухолереактивная строма при холангиокарциноме: топливо агрессивности рака. Мир Дж. Гепатол. 9 , 455–468 (2017).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 108.

      Bosmuller, H. et al. Плотность микрососудов и ангиогенез при первичных злокачественных новообразованиях печени: дифференциальная экспрессия CD31 и VEGFR-2 при гепатоцеллюлярной карциноме и внутрипеченочной холангиокарциноме. Патол. Рез. Практика. 214 , 1136–1141 (2018).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 109.

      Xu, J. et al. Внутрипеченочные холангиокарциномы при циррозе являются гиперваскулярными по сравнению с таковыми в нормальной печени. Печень, инт. 32 , 1156–1164 (2012).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 110.

      Кадамуро, М. и др. Вредное взаимодействие между опухолевым эпителием и стромой при холангиокарциноме. Биохим. Биофиз. Акта Мол. Основа Дис. 1864 , 1435–1443 (2018).

      КАС Google Scholar

    • 111.

      Loeuillard, E., Conboy, C.B., Gores, G.J. & Rizvi, S. Иммунобиология холангиокарциномы. JHEP Rep. 1 , 297–311 (2019).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 112.

      Vaquero, J., Aoudjehane, L. & Fouassier, L. Связанные с раком фибробласты при холангиокарциноме. Курс. мнение Гастроэнтерол. 36 , 63–69 (2020).

      КАС Google Scholar

    • 113.

      Аффо, С. и др. Стимуляция роста холангиокарциномы различными субпопуляциями фибробластов, ассоциированных с раком. Раковая клетка. 39 , 866–882.e11 (2021). Первая статья, описывающая подтипы ассоциированных с раком фибробластов при холангиокарциноме .

      КАС Google Scholar

    • 114.

      Sahai, E. et al. Основа для продвижения нашего понимания фибробластов, связанных с раком. Нац. Преподобный Рак 20 , 174–186 (2020).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 115.

      Альваро, Д. и др. Холангиокарцинома в Италии: национальное исследование клинических характеристик, методов диагностики и лечения.Результаты комитета «Холангиокарцинома» Итальянской ассоциации изучения заболеваний печени. Коп. Дис печени. 43 , 60–65 (2011).

      Google Scholar

    • 116.

      Патель, А. Х., Харнуа, Д. М., Клее, Г. Г., ЛаРуссо, Н. Ф. и Горс, Г. Дж. Полезность CA 19-9 в диагностике холангиокарциномы у пациентов без первичного склерозирующего холангита. утра. Дж. Гастроэнтерол. 95 , 204–207 (2000).

      КАС Google Scholar

    • 117.

      Kim, M.J., Choi, J.Y. & Chung, Y.E. Оценка злокачественных новообразований желчевыводящих путей с использованием мультидетекторной компьютерной томографии. Дж. Вычисл. Ассистент Томогр. 34 , 496–505 (2010).

      Google Scholar

    • 118.

      Wildner, D. et al. CEUS при гепатоцеллюлярной карциноме и внутрипеченочной холангиоцеллюлярной карциноме у 320 пациентов — ранний или поздний вымывание имеет значение: субанализ многоцентрового исследования DEGUM. Ультрашалл Мед. 36 , 132–139 (2015).

      КАС Google Scholar

    • 119.

      Явароне, М. и др. КТ с контрастным усилением для диагностики внутрипеченочной холангиокарциномы у пациентов с циррозом печени. Дж. Гепатол. 58 , 1188–1193 (2013).

      Google Scholar

    • 120.

      Kim, S.H. et al. Типичные и атипичные результаты визуализации внутрипеченочной холангиокарциномы с использованием магнитно-резонансной томографии с усилением этоксибензилдиэтилентриамина гадолиния пентауксусной кислотой. Дж. Вычисл. Ассистент Томогр. 36 , 704–709 (2012).

      Google Scholar

    • 121.

      Choi, S.H. et al. Внутрипеченочная холангиокарцинома у пациентов с циррозом печени: дифференциация от гепатоцеллюлярной карциномы с использованием МРТ с усилением гадоксетовой кислотой и динамической КТ. Радиология 282 , 771–781 (2017).

      Google Scholar

    • 122.

      Вилана, Р. и др. Внутрипеченочная периферическая холангиокарцинома у пациентов с циррозом может иметь сосудистый рисунок, сходный с гепатоцеллюлярной карциномой при ультразвуковом исследовании с контрастным усилением. Гепатология 51 , 2020–2029 (2010).

      Google Scholar

    • 123.

      Петровский Х. и др. Влияние комплексной позитронно-эмиссионной томографии и компьютерной томографии на стадирование и лечение рака желчного пузыря и холангиокарциномы. Дж. Гепатол. 45 , 43–50 (2006).

      Google Scholar

    • 124.

      Lamarca, A. et al. (18) Позитронно-эмиссионная томография с F-фтордезоксиглюкозой ((18)FDG-PET) для пациентов с раком желчевыводящих путей: систематический обзор и метаанализ. Дж. Гепатол . 71 , 115–129 (2019).

      Google Scholar

    • 125.

      Джавери, К. С. и Хоссейни-Ник, Х.МРТ холангиокарциномы. Дж. Магн. Резон. Imaging 42 , 1165–1179 (2015).

      Google Scholar

    • 126.

      Салуджа, С. С., Шарма, Р., Пал, С., Сахни, П. и Чаттопадхьяй, Т. К. Дифференциация доброкачественной и злокачественной обструкции прикорневых ворот с помощью лабораторных и рентгенологических исследований: проспективное исследование. HPB 9 , 373–382 (2007).

      Google Scholar

    • 127.

      Trikudanathan, G., Navaneethan, U., Njei, B., Vargo, JJ & Parsi, M.A. Диагностическая эффективность чистки желчных протоков при холангиокарциноме при первичном склерозирующем холангите: систематический обзор и метаанализ. Гастроинтест. Эндоск. 79 , 783–789 (2014).

      Google Scholar

    • 128.

      Barr Fritcher, E.G. et al. Оптимизированный набор флуоресцентных гибридизационных зондов in situ для обнаружения рака поджелудочной железы в цитологических образцах. Гастроэнтерология 149 , 1813–1824.e1 (2015). Флуоресцентная гибридизация in situ стала важным инструментом диагностики холангиокарциномы .

      КАС Google Scholar

    • 129.

      Ризви, С., Итон, Дж., Ян, Дж. Д., Чандрасекхара, В. и Горс, Г. Дж. Новые технологии для диагностики околокорневой холангиокарциномы. Семин. Дис печени. 38 , 160–169 (2018).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 130.

      Mohamadnejad, M. et al. Роль ЭУЗИ для предоперационной оценки холангиокарциномы: большой одноцентровый опыт. Гастроинтест. Эндоск. 73 , 71–78 (2011).

      Google Scholar

    • 131.

      Heimbach, J.K., Sanchez, W., Rosen, C.B. & Gores, G.J. Трансперитонеальная тонкоигольная аспирационная биопсия внутригрудной холангиокарциномы связана с диссеминацией заболевания. HPB 13 , 356–360 (2011).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 132.

      Лим, Дж. Х. Печеночные двуустки: болезнь игнорируется. Корейский Дж. Радиол. 12 , 269–279 (2011).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 133.

      Хунтикео, Н. и др. Социально-экономическое бремя холангиокарциномы, связанной с инфекцией Opisthorchis viverrini sensu lato на северо-востоке Таиланда: предварительный анализ. Доп. Паразитол. 102 , 141–163 (2018).

      Google Scholar

    • 134.

      Saijuntha, W. et al. Последние достижения в диагностике и обнаружении Opisthorchis viverrini sensu lato у человека и промежуточных хозяев для использования в программах контроля и ликвидации. Доп. Паразитол. 101 , 177–214 (2018).

      Google Scholar

    • 135.

      Садаоу, Л. и др. Разработка иммунохроматографического теста для серодиагностики описторхоза и клонорхоза. утра. Дж. Троп. Мед. Гиг. 101 , 1156–1160 (2019).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 136.

      Саясон, С. и др. Эффективность и безопасность трибендимидина по сравнению с празиквантелом против Opisthorchis viverrini в Лаосе: открытое рандомизированное исследование не меньшей эффективности, фаза 2. Ланцет Заражение. Дис. 18 , 155–161 (2018).

      КАС Google Scholar

    • 137.

      Шрипа Б., Тангкаваттана С. и Сангникул Т. Модель Лава: устойчивая интегрированная программа борьбы с описторхозом с использованием подхода EcoHealth в районе озера Лава в Таиланде. Паразитол. Междунар. 66 , 346–354 (2017).

      Google Scholar

    • 138.

      Phimpraphai, W., Tangkawattana, S., Kasemsuwan, S. & Sripa, B. Социальное влияние на передачу печеночной двуустки: применение анализа социальных сетей обмена едой в культуре Thai Isaan. Доп. Паразитол. 101 , 97–124 (2018).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 139.

      Тан, З. Л., Хуанг, Ю. и Ю, X. Б. Текущее состояние и перспективы Clonorchis sinensis и клонорхоза: эпидемиология, патогенез, омика, профилактика и контроль. Заразить. Дис. Бедность 5 , 71 (2016).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 140.

      Shin, H.R. et al. Описательная эпидемиология холангиокарциномы и клонорхоза в Корее. J. Korean Med. науч. 25 , 1011–1016 (2010).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 141.

      Тангкаваттана, С.и Срипа, Б. Интегративный подход EcoHealth/One Health к устойчивой борьбе с трематодами: модель Lawa. Доп. Паразитол. 102 , 115–139 (2018).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 142.

      Mairiang, E. et al. Ультразвуковая оценка гепатобилиарных нарушений у 3359 пациентов с инфекцией Opisthorchis viverrini в эндемичных районах Таиланда. Паразитол. Междунар. 61 , 208–211 (2012).

      Google Scholar

    • 143.

      Khuntikeo, N. et al. Когортный профиль: программа скрининга и лечения холангиокарциномы (CASCAP). BMC Cancer 15 , 459 (2015).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 144.

      Khuntikeo, N. et al. Сравнение доли холангиокарциномы на ранней стадии, обнаруженной в программе ультразвукового скрининга, по сравнению с пациентами без предварительной записи. HPB 22 , 874–883 (2020).

      Google Scholar

    • 145.

      Chamadol, N. et al. Гистологическое подтверждение перидуктального фиброза по данным ультразвуковой диагностики у пациентов с холангиокарциномой. J. Гепатобилиарная поджелудочная железа. науч. 21 , 316–322 (2014).

      Google Scholar

    • 146.

      Хунтикео, Н., Лойломе, В., Тинхэмроп, Б., Чамадол, Н.и Yongvanit, P. Комплексная концептуальная основа и стратегия общественного здравоохранения для эффективной борьбы с холангиокарциномой в Таиланде. PLoS Негл. Троп. Дис. 10 , e0004293 (2016).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 147.

      Chamadol, N. et al. Телеконсультационное УЗИ: новое оружие в борьбе с холангиокарциномой. ESMO Open 2 , e000231 (2017).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 148.

      Weismuller, T.J. et al. Возраст, пол и фенотип воспалительного заболевания кишечника ассоциированы с течением первичного склерозирующего холангита. Гастроэнтерология 152 , 1975–1984.e8 (2017).

      Google Scholar

    • 149.

      Ризви С., Итон Дж. Э. и Горс Г. Дж. Первичный склерозирующий холангит как предраковое заболевание желчных путей: наблюдение и лечение. клин. Гастроэнтерол. Гепатол. 13 , 2152–2165 (2015).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 150.

      Darwish Murad, S. et al. Эффективность неоадъювантной химиолучевой терапии с последующей трансплантацией печени при околокорневой холангиокарциноме в 12 центрах США. Гастроэнтерология 143 , 88–98 e83 викторина e14 (2012). Это многоцентровое исследование показало, что неоадъювантная химиолучевая терапия в сочетании с трансплантацией печени является эффективным вариантом лечения околокорневой холангиокарциномы .

      Google Scholar

    • 151.

      Eaton, J.E. et al. Раннее обнаружение холангиокарциномы с помощью магнитно-резонансной томографии по сравнению с ультразвуком при первичном склерозирующем холангите. Гепатология 73 , 1868–1881 (2021).

      Google Scholar

    • 152.

      Chapman, R. et al. Диагностика и лечение первичного склерозирующего холангита. Гепатология 51 , 660–678 (2010).

      КАС Google Scholar

    • 153.

      Doussot, A. et al. Исходы после резекции внутрипеченочной холангиокарциномы: внешняя проверка и сравнение прогностических моделей. Дж. Ам. Сб. Surg. 221 , 452–461 (2015).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 154.

      Weber, S.M. et al. Внутрипеченочная холангиокарцинома: мнение экспертов. HPB 17 , 669–680 (2015).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 155.

      Weber, S.M. et al. Внутрипеченочная холангиокарцинома: резектабельность, характер рецидивов и исходы. Дж. Ам. Сб. Surg. 193 , 384–391 (2001).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 156.

      Сполверато, Г.и другие. Влияние состояния хирургического края на отдаленные результаты после резекции внутрипеченочной холангиокарциномы. Энн. Surg. Онкол. 22 , 4020–4028 (2015).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 157.

      Buettner, S. et al. Выживаемость после резекции множественных опухолевых очагов внутрипеченочной холангиокарциномы. Ж. Гастроинтест. Surg. 23 , 2239–2246 (2019).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 158.

      Ламарка, А. и др. Метастазы внутрипеченочной холангиокарциномы в печень: последствия для обновленной системы стадирования. Гепатология 73 , 2311–2325 (2021).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 159.

      Kim, Y. et al. Хирургическое лечение внутрипеченочной холангиокарциномы: определение оптимальной прогностической схемы стратификации лимфатических узлов. Энн. Surg. Онкол. 22 , 2772–2778 (2015).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 160.

      Kizy, S. et al. Хирургическая резекция положительной внутрипеченочной холангиокарциномы лимфатических узлов может не улучшить выживаемость. HPB 21 , 235–241 (2019).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 161.

      Саписочин Г., де Севилья Э. Ф., Эчеверри Дж. и Чарко Р. Лечение «очень ранней» гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с циррозом печени. Мир Дж. Гепатол. 6 , 766–775 (2014).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 162.

      Саписочин Г. и др. Трансплантация печени при «очень ранней» внутрипеченочной холангиокарциноме: международное ретроспективное исследование, подтверждающее проспективную оценку. Гепатология 64 , 1178–1188 (2016).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 163.

      Лансфорд, К. Э. и др. Трансплантация печени при местнораспространенной внутрипеченочной холангиокарциноме, леченная неоадъювантной терапией: проспективная серия случаев. Ланцет Гастроэнтерол. Гепатол. 3 , 337–348 (2018).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 164.

      Hyder, O. et al. Внутриартериальная терапия распространенной внутрипеченочной холангиокарциномы: анализ нескольких учреждений. Энн.Surg. Онкол. 20 , 3779–3786 (2013).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 165.

      Cercek, A. et al. Оценка внутрипеченочной артериальной инфузии флоксуридина в комбинации с системным гемцитабином и оксалиплатином у пациентов с нерезектабельной внутрипеченочной холангиокарциномой: клиническое исследование фазы 2. JAMA Oncol. 6 , 60–67 (2020).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 166.

      Хонг, Т. С. и др. Многоучрежденческое исследование фазы II высокодозной гипофракционированной протонной лучевой терапии у пациентов с локализованной нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномой и внутрипеченочной холангиокарциномой. Дж. Клин. Онкол. 34 , 460–468 (2016).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 167.

      Bird, N. et al. Роль стадирования лапароскопии в стратификации больных перихилярной холангиокарциномой. Бр. Дж. Сур. 104 , 418–425 (2017).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 168.

      Nuzzo, G. et al. Улучшение периоперационных и отдаленных результатов после хирургического лечения внутригрудной холангиокарциномы: результаты итальянского многоцентрового анализа 440 пациентов. Арх. Surg. 147 , 26–34 (2012).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 169.

      Нагино М. и др. Эволюция хирургического лечения околокорневой холангиокарциномы: одноцентровый 34-летний обзор 574 последовательных резекций. Энн. Surg. 258 , 129–140 (2013).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 170.

      Abbas, S. & Sandroussi, C. Систематический обзор и метаанализ роли резекции сосудов в лечении холангиокарциномы ворот. HPB 15 , 492–503 (2013).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 171.

      de Jong, M.C. et al. Влияние резекции воротной вены на исходы внутригрудной холангиокарциномы: межведомственный анализ 305 случаев. Рак 118 , 4737–4747 (2012).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 172.

      Ebata, T. et al. Хирургическая резекция перихилярной холангиокарциномы IV типа по Висмуту. Бр. Дж. Сур. 105 , 829–838 (2018).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 173.

      van Vugt, J. L. A. et al. Прогностическое значение поражения воротной вены и печеночной артерии у больных перихилярной холангиокарциномой. HPB 20 , 83–92 (2018).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 174.

      Диксон П.В. и Берман С.В. Дистальная холангиокарцинома. Хирург. клин. Север. Являюсь. 94 , 325–342 (2014).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 175.

      Rea, D. J. et al. Трансплантация печени с неоадъювантной химиолучевой терапией более эффективна, чем резекция при внутригрудной холангиокарциноме. Энн. Surg. 242 , 451–458 (2005). обсуждение 458-461.

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 176.

      Судан, Д. и др. Радиохимиотерапия и трансплантация обеспечивают долгосрочную выживаемость при нерезектабельной холангиокарциноме ворот ворот. утра. Дж. Транспл. 2 , 774–779 (2002).

      Google Scholar

    • 177.

      Darwish Murad, S. et al. Предикторы отсева до трансплантации и рецидива после трансплантации у пациентов с перихилярной холангиокарциномой. Гепатология 56 , 972–981 (2012).

      Google Scholar

    • 178.

      Валле, Дж. и др. Цисплатин плюс гемцитабин по сравнению с гемцитабином при раке желчевыводящих путей. Н. англ. Дж. Мед. 362 , 1273–1281 (2010). В этом исследовании гемцитабин и цисплатин были установлены в качестве системной терапии первой линии при холангиокарциноме .

      КАС Google Scholar

    • 179.

      Lamarca, A. et al. Химиотерапия второй линии FOLFOX в сравнении с активным контролем симптомов распространенного рака желчевыводящих путей (ABC-06): фаза 3, открытое, рандомизированное, контролируемое исследование. Ланцет Онкол. 22 , 690–701 (2021).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 180.

      Morizane, C. et al. Комбинация гемцитабин плюс S-1 по сравнению с гемцитабин плюс цисплатин для прогрессирующего/рецидивирующего рака желчевыводящих путей: рандомизированное клиническое исследование III фазы FUGA-BT (JCOG1113). Энн. Онкол. 30 , 1950–1958 (2019).

      КАС Google Scholar

    • 181.

      Фелип, Дж. М. и др. Модифицированный FOLFIRINOX по сравнению с CISGEM в качестве химиотерапии первой линии при распространенном раке желчевыводящих путей: результаты рандомизированного исследования фазы II AMEBICA PRODIGE 38 [резюме 52P]. Энн. Онкол. 31 , С260–С261 (2020).

      Google Scholar

    • 182.

      Shroff, R. T. et al. Гемцитабин, цисплатин и наб-паклитаксел для лечения распространенного рака желчевыводящих путей: клиническое испытание фазы 2. JAMA Oncol. 5 , 824–830 (2019).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 183.

      Lamarca, A. et al. Продвинутая внутрипеченочная холангиокарцинома: апостериорный анализ клинических испытаний ABC-01, -02 и -03. J. Natl Cancer Inst. 112 , 200–210 (2020).

      Google Scholar

    • 184.

      Abou-Alfa, G.K. et al. Ивозидениб при IDh2-мутантной, резистентной к химиотерапии холангиокарциноме (ClarIDHy): многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 3. Ланцет Онкол. 21 , 796–807 (2020).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 185.

      Abou-Alfa, G.K. et al. Пемигатиниб для лечения ранее леченной местно-распространенной или метастатической холангиокарциномы: многоцентровое открытое исследование фазы 2. Ланцет Онкол. 21 , 671–684 (2020). Пемигатиниб был первым таргетным препаратом, получившим одобрение FDA для лечения холангиокарциномы .

      КАС Google Scholar

    • 186.

      Javle, M. et al. Исследование фазы II BGJ398 у пациентов с прогрессирующей холангиокарциномой с измененным FGFR. Дж. Клин. Онкол. 36 , 276–282 (2018).

      КАС Google Scholar

    • 187.

      Ризви, С. и Горс, Г. Дж. Новые молекулярные терапевтические мишени для холангиокарциномы. Дж. Гепатол. 67 , 632–644 (2017).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 188.

      Goeppert, B. et al. Иммуногистохимия, специфичная для BRAF V600E, выявляет низкую частоту мутаций при раке желчевыводящих путей и ограничение внутрипеченочной холангиокарциномы. Мод. Патол. 27 , 1028–1034 (2014).

      КАС Google Scholar

    • 189.

      Javle, M. et al. Билиарный рак: полезность секвенирования нового поколения для клинического лечения. Рак 122 , 3838–3847 (2016).

      КАС Google Scholar

    • 190.

      Subbiah, V. et al. Дабрафениб плюс траметиниб у пациентов с раком желчевыводящих путей (ROAR) с мутацией BRAF(V600E): фаза 2, открытое, одногрупповое, многоцентровое корзиночное исследование. Ланцет Онкол. 21 , 1234–1243 (2020).

      КАС Google Scholar

    • 191.

      Piha-Paul, S.A. и др. Эффективность и безопасность пембролизумаба при лечении распространенного рака желчевыводящих путей: результаты исследований KEYNOTE-158 и KEYNOTE-028. Междунар. Дж. Рак 147 , 2190–2198 (2020).

      КАС Google Scholar

    • 192.

      Asaoka, Y., Ijichi, H. & Koike, K. Блокада PD-1 в опухолях с дефицитом восстановления несоответствия. Н. англ. Дж. Мед. 373 , 1979 (2015).

      Google Scholar

    • 193.

      Kim, R.D. et al. Многоцентровое исследование фазы 2 ниволумаба у пациентов с распространенным рефрактерным раком желчевыводящих путей. JAMA Oncol. 6 , 888–894 (2020).

      Google Scholar

    • 194.

      Кляйн О. и др. Оценка комбинированной иммунотерапии ниволумабом и ипилимумабом у пациентов с распространенным раком желчевыводящих путей: анализ подгрупп фазы 2 нерандомизированного клинического исследования. JAMA Oncol. 6 , 1405–1409 (2020).

      Google Scholar

    • 195.

      Финн, Р. С. и др. KEYNOTE-966: Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3 пембролизумаба в комбинации с гемцитабином и цисплатином для лечения распространенной карциномы желчевыводящих путей [резюме CT283]. Рак Res. 80 (Приложение 16), CT283 (2020).

      Google Scholar

    • 196.

      Натан Х. и др. Тенденции выживаемости после операции по поводу холангиокарциномы: 30-летний анализ базы данных SEER, основанный на популяции. Ж. Гастроинтест. Surg. 11 , 1488–1496; обсуждение 1496–1487 (2007 г.).

      Google Scholar

    • 197.

      Wang, Y. et al. Прогностическая номограмма внутрипеченочной холангиокарциномы после резекции печени. Дж. Клин. Онкол. 31 , 1188–1195 (2013).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 198.

      Эделина, Дж. и др. Химиотерапия гемцитабином и оксалиплатином или наблюдение за резецированным раком желчных путей (PRODIGE 12-ACCORD 18-UNICANCER GI): рандомизированное исследование фазы III. Дж. Клин. Онкол. 37 , 658–667 (2019).

      КАС Google Scholar

    • 199.

      Ebata, T. et al. Рандомизированное клиническое исследование адъювантной химиотерапии гемцитабином по сравнению с наблюдением при резецированном раке желчных протоков. Бр. Дж. Сур. 105 , 192–202 (2018).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 200.

      Primrose, J. N. et al. Капецитабин по сравнению с наблюдением при резецированном раке желчных путей (BILCAP): рандомизированное, контролируемое, многоцентровое исследование фазы 3. Ланцет Онкол. 20 , 663–673 (2019).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 201.

      Шрофф, Р. Т. и др. Адъювантная терапия резецированного рака желчных путей: руководство по клинической практике ASCO. Дж. Клин. Онкол. 37 , 1015–1027 (2019).

      Google Scholar

    • 202.

      Fitzmaurice, C., Seiler, C.M., Buchler, M.W. & Diener, M.K. Выживаемость, смертность и качество жизни после пилоросохраняющей или классической операции Уиппла. Систематический обзор с метаанализом. Чирург 81 , 454–471 (2010).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 203.

      Dasgupta, D. et al. Качество жизни после резекции печени по поводу гепатобилиарной злокачественной опухоли. Бр. Дж. Сур. 95 , 845–854 (2008).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 204.

      Loeuillard, E., Fischbach, S.R., Gores, G.J. & Rizvi, S. Животные модели холангиокарциномы. Биохим. Биофиз. Акта Мол. Основа Дис. 1865 , 982–992 (2019).

      КАС Google Scholar

    • 205.

      Лаву, С. и др. Влияние статинов на риск внепеченочной холангиокарциномы. Гепатология 72 , 1298–1309 (2020).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 206.

      Фабрис, Л., Кадамуро, М., Cagnin, S., Strazzabosco, M. & Gores, GJ. Матрица печени при доброкачественных и злокачественных заболеваниях желчевыводящих путей. Семин. Дис печени. 40 , 282–297 (2020).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 207.

      Abou-Alfa, G.K., Pandya, S.S. & Zhu, A.X. Ивозидениб для прогрессирующей холангиокарциномы с мутацией IDh2 – Ответ авторов. Ланцет Онкол. 21 , e371 (2020).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 208.

      Ламарка, А. и др. Молекулярное профилирование в повседневной клинической практике: практическое применение при распространенной холангиокарциноме и других видах рака желчевыводящих путей. Дж. Клин. Мед. 9 , 2854 (2020).

      КАС Google Scholar

    • 209.

      Smout, M.J. et al. Заражение канцерогенным человеческим трематодом Opisthorchis viverrini. Мол. БиоСист. 7 , 1367–1375 (2011).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 210.

      Sirica, A.E., Strazzabosco, M. & Cadamuro, M. Внутрипеченочная холангиокарцинома: морфомолекулярная патология, опухолереактивное микроокружение и злокачественная прогрессия. Доп. Рак Рез. 149 , 321–387 (2021).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 211.

      Chuchuen, O. et al. Экспресс-анализ яиц Opisthorchis viverrini в образцах фекалий без использования меток с использованием конфокальной рамановской спектроскопии. PLoS ONE 14 , e0226762 (2019).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 212.

      Suwannatrai, A., Saichua, P. & Haswell, M. Эпидемиология инфекции Opisthorchis viverrini. Доп. Паразитол. 101 , 41–67 (2018).

      Google Scholar

    • 213.

      Димерт, Д. Дж., Боттацци, М. Э., Плискатт, Дж., Хотез, П.Дж. и Бетони, Дж.М. Уроки критического пути: разработка вакцин против гельминтов человека. Тренды Паразитол. 34 , 747–758 (2018).

      Google Scholar

    • 214.

      McManus, D. P. Недавний прогресс в разработке вакцин против печеночной двуустки и кровяной двуустки. Вакцины (Базель) 8 , 553 (2020).

      КАС Google Scholar

    • 215.

      Сан, Х. и др. Спора Bacillus subtilis с поверхностным экспонированием парамиозина из Clonorchis sinensis потенциально является многообещающим кандидатом на пероральную вакцину. Паразит. Векторы 11 , 156 (2018).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 216.

      Wang, X. et al. Поверхностный дисплей энолазы Clonorchis sinensis на спорах Bacillus subtilis потенциально может стать кандидатом на пероральную вакцину. Вакцина 32 , 1338–1345 (2014).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 217.

      Меконнен Г. Г., Пирсон М., Лукас А. и Сотилло Дж. Внеклеточные везикулы паразитических гельминтов и их потенциальное применение в качестве вакцин. Expert Rev. Vaccines 17 , 197–205 (2018).

      ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

    • 218.

      Пхумраттанапрапин, В.и другие. При пероральном введении споры Bacillus, экспрессирующие тетраспанин, происходящий из внеклеточных везикул, защищают хомяков от заражения канцерогенным человеческим печеночным сосальщиком. Дж. Заражение. Дис. 223 , 1445–1455 (2021).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

    • Модельное пространственно-временное картирование описторхоза в эндемичных странах Юго-Восточной Азии

      Основные версии:

      1) Многие публикации изучены только в районах, эндемичных по Opisthorchis viverrini.Распространенность в обследованиях, вероятно, будет завышена из-за предпочтительной выборки территорий. Авторы использовали метод для проверки этого (тест Монте-Карло с использованием пакета R PStestR) и утверждают, что они не обнаружили какой-либо предпочтительной выборки. Однако рецензенты не сочли это очень убедительным, учитывая группировку точек на рисунке 2. Мы хотели бы, чтобы авторы предоставили дополнительные сведения о методе анализа, который они использовали для тестирования предпочтительной выборки (тест Монте-Карло с использованием пакета R PStestR), показать результаты этого анализа, а также включить дальнейшее обсуждение влияния предпочтительной выборки на достоверность результатов.

      Благодарим рецензентов за поднятый вопрос о предпочтительной выборке. Насколько нам известно, не было разработано метода предпочтительного выборочного теста на наблюдениях, объединенных на точечном и площадном уровнях. В качестве компромисса мы взяли центры районов с данными обследования в качестве их местоположений для теста предпочтительной выборки. Мы приняли быстрый тест Монте-Карло, разработанный Watson, из-за его преимущества в высокой скорости и возможности получения данных, полученных из различных распределений (Watson, 2020).Мы предполагали, что St (т. е. набор выборочных точек в момент времени t) является реализацией неоднородных пуассоновских процессов (НПП) при условии ω(s,t) (т. е. пространственно-временного гауссовского случайного поля), то есть [ St|ω(s,t)]=IPP(λ(s,t)) и log(λ(s,t))=α0+h(ω(s,t)), где h — монотонная функция ω(s,t). Когда h≡0, процесс выборки не зависит от ω(s,t), поэтому предпочтительная выборка не имеет значения. Таким образом, проблема обнаружения предпочтительной выборки может быть преобразована в проверку гипотезы h≡0.Если h≡0 ложно, например, в случае, если h является монотонно возрастающей функцией ω(s,t), то ожидается, что точечные образы St будут демонстрировать избыточную кластеризацию в областях с более высокими ω(s,t) , таким образом, можно обнаружить положительную связь между локализованной степенью кластеризации и оценкой ω(s,t) (Watson, 2020). Во-первых, мы использовали среднее значение расстояний до K ближайших точек ( D K ) для измерения кластеризации местоположений и рассчитали ранговую корреляцию rt(K) между D K и оценкой ω(s,t) для года обследования t.Здесь оценка ω(s,t) была получена путем подгонки байесовской пространственно-временной модели сустава. Затем методом Монте-Карло были отобраны реализации из IPP при нулевой гипотезе (т. е. h≡0), после чего был рассчитан набор ранговых корреляций rt(K)M, аппроксимирующий распределение ранговых корреляций ρt (K) при h≡0. Таким образом, можно аппроксимировать нестандартное выборочное распределение тестовой статистики. Наконец, мы вычислили желаемое эмпирическое значение p путем оценки доли rt(K)M по методу Монте-Карло, которые являются более экстремальными, чем rt(K).Мы устанавливаем размер выборки 1000 для каждой выборки Монте-Карло. Мы также рассмотрели K от 1 до 8, чтобы измерить кластеризацию местоположений, и получили восемь p -значений, соответствующих различным K для каждого года исследования. Если одно из p -значений меньше или равно 0,05, то считалась преференциальная выборка, существовавшая в соответствующем году обследования. Поскольку мы модифицировали нашу модель для оценки риска заболевания каждый год периода исследования (см. ответ на комментарий 2), этот тест проводился для каждого года исследования с количеством мест, превышающим или равным 10.Результаты показали, что значительная предпочтительная выборка может существовать для мест обследования в одну треть (6/18) лет исследования (Рисунок 2 — исходные данные 2). Соответствующие воздействия могут включать неправильную оценку вариограммы, предвзятую оценку параметров и ненадежные оценки поверхности воздействия (Diggle et al., 2010, Pati et al., 2011; Gelfand et al., 2012). Чтобы избежать более сложной модели, мы не приняли во внимание проблему предпочтительной выборки для нашей окончательной модели, поскольку проверка модели показала разумную способность точности прогноза.Однако недостаток этого вопроса следует хорошо осознавать. В ответ на предложение мы добавили описание теста для предпочтительной выборки в подраздел «Проверка модели, анализ чувствительности и тест предпочтительной выборки», результаты теста в «Результаты», а ограничение и обсуждение в «Обсуждение».

      2) Авторы расслоили прогнозы по 10-летним периодам; это очень грубые временные рамки для прогнозов, учитывая, что заболеваемость может варьироваться от года к году.Это ограничение должно быть полностью признано авторами, если нельзя использовать более короткие временные рамки.

      Мы благодарим рецензентов за то, что они указали на то, что мы можем улучшить. Мы согласны с вашей точкой зрения. Мы усовершенствовали модель путем построения пространственно-временных случайных эффектов с временным разрешением каждый год вместо 10-летнего периода, который позволял ежегодно оценивать риск заболевания. Мы ссылались на метод, предложенный Cameletti et al., 2013; Krainski, 2019, для построения пространственно-временной модели в сочетании с ковариатами, которая была определена как модель SPDE для пространственной области и модель AR1 для измерение времени.Чтобы уменьшить вычислительную нагрузку, в рамках SPDE мы построили GMRF на регулярных временных узлах, то есть =2008,ωt=2013,ωt=2018)′, а латентные поля, соответствующие другим годам, аппроксимируются проекцией ω с использованием базисной функции B-сплайна второй степени, т.е. Bi,1(t)={1, ti≤t

      3) Рецензенты подвергли критике вменение размера выборки для преобразования распространенности в биномиальные данные в работах, где размер выборки был недоступен. Хотя авторы включили анализ чувствительности воздействия этого вменения на рис. 3 — исходные данные 3, чтобы помочь оценить этот момент, этого было сочтено недостаточным для решения этой проблемы. Вместо этого рецензенты предлагают, чтобы, если данные изначально были доступны в качестве оценок распространенности, их следует рассматривать как таковые и моделировать с использованием β-вероятности или нормальной вероятности (по логит-шкале), а не преобразовывать искусственно в биномиальные данные.

      Мы благодарим рецензентов за комментарии и предложения. Для данных опроса, которые мы собрали, около 54,2% были указаны с количеством обследованных и количеством положительных результатов, а остальные 45,8% были только с наблюдаемой распространенностью. Следуя предложению рецензентов, чтобы в полной мере использовать доступную информацию (т. е. сообщаемое количество обследованных и количество положительных результатов), мы разработали двумерную модель, которая совместно анализирует данные, сообщающие о количестве обследованных и положительных, и данные. сообщают только о распространенности.Основываясь на теории вероятностей, для данных, представленных с количеством обследованных и положительных, мы предположили, что количество обследованных Yit подчиняется биномиальному распределению Yit~Bin(Nit,pit), где Nit обозначает количество обследованных; а для данных, сообщаемых только с наблюдаемой распространенностью, мы предположили, что наблюдаемая распространенность obit соответствует β-распределению obit∼Be(pit,σβ2). Здесь яма обозначала наблюдаемую распространенность, количество обследованных, количество положительных и вероятность заражения соответственно.Кроме того, мы смоделировали pit, вероятность заражения (из любого типа распределений) в логит-форме с теми же предикторами и пространственно-временными случайными эффектами. Проверка модели показала, что производительность этой модели была удовлетворительной, она смогла правильно оценить 79,61 % наблюдений в пределах 95 % охвата. Мы добавили соответствующий метод в подраздел «Подбор модели и выбор переменных» соответственно.

      4) Авторы должны описать, как они поступили статистически, когда столкнулись с несколькими оценками по одной и той же территории в течение каждого из 10-летних периодов.

      Мы поблагодарили рецензентов за то, что они подняли этот вопрос. В исправленной рукописи мы модифицировали модель для годового временного разрешения (см. ответ на комментарий 2). В данном случае мы предполагали риск заражения одинаковым в течение 1 года для одних и тех же территорий. Различные наблюдения одного и того же года в одних и тех же районах можно трактовать как реализацию рандомизированного пространственно-временного процесса. Основываясь на подогнанных результатах, мы оценивали риск заражения каждый год периода исследования для каждого пикселя сетки с разрешением 5×5 км 2 .Мы добавили соответствующие описания в подраздел «Подгонка модели и выбор переменных» соответственно.

      5) Обследования часто имеют сложную структуру и используют взвешивание для расчета распространенности по всей территории. Как авторы учитывали этот вес в своем анализе?

      Благодарим рецензента за комментарий по этому важному моменту. Действительно, для обследований на большой территории, скорее всего, будут приняты сложные планы, такие как случайная выборка из подгрупп населения по хорошо продуманной схеме, поскольку нецелесообразно брать простые случайные выборки со всей территории.В таком случае респонденты могут иметь неравные вероятности быть выбранными, поэтому следует использовать взвешивание для обобщения результатов для всей области. Данные о наблюдаемых заболеваниях, которые мы собрали, были получены из опросов либо на уровне точек (например, сообщества или школы), либо агрегированы по районам. Для точечных данных, поскольку районы исследования были довольно небольшими, в соответствующих обследованиях в основном использовалась простая схема выборки. А для данных территориального уровня, особенно агрегированных по ADM1, скорее всего, применялись сложные схемы.Однако в большинстве соответствующих обследований сообщалось только о необработанной распространенности или распространенности без уточнения, применялось ли взвешивание. Таким образом, у нас не было достаточно информации, чтобы рассмотреть эффект дизайна для каждого включенного опроса. Мы помещаем это ограничение в Обсуждение. С другой стороны, поскольку плотность населения в изучаемом регионе была разной, мы рассчитали расчетную распространенность на уровне страны и провинции путем усреднения расчетной распространенности на уровне пикселей, взвешенной по плотности населения, то есть pp̂A=∑i∈App̂iwi/∑i∈ Ави.Здесь pp̂A, pp̂i и wit — оценочная распространенность в области A, оценочная распространенность в пикселе i и плотность населения в пикселе i соответственно, где i принадлежит области A. Таким образом, мы приняли во внимание разнообразие плотности населения по областям. для региональных сводок оценок. (подраздел «Подгонка модели и выбор переменных» и Обсуждение).

      6) Авторы рассматривали обзоры, агрегированные по районам ADM2 или ADM3, как точки, тогда как агрегированные по районам ADM1 рассматривались как площадные данные.Это очень грубый способ справиться с пространственным смещением. Если данные были связаны с областями, их следует оставить в анализе как площадные данные и не следует рассматривать как точки, поскольку при этом можно было бы обеспечить несуществующую географическую точность данных. Авторы должны обосновать этот выбор или обсудить, как он может повлиять на точность результатов.

      Мы благодарим рецензентов за то, что они указали на то, что мы можем улучшить. Мы согласны с вами и относимся ко всем данным съемки, агрегированным по ADM1, ADM2 и ADM3, как к площадным данным.Мы соответствующим образом пересмотрели как протокол исследования, так и результаты (рис. 1 — дополнение к рисунку 1 и рис. 2).

      7) Авторы использовали статистику AUC для проверки своей модели. Это неправильное использование AUC; ROC и AUC обычно используются для проверки способности различения моделей логистической регрессии, а не моделей биномиальной регрессии. Авторы упоминают другие метрики, полезные для оценки моделей биномиальной регрессии, такие как MSE и MAE, но значения этих метрик не обсуждаются и не представлены в рукописи.Пожалуйста, откажитесь от анализа AUC и вместо этого включите таблицу, показывающую значения этих других показателей в основной рукописи, а также систематическую ошибку и коэффициент охвата 95% подобранной модели.

      Мы благодарим рецензентов за предложение. Мы изменили часть проверки модели, используя среднюю ошибку (ME=1N∑(obit-ppit)), среднюю абсолютную ошибку (MAE=1N∑|obit-ppit|), среднеквадратичную ошибку (MSE=1N∑(obit-ppit)). 2), а также степень охвата наблюдений в пределах 95% BCI для оценки производительности модели.В окончательной модели ME, MAE и MSE составили 0,24%, 9,06% и 2,38% соответственно. И наша модель смогла правильно оценить 79,61% местоположений в пределах 95% BCI, что указывает на то, что модель обладает разумной точностью прогнозирования. Мы соответственно пересмотрели как подраздел «Проверка модели, анализ чувствительности и тест предпочтительной выборки», так и результаты рукописи.

      8) Авторы обсуждают различия в чувствительности тестов как источник неоднородности между опросами, который они проигнорировали, предполагая одинаковую чувствительность во всех опросах.Неясно, насколько это могло повлиять на результаты. Пожалуйста, дайте оценки величины разницы в чувствительности различных диагностических тестов, так как это может сильно повлиять на различия в распространенности между обследованиями, если эти различия в чувствительности очень велики. Есть ли причина, по которой авторы не оценили диагностический метод как ковариант в своей модели?

      Мы благодарим рецензентов за комментарий. Предыдущие исследования показали, что чувствительность и специфичность одного и того же диагностического метода могут различаться в разных исследованиях, в то время как разные диагностические методы могут давать разные результаты в одном и том же исследовании (Charoensuk et al., 2019; Лаопром и др., 2016; Саясоне и др., 2015). Из-за отсутствия достаточной информации об оценке качества и процедуры диагностического подхода в каждом опросе мы не учли эту неоднородность модели в исходной рукописи. Следуя предложению рецензентов, предполагая, что один и тот же диагностический метод имеет одинаковую чувствительность и специфичность в разных опросах, мы добавили типы диагностических методов, то есть Като-Кац, ФЭКТ и другие методы (включая методы, отличные от двух вышеупомянутых, и методы, не указано или отсутствует) как ковариаты в модели, с Като-Кацем в качестве базовой линии.Вероятность заражения значительно различалась, при FECT шансы были ниже, чем у Kato-Katz, что согласуется с результатами, полученными Ловисом и его коллегами (Lovis et al., 2009). Мы соответственно пересмотрели подраздел «Подбор модели и выбор переменных», результаты, таблицу 2 и обсуждение в исправленной рукописи.

      9) Авторы использовали в качестве критерия исключения обследования методом мазка для выявления описторхоза в связи с его недостаточной чувствительностью. Однако почти в половине всех отчетов об использованном диагностическом тесте не сообщалось или оно отсутствовало.Откуда же тогда авторы знают, что в этих записях не использовался метод мазка для выявления болезни?

      Мы благодарим рецензентов за комментарий. Поскольку прямой мазок имеет очень низкую чувствительность и этот метод использовался только в 5 соответствующих опросах, мы исключили их из анализа моделирования. Однако была определенная доля опросов (42%), в которых методы диагностики не были указаны или отсутствовали, и мы не смогли узнать, использовался ли в этих опросах прямой мазок в качестве метода диагностики, что было ограничением исследования.Для частичного учета неопределенности типы диагностических методов мы рассматривали как ковариаты в модифицированной модели, группируя обследования с неуказанными или отсутствующими методами, либо с использованием методов, отличных от Като-Каца или FECT, как тип «другие». Результат показывает, что не было существенной разницы между вероятностью заражения другими методами и вероятностью заражения методом Като-Каца (таблица 2, результаты в пересмотренной рукописи).

      10) Авторы должны предоставить список ссылок на все включенные исследования в качестве приложения в соответствии с пунктом 5 GATHER и пунктом 18 PRISMA.GATHER также предлагает предоставить таблицу с каждым использованным источником данных, справочной информацией или контактным названием/учреждением, представленным населением, методом сбора данных, годом (годами) сбора данных, полом и возрастным диапазоном, диагностическими критериями или методом измерения, а также размером выборки. как актуально.

      Мы благодарим рецензентов за предложение. Мы предоставили таблицу с соответствующей информацией (ссылка, представленное население, метод сбора данных, год исследования и др.) для каждого источника данных на рисунке 2 — источник данных 1.

      11) Интерпретация оценочных коэффициентов регрессии категориальных переменных была сделана плохо. В частности, для результатов модели Таблица 2: поскольку авторы использовали функцию логит-связи, результаты модели могут быть преобразованы в отношения шансов путем возведения в степень коэффициентов модели. Пожалуйста, переведите все коэффициенты в этой таблице в отношения шансов. Коэффициенты модели имеют очень небольшую внутреннюю интерпретируемость, в то время как отношения шансов могут быть интерпретированы читателями как меры относительного риска, сравнивающие референтную категорию и рассматриваемую категорию по отношению к переменной результата.Авторы также могут захотеть исключить из этой таблицы другие некоэффициентные параметры модели (пространственный диапазон, коэффициент корреляции, пространственная дисперсия) и указать их в тексте, поскольку их единицы измерения не согласуются с остальной частью таблицы. Для процента вероятности это можно интерпретировать как вероятность того, что отношение шансов >1 для факторов риска, увеличивающих распространенность болезни, и <1 для факторов риска, снижающих распространенность болезни (расстояние до ближайшего открытого водоема и осадков). .Кроме того, для переменных, которые были смоделированы как непрерывные (осадки, HII), нам необходимо увеличение размера единицы, связанное с каждым увеличением распространенности (т. е. какое увеличение годового количества осадков связано с уменьшением логита на 0,14?)

      Мы благодарим рецензента за эти полезные предложения. По вашему предложению мы пересмотрели Таблицу 2, добавив еще один столбец для отношения шансов ( ИЛИ ) и переопределили «Вероятность (%)» как вероятность ИЛИ >1.Мы также переместили результаты других некоэффициентных параметров модели в текст (Результаты). Поскольку мы модифицировали модель в соответствии с предложением рецензентов, выбор переменных был проведен повторно. И для окончательной модели были выбраны семь переменных, то есть тип съемки, методы диагностики и температура поверхности земли (ТПН) в дневное время в категориальном виде, а также индекс влияния человека, расстояние до ближайших открытых водоемов, высота над уровнем моря и время в пути до ближайший крупный город в непрерывной форме (табл. 2 в исправленной рукописи).Мы добавили интерпретации ИЛИ для каждой ковариаты в пересмотренной рукописи следующим образом: «Риск заражения был в 2,61 (95% BCI: 2,10–3,42) раза больше, чем у детей школьного возраста. Опросы с использованием FECT в качестве диагностического метода показали более низкую распространенность ( OR 0,76, 95%BCI: 0,61-0,93) по сравнению с использованием метода Като-Каца, в то время как между методом Като-Каца и другими методами диагностики не было обнаружено существенной разницы. Индекс влияния человека и его высота отрицательно коррелировали с риском заражения.Каждая единица увеличения индекса HII была связана с 0,01 (95% BCI: 0,003-0,02) снижением логита распространенности. А увеличение высоты на 1 метр было связано с 0,003 (95% BCI: 0,001-0,005) снижением логита распространенности». (Результаты).

      [Примечание редактора: перед принятием были предложены дальнейшие изменения, как описано ниже.]

      Рукопись была улучшена, но остались некоторые проблемы, которые необходимо решить перед принятием, как указано ниже:

      1) Для рисунка 5 отрицательные значения обычно интерпретируются как уменьшение, а положительные значения — как увеличение, поэтому цифры на этом рисунке могут привести к путанице.Вместо этого измените вычисления на (𝑝𝑝𝑠𝑡j − 𝑝𝑝𝑠𝑡i )/𝑝𝑝𝑠𝑡𝑖 , что должно привести к инверсии знака без изменения чисел и повысить интерпретируемость рисунка.

      Благодарим редакцию за предложение. Мы изменили расчеты как (ppstj-ppsti)/ppsti. Мы пересмотрели метод в исправленной рукописи (подраздел «Подгонка модели и выбор переменных») и соответственно изменили рисунок 5 и рисунок 5 — исходные данные 1. А на исправленном рисунке 5 красный цвет представляет увеличение риска, а синий — уменьшение риска.

      2) В таблице 2 показатель степени пересечения модели нельзя интерпретировать как отношение шансов, поскольку он представляет шансы распространенности при эталонном значении всех категорий. Пожалуйста, оставьте ячейки для OR и prob(%) в этой строке пустыми, так как эти количества не имеют отношения к перехвату.

      Мы благодарим редакторов за то, что они указали на то, что мы можем улучшить. Следуя предложению редакторов, мы оставили пустыми ячейки для ИЛИ и prob(%) для строки перехвата (таблица 2).

      https://doi.org/10.7554/eLife.59755.sa2

      Желчные трематоды (описторхоз и клонорхоз) у иммигрантов в Соединенных Штатах: часто малозаметные и диагностируются спустя годы после прибытия туземцы. Кроме того, мы рассмотрели данные о выживаемости рака у иммигрантов, чтобы изучить факторы, объясняющие выживаемость рака среди всего населения.Шведская база данных семейного рака использовалась для расчета стандартизированных коэффициентов заболеваемости и коэффициентов риска (HR) смерти от рака в 77 360 и 993 824 случаях среди иммигрантов в первом поколении и 4356 и 263 485 случаев среди иммигрантов во втором поколении и шведов, соответственно. . Порядковый логистический регрессионный анализ был использован для расчета отношения шансов. Чтобы получить максимальное количество случаев, мы классифицировали иммигрантов в соответствии с географическим положением, населением и/или риском развития рака. По сравнению с коренными шведами самый высокий риск развития рака наблюдался для карциномы носоглотки у мужчин Юго-Восточной Азии (стандартизированный коэффициент заболеваемости = 35.6) и женщин (24,6), при карциноме гортаноглотки у индийских мужчин (5,4), при плоскоклеточном раке пищевода у иранских женщин (3,8), при кардиальном отделе желудка у восточноазиатских женщин (4,2), при перстне-печатке клеточный рак желудка у женщин из Юго-Восточной Азии (6,7), печени у мужчин из Восточной Азии (6,8), желчного пузыря у индийских женщин (3,8), поджелудочной железы у мужчин из Северной Африки (2,2), крупноклеточный рак легких у бывших югославских мужчин (4,2), при мезотелиоме плевры у турецких женщин (23.8), для шейки матки у датчан (1,6), для семиномы у чилийцев (2,1), для переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря у азиатских арабов (2,3), для менингиомы у бывших югославов (1,3) и для папиллярной карциномы щитовидной железы у мужчин Восточной и Юго-Восточной Азии (3.6). Ни у одной группы иммигрантов не было повышенного риска развития рака молочной железы, матки, яичников и предстательной железы или опухолей нервной системы. HR для всех видов рака молочной железы составляли от 1,0 у европейцев с низким риском до 1,2 у неевропейцев с самым низким риском. У неевропейцев с низким уровнем риска HR был равен 2.9 для лобулярной карциномы. У неевропейцев с низким уровнем риска был диагностирован более высокий Т-класс (отношение шансов = 1,9), чем у шведов. ОР для рака простаты составил 0,6 у турок, жителей Ближнего Востока, азиатов и чилийцев. В заключение, экологические и поведенческие факторы, воздействия в раннем детстве и инфекции могут играть важную роль в риске рака пищевода, желудка, печени, носоглотки и гортаноглотки, злокачественной мезотелиомы плевры, молочной железы, гинекологических заболеваний, яичек, мочевого пузыря и щитовидной железы. раки.Рак поджелудочной железы и опухоли нервной системы могут иметь основной генетический компонент в этиологии.

      Ответить

      Ваш адрес email не будет опубликован.