Тоз 57т 1с: Спортивный бокфлинт ТОЗ-57-1С. Современные односпусковые механизмы двуствольных дробовых ружей

Содержание

Спортивный бокфлинт ТОЗ-57-1С. Современные односпусковые механизмы двуствольных дробовых ружей

Спортивный бокфлинт ТОЗ-57-1С

Двуствольное спортивное ружьё с вертикальным расположением стволов имеет непереключаемый односпусковой механизм, смонтированный на нижней личине ружья (система «Блиц»). В основу положена конструкция распространённого охотничьего ружья ТОЗ-34. Ружьё не имеет предохранителя, стрельба всегда ведётся в очерёдности «нижний ствол (правый курок) – верхний ствол (левый курок)». Как и ИЖ-39, ружьё предназначалось для стрельбы на стенде, для обоих ГОСТом была установлена живучесть в 30 тыс. выстрелов. Несмотря на то, что оба ружья имели патронники длиной 70 мм, их подвергали более серьёзным испытаниям, чем обычные охотничьи ружья. ТОЗ-57 выпускалось в 1977-1985 гг, причём в литературе описаны варианты ружей со сменными прицельными планками разной высоты, а так же с быстросъёмным ударно-спусковым механизмом.

Курки, боевые пружины и нижняя личина коробки ТОЗ-57-1С, по всей видимости, являются унифицированными с деталями ТОЗ-34; шептала отличаются выпуклыми внешними контурами.

По наследству от ТОЗ-34 на ТОЗ-57-1С перешли перехватыватели курков, выполненные заодно со спусковыми крючками, отсутствующие на многих более высококлассных ружьях. Причём если в односпусковом механизме ИЖ-39 перехватыватель один на оба курка, на ТОЗ-57-1С перехватыватели остались раздельные, каждый на свой курок.

1. Механизм ТОЗ-57-1С

1 – курок, 2-личинка, 3 – шептало, 4 – спусковой рычаг (левый), 5 – переводчик, 6 – пружина шептала, 7 – инерционный разобщитель, 8 – пружина боевая, 9 – пружина переводчика, 10 – спусковой крючок (правый)

Наибольшие изменения – в спусковых крючках. Правый спусковой крючок превратился в единый, в связи с чем спица его несколько изменена. Перехватыватель, как и на ТОЗ-34, составляет со спусковым крючком одно целое, зуб его размещён в верхнем выступе над отверстием, в котором крепится на цапфе переводчик. На левом спусковом крючке спица срезана, он фактически превращен в спусковой рычаг (его нижняя грань видна в левом пазу личины).

В верхней части левого спускового рычага размещён зуб перехватывателя, под которым есть вырез для размещения левого зуба переводчика.

Переводчик представляет собой продолговатую деталь почти прямоугольного сечения, в задней части которого имеются два зуба, левый взаимодействует с левым спусковым рычагом, правый является ограничителем. В передней части справа имеется цапфа для шарнирного крепления переводчика на правом спусковом крючке. Снизу на переводчике треугольный паз для помещения передней части проволочной пружины, поднимающей переводчик вверх. Задний конец пружины закреплён в отверстии личинки.

Механизм работает по принципу сцепления деталей, но для производства второго выстрела сцепляются не шептала, а спусковые крючки (вернее, правый спусковой крючок с левым спусковым рычагом).

Перед стрельбой спусковые крючок и рычаг находятся в крайнем переднем положении, упираясь в передние стенки пазов в личинке. Переводчик опущен вниз выступом (боевым взводом) правого курка.

При первом нажатии на спусковой крючок выжимается правое шептало, правый курок освобождается, происходит первый выстрел из нижнего ствола. После возвращения спускового крючка вперёд левый выступ переводчика выходит из паза левого спускового рычага, поднимается и становится так, что при повторном нажатии для производства второго выстрела правый спусковой крючок верхней лопастью тянет переводчик вперёд за цапфу, а тот левым выступом тянет вперёд за выступ верхнюю лопасть левого спускового рычага. При этом спусковой рычаг, поворачиваясь на оси нижним выступом, поворачивает левое шептало, освобождая с боевого взвода левый курок.

Предохранение от сдвоенного выстрела в результате «двойного нажатия» осуществляется инерционным разобщителем, который вместе с его работающей на растяжение пружиной, размещён в зазоре между шепталами. Инерционный разобщитель вращается на цапфе в отверстии, расположенном на передней части правого шептала выше боевого взвода. Пружина его крепится зацепами за отверстия в разобщителе и личине.

Во время действия сил отдачи после первого выстрела инерционный разобщитель поворачивается на своей оси, выжимая нижней лопастью переводчик вниз и предотвращая возможность зацепления зуба переводчика за выступ левого спускового рычага в тот промежуток времени, пока ружьё после отдачи не начнёт возвращаться в переднее положение.

Вероятно, механизм можно превратить в обычный двуспусковой установкой спусковых крючков от ружья ТОЗ-34. Конечно, последующая отладка (проверка зацеплений и т.п.) обязательна.

При первом нажатии на спусковой крючок работает только пружина переводчика, при втором добавляется ещё и усилие нижней ветви пружины левого шептала, давящей на левый спусковой рычаг. Поэтому усилие спуска первого курка всегда больше, на измеренном образце: 1,4 кг – нижний, 1,7 кг – верхний.

TOZ-57

Tipo de escopeta de doble cañón

los TOZ-57 (ТОЗ-57) es una familia de soviéticos de doble cañón escopetas al plato de alta calidad[1].

Historia

El desarrollo del TOZ-57 comenzó en relación con la creciente popularidad del tiro al plato en la URSS en la década de 1970.[3]. Los primeros prototipos se realizaron en la segunda mitad de la década de 1970.[4].

En 1977, la escopeta TOZ-57 recibió la medalla de oro de la Feria de Leipzig y recibió el Marca de calidad estatal de la URSS.[2] En julio de 1978, TOZ-57K y TOZ-57K-1S se anunciaron oficialmente como nuevos modelos de escopetas skeet.[4].

Después de pruebas y ensayos, en enero de 1979, las escopetas TOZ-57K y TOZ-57T se mostraron en Exposición VDNKh en Moscú[5] y Planta de armas de Tula comenzó el producción en serie de estas escopetas[6]

En abril de 1987, se anunció que Planta de armas de Tula comenzaría la producción en masa de nuevos TOZ-84 escopeta y esta pistola reemplazará en producción TOZ-34, TOZ-55 y TOZ-57[7]. Después de esto, se interrumpió la producción de TOZ-57. [8].

Estas escopetas fueron utilizadas por equipos soviéticos en competiciones internacionales de tiro (incl. Campeonato Mundial de Tiro de la ISSF y Juegos olimpicos)

[9].

Diseño

TOZ-57 es un más y menos sin martillo escopeta, con un cañón encima del otro. El diseño se basa en TOZ-34 y TOZ-55 modelos, pero tiene diferentes cañones, receptor y mecanismo de disparo[3]

Estaba equipado con desmontable Cromado barriles[3][2].

TOZ-57 tiene una nuez stock de hombro y guardamanos sin honda gira[2].

Variantes

  • TOZ-57 (ТОЗ-57) — escopeta de caza y tiro al plato[3] con barriles de 711 mm[2]
  • TOZ-57K (ТОЗ-57К)[5] — escopeta de tiro al plato[1][3] con barriles de 675 mm[2]
  • TOZ-57K-1S (ТОЗ-57К-1С)[7] — escopeta de tiro al plato con cañones de 675 mm (TOZ-57K con mecanismo de disparo diferente)[2]
  • TOZ-57T (ТОЗ-57Т)[5] — escopeta de tiro al plato[1][3] con barriles de 750 mm[2]
  • TOZ-57T-1S (ТОЗ-57Т-1С)[7] — escopeta de tiro al plato con cañones de 750 mm (TOZ-57T con mecanismo de disparo diferente)[2]
  • TOZ-57T-12E (ТОЗ-57Т-12Е) — escopeta de tiro al plato personalizada para los Juegos Olímpicos y otras competiciones internacionales (variante TOZ-57T con mecanismo de disparo especial y guardamanos ligero especial)[3]

Exhibiciones del museo

  • La escopeta TOZ-57 está en la colección del Museo de Armas del Estado de Tula en Tula Kremlin[9]

Referencias

  1. ^ a B C D М. a B Г. М. Чуднов, О. Н. Савенко. Сокровища Тульского музея оружия. Фото А. В. Либермана, художественное оформление и макет А. Б. Буркатовского. Тула, Приокское кн. изд-во, 1979.

Fuentes

  • Юрий Максимов. ТОЗ-57. Спортивный потомок ТОЗ-34 // журнал «Охота», № 11 (159), 2011. стр.64-70
  • Евгений Копейко. Редкое, но меткое // «Охота и рыбалка — XXI век», № 3, 2017. стр.12-17 — ISSN 1727-5539

TOZ-57

双管shot弹枪的类型

TOZ-57 (ТОЗ-57)是苏维埃家族 双管 优质飞碟shot弹枪[1].

历史

TOZ-57的开发是与1970年代双向飞碟射击在苏联日益流行有关的[3]。第一批原型机于1970年代下半年制造[4].

1977年,TOZ-57 gun弹枪被授予 莱比锡展览会 并收到了 苏联国家质量标志.[2] 1978年7月,TOZ-57K和TOZ-57K-1S正式宣布为飞碟shot弹枪的新型号[4].

经过测试和试验,1979年1月,TOZ-57K和TOZ-57T shot弹枪在 VDNKh展览 在 莫斯科[5] 和 图拉武器厂 开始了 批量生产 这些shot弹枪中[6]

1987年4月,宣布 图拉武器厂 将开始大量生产新的 TOZ-84 弹枪,这把枪将在生产中取代 TOZ-34, TOZ-55 和TOZ-57[7]。此后,停止生产TOZ-57[8]. 一种 b Г。 М. Чуднов,О。 Н. Савенко。 СокровищаТульскогомузеяоружия。 ФотоА。 В。 Либермана,художественноеоформлениеимакетА。 Б. Буркатовского。 Тула,Приокскоекн。 изд-во,1979年。

资料来源

  • ЮрийМаксимов。 ТОЗ-57。 СпортивныйпотомокТОЗ-34//журнал“Охота”,№11(159),2011年。стр.64-70
  • ЕвгенийКопейко。 Редкое,нометкое//“Охотаирыбалка-XXIвек”,№3,2017年。стр.12-17-ISSN 1727-5539

TOZ-57

Tip dvocevne puške

The TOZ-57 (ТОЗ-57) je sovjetska družina dvocevka visokokakovostne puške za skeet[1].

Zgodovina

Razvoj TOZ-57 se je začel v povezavi z naraščajočo priljubljenostjo streljanja z raketami v ZSSR v sedemdesetih letih[3]. Prvi prototipi so bili izdelani v drugi polovici sedemdesetih let[4].

Leta 1977 je puška TOZ-57 prejela zlato medaljo Sejem v Leipzigu in prejel Državna oznaka kakovosti ZSSR.[2] Julija 1978 sta bili TOZ-57K in TOZ-57K-1S uradno objavljeni kot nova modela raketnih pušk[4].

Po preskusih in preizkušnjah so bile januarja 1979 na lokaciji prikazane puške TOZ-57K in TOZ-57T Razstava VDNKh v Moskva[5] in Tovarna orožja Tula začel serijska proizvodnja teh pušk[6]

Aprila 1987 je bilo napovedano, da Tovarna orožja Tula začela serijska proizvodnja novih TOZ-84 puška in ta pištola bo v proizvodnji zamenjala TOZ-34, TOZ-55 in TOZ-57[7]. Po tem je bila proizvodnja TOZ-57 prekinjena[8].

Te puške so sovjetske ekipe uporabljale na mednarodnih strelskih tekmovanjih (vklj. Svetovno prvenstvo v streljanju ISSF in Olimpijske igre)[9].

Oblikovanje

TOZ-57 je nad in pod brez kladiva puška, z enim sodom nad drugim. Zasnova temelji na TOZ-34 in TOZ-55 modelov, ima pa različne sode, sprejemnik in sprožilni mehanizem[3]

Opremljen je bil s snemljivim kromirana sodi[3][2].

TOZ-57 ima oreh ramenska zaloga in fore-end brez zanka vrtljivi[2].

Variante

  • TOZ-57 (ТОЗ-57) — puška za lov in streljanje[3] s 711mm sodi[2]
  • TOZ-57K (ТОЗ-57К)[5] puška za streljanje s skeetom[1][3] s 675 mm sodi[2]
  • TOZ-57K-1S (ТОЗ-57К-1С)[7] — puška za streljanje s skeetom s 675 mm cevmi (TOZ-57K z drugačnim sprožilnim mehanizmom)[2]
  • TOZ-57T (ТОЗ-57Т)[5] puška za streljanje s skeetom[1][3] s 750 mm sodi[2]
  • TOZ-57T-1S (ТОЗ-57Т-1С)[7] — puška za streljanje s skeetom s 750-milimetrskimi cevmi (TOZ-57T z drugačnim sprožilnim mehanizmom)[2]
  • TOZ-57T-12E (ТОЗ-57Т-12Е) — puška po meri za streljanje na olimpijske igre in druga mednarodna tekmovanja (različica TOZ-57T s posebnim sprožilnim mehanizmom in posebnim lahkim čelnim delom)[3]

Muzejski eksponati

  • Puška TOZ-57 je v zbirki Državnega muzeja orožja Tula v Ljubljani Tula Kremelj[9]

Reference

  1. ^ a b c d М. a b Г. М. Чуднов, О. Н. Савенко. Сокровища Тульского музея оружия. Фото А. В. Либермана, художественное оформление и макет А. Б. Буркатовского. Тула, Приокское кн. изд-во, 1979.

Viri

  • Юрий Максимов. ТОЗ-57. Спортивный поток ТОЗ-34 // časopis «Охота», № 11 (159), 2011. стр.64-70
  • Евгений Копейко. Редкое, но меткое // «Охота и рыбалка — XXI век», № 3, 2017. str.12-17 — ISSN 1727-5539

TOZ-55

Tipo di fucile a doppia canna

Il TOZ-55 «Zubr» (ТОЗ-55 «Зубр») è un sovietico doppia canna pistola combinata per caccia grossa[2][1].

Storia

A metà degli anni ’70 N. I. Korovyakov iniziò a progettare il nuovo modello di pistola combinata a doppia canna basato sul design del suo TOZ-34 fucile da caccia. Nel 1975 furono prodotti i primi fucili TOZ-55 «Zubr»[2][1][3].

Nell’aprile 1987 è stato annunciato che Impianto di Tula Arms inizierebbe la produzione in serie di nuovi TOZ-84 fucile da caccia e questa pistola sostituirà nella produzione TOZ-34, TOZ-55 e TOZ-57[4]. Successivamente, la produzione di TOZ-55 è stata interrotta[3].

Tuttavia, anche nel dicembre 1988 la TOZ-55 era l’arma da caccia più comune in calibro 9 × 53 mm R nell’Unione Sovietica[3].

Dopo la caduta dell’Unione Sovietica, alcuni fucili TOZ-55 incompiuti e i loro pezzi di ricambio rimasero nello stabilimento di Tula Arms. Negli anni ’90 è stato annunciato che sarà prodotta la nuova pistola combinata TOZ-55-2 «Zubr»[5]. Tuttavia, a causa della crisi economica nella Federazione Russa nel 1992, la produzione di munizioni 9 × 53mmR fu interrotta e TOZ decise di non realizzare questo modello e di continuare la produzione di TOZ-34.

Design

TOZ-55 è un sopra e sotto senza martello fucile, con una canna sopra l’altra.[2]

Tutti i TOZ-55 erano dotati di tre paia di staccabili cromato barili[2][1]

  • un paio di canne rigate da 9 mm (600 mm)[2][1]
  • una coppia di canne per fucili a canna liscia da 12/70 mm (675 mm)[2][1]
  • una canna rigata da 9 mm su una canna liscia da 12 gauge[2][1]

Tutti i TOZ-55 hanno mirini in ferro ed erano dotati di base per mirino ottico[2][1]. un b «ружьё двуствольное комбинированное ТОЗ-55-2 «Зубр» кал. 9х53 и 12/70»
Перечень служебного и гражданского оружия и боеприпасов к нему, вносимых в Государственный кадастр служебного и гражданского оружия (утверждён распоряжением Правительства РФ № 1207-р от 3 августа 1996 года)

Fonti

  • ТОЗ-55 // История Тульского оружейного завода, 1712-1972. М., «Мысль», 1973. стр.488

Безопасно ли многократное повторное кесарево сечение? Опыт центров третичной медицинской помощи с большим объемом

Pak J Med Sci. 2017 сентябрь-октябрь; 33 (5): 1074–1079.

Alper Biler

1 Alper Biler, отделение акушерства и гинекологии, учебно-исследовательская больница Tepecik, Измир, Турция

Atalay Ekin

2 Atalay Ekin, учебно-исследовательская больница, отделение акушерства и гинекологии , Измир, Турция

Aykut ozcan

3

3 aykut ozcan, кафедра акушерства и гинекологии, тренировочные и научно-исследовательские и исследовательские, Измир, Турция

abdurrahman hamdi inan

4 abdurrahman Hamdi Inan, отдел акушерства и гинекологии , Учебно-исследовательская больница Тепечик, Измир, Турция

Тайфун Вурал

5 Тайфун Вурал, отделение акушерства и гинекологии, Учебно-исследовательская больница Тепечик, Измир, Турция

Эмра Тоз

6 h Отделение Эмра Тоз 8 h отделения акушерства и гинекологии, Учебно-исследовательский госпиталь Тепецик, Измир, Турция

1 Альпер Билер, отделение акушерства и гинекологии, Учебно-исследовательский госпиталь Тепецик, Измир, Турция

2 Аталай Экин, отделение акушерства и гинекологии, Учебно-исследовательский госпиталь Тепецик, Измир, Турция

3 Айкут Ozcan, Отделение акушерства и гинекологии, Учебно-исследовательский госпиталь Тепецик, Измир, Турция

4 Абдуррахман Хамди Инан, Отделение акушерства и гинекологии, Учебно-исследовательский госпиталь Тепецик, Измир, Турция

5 Тайфун Вурал, отделение отделения акушерства и гинекологии, Учебно-исследовательский госпиталь Тепецик, Измир, Турция

6 Эмра Тоз, отделение акушерства и гинекологии, Учебно-исследовательский госпиталь Тепецик, Измир, Турция

Адрес для переписки: Альпер Билер, отделение акушерства и гинекологии, учебно-исследовательская больница Тепецик, улица Газилер, № 468, 35120, Измир, Турция. E-mail: [email protected]

Поступила в редакцию 10 апреля 2017 г.; Пересмотрено 25 апреля 2017 г.; Пересмотрено 16 августа 2017 г .; Принято 23 августа 2017 г.

Авторские права: © Пакистанский журнал медицинских наук. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы. Эта статья цитировалась другими статьями в PMC.

Abstract

Цель:

Сравнить акушерские исходы кесарева сечения у женщин, у которых в анамнезе было четыре или более кесаревых сечений, с женщинами, у которых в анамнезе было два или три кесарева сечения в анамнезе.

Методы:

Всего ретроспективно обследовано 1318 женщин, перенесших повторное кесарево сечение в период с января 2013 г. по январь 2016 г. Из них 244 (18,5%) ранее имели четыре и более кесарева сечения (группа множественных повторных кесаревых сечений) и 1074 (81. 5%) ранее перенесли два или три кесарева сечения (контрольная группа). Демографические характеристики и акушерские исходы сравнивались с использованием независимых тестов t и критерия хи-квадрат.

Результаты:

Частота спаек (p < 0,001), количество переливаний крови (p = 0,044), время операции (p = 0,012), продолжительность пребывания в стационаре (p < 0,001) и перевязка маточных труб (p < 0,001) ) были значительно выше в группе многократного повторного кесарева сечения по сравнению с контрольной группой.

Заключение:

Несмотря на то, что многократное повторное кесарево сечение связано с возникновением спаек, большим количеством переливаний крови, увеличением времени операции и продолжительностью пребывания в стационаре, нет заметной разницы в серьезной заболеваемости, связанной с многократным повторным кесаревым сечением.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Осложнения, заболеваемость, многократное повторное кесарево сечение

ВВЕДЕНИЕ

Число кесаревых сечений значительно увеличилось за последние десятилетия из-за преклонного возраста матерей, защитной акушерской практики, судебно-медицинских проблем и требований матерей. В Турции частота кесарева сечения (КС) увеличилась с 8% до 37% в период с 1993 по 2008 год1. КС — это хирургическая процедура, сопряженная с некоторыми рисками, такими как разрыв матки, инфекция, кровотечение, тромбоз и повреждение мочевого пузыря, мочеточников или кишечника.2 Хотя КС в настоящее время безопасен наряду с развитием анестезии и хирургии, эти осложнения КС могут быть опасными для жизни как матери, так и ребенка.3 По сравнению с первичным КС, множественные повторные кесарева сечения (МРКС) связаны с дополнительными рисками, включая предлежание плаценты аномальная инвазия плаценты и трудности хирургического рассечения.

Из-за общего увеличения частоты кесарева сечения в развивающихся странах у все большего числа женщин была МРКС. Пробные роды после КС являются альтернативой снижению ставок КС.Однако вагинальные роды после КС проводятся рутинно не во всех стационарах нашей страны. Кроме того, многие клиницисты предлагают стерилизацию женщинам после двух или трех КС из-за риска разрыва матки и некоторых осложнений. Однако большинство женщин не приемлют стерилизацию в Турции, где большие семьи приветствуются по социальным и культурным причинам. Кроме того, ведутся постоянные споры о рекомендуемом максимальном количестве КС, которое может быть безопасно для женщины.

Целью данного исследования было сравнение акушерских исходов КС у женщин, у которых в анамнезе было четыре или более предыдущих КС, с женщинами, у которых в анамнезе было два или три предыдущих КС.

МЕТОДЫ

Исследование проводилось путем ретроспективной оценки историй болезни в отделении акушерства и гинекологии учебно-исследовательской больницы Тепецик, Измир, Турция, в период с января 2013 г. по январь 2016 г. Это исследование проводилось в соответствии с этическими нормами. стандартам Хельсинкской декларации и был одобрен локальным комитетом по этике в нашем учреждении. За исследуемый период общее количество родов составило 58669. Всего по базе данных обследовано 28032 беременных, перенесших КС.Женщины с многоплодной беременностью и предшествующими классическими, Т-образными или низкими вертикальными разрезами не включались. Среди всех КС 26714 женщин были исключены из анализа из-за первого КС (n=25196), многоплодной беременности (n=1219), неполных данных (n=248) и типа разреза (n=51). Таким образом, основную группу составили 244 женщины, перенесшие четыре и более КС, и она была названа группой МРСК. Контрольную группу составили 1074 женщины, перенесшие два или три КС. Демографические характеристики и материнские исходы сравнивались между двумя группами.

Были собраны следующие демографические параметры исследуемой популяции: возраст матери, степень тяжести, паритет, количество предыдущих КС, неделя гестации при родах, наличие дополнительных заболеваний, масса тела при рождении, оценка по шкале Апгар через 5 минут и операция по перевязке маточных труб. Дополнительными заболеваниями были системные заболевания, такие как гипертония, преэклампсия, диабет и хроническая болезнь почек. Интраоперационные и послеоперационные параметры включали наличие спаек, время операции, продолжительность пребывания в стационаре, предоперационный и послеоперационный уровни гемоглобина (Hb), переливание крови, предлежание плаценты, аномальную инвазию плаценты, разрыв матки, кесарево сечение гистерэктомии, повреждение мочевого пузыря и кишечника и материнскую смерть.

В нашей больнице плановые КС были выполнены на 39 неделе беременности после подтверждения гестационного возраста путем измерения длины макушки-крестца в первом триместре. Экстренное КС выполняли в условиях неудовлетворительного состояния плода, отсутствия прогресса родов или родов после предыдущего КС. Все операции были выполнены акушером-специалистом. Обычно делали разрез кожи по методу Пфанненштиля и проводили его через слои, чтобы открыть брюшную полость. Матка вскрыта поперечным разрезом нижнего сегмента.Продолжительность операции рассчитывали по времени между началом анестезии и закрытием кожного разреза. Продолжительность пребывания в стационаре указывала на время между завершением кесарева сечения и выпиской из стационара. Переливание крови проводили, если до операции уровень гемоглобина был < 8 г/дл или когда предполагаемая хирургическая кровопотеря превышала 1000 мл. Тяжесть тазовых спаек оценивалась в соответствии с классификацией спаек придатков Американского общества фертильности. 4 Спайки, охватывающие от 1% до 25% общей площади, классифицируются как легкие, от 26% до 50% площади таза — как умеренные и более 50. % площади являются тяжелыми.Предлежание плаценты определяли как прикрепление плаценты над внутренним зевом шейки матки или в пределах 2 см от него. Мы использовали термин аномальная плацентарная инвазия для приращения плаценты, инкреты и перкреты. Аномалии инвазии плаценты были определены в соответствии с хирургическими отчетами хирурга во время операции как сложное ручное удаление без выявления плоскости расщепления между плацентой и маткой, что приводит к неполному удалению или необходимости оставить всю плаценту на месте и инвазии в другие органы малого таза.Патологическое подтверждение обычно не использовалось. Разрыв матки определяли как полное расслоение предшествующего рубца на матке.

Статистический анализ выполнен с использованием SPSS (Статистический пакет для социальных наук для Windows, версия 20.0, SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Данные были выражены как среднее значение ± стандартное отклонение для непрерывных переменных и количество случаев и проценты для категориальных переменных. Непрерывные параметрические переменные между группами сравнивали с помощью независимого t-критерия.Категориальные данные анализировали с помощью критерия хи-квадрат. Значение p <0,05 указывает на статистическую значимость.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Из 244 пациентов в группе MRCS у 217 пациентов было четыре предыдущих КС, у 26 — пять и у 1 — семь предыдущих КС. Из 1074 пациентов контрольной группы у 387 было два предыдущих КС, а у 687 было три предыдущих КС.

Демографические характеристики двух групп представлены в . Возраст матери (32 ± 4,6 года против 29,6 ± 5,4 года, p < 0,001), тяжесть (4,001).7 ± 1,1 против 2,9 ± 1,9, p < 0,001), паритет (3,2 ± 0,6 против 1,4 ± 0,5, p < 0,001), наличие дополнительного заболевания (53,6 % против 12,5 %, p < 0,001) и перевязка маточных труб ( 56,1% против 21,9%, p < 0,001) статистически значимо выше в группе MRSC по сравнению с контрольной группой. Гестационный возраст на момент родов (37,9 ± 1,6 нед против 38,1 ± 1,8 нед, р = 0,175), средний вес при рождении (3173,8 ± 556,6 г против 3143,3 ± 1160,6 г, р = 0,689) и оценка по шкале Апгар на 5-й минуте (7 ± 0,8 против 6,8 ± 0,9, p = 0,068) существенно не различались между группами.

Таблица-I

Демографические характеристики исследуемого населения.

< 90,141001

0 Переменная

MRCS Group (N = 244) Контроль группы (N = 1074) 9012 P
32 ± 4,6 29,6 ± 5,4 < 0,001
Гравитация 4,7 ± 1,1 2,9 ± 1,9
Паритет 3. 2 ± 0,6 1.4 ± 0.5 <0,001 <0,001
Гестационный возраст при доставке (WK) 37,9 ± 1,6 38,1 ± 1,8 0.175
g) 3173,8-541 3173,8 ± 556,6 3143,3 ± 1160,6 0.689 0.689
Ограничение Апгар на 5 мин 7 ± 0,8 6,8 ± 0,9 0,068
Дополнительные заболевания 131 (53. 6%) 135 (12,5%) 135 (12,5%) <0,001
40 137 (56,1%) 236 (21,9%) <0,001

Материнские результаты по группам были показаны в . По сравнению с контрольной группой у пациентов группы MRSC достоверно выше частота спаек (46,7% против 23,8%, p < 0,001) и количество гемотрансфузий (0,3 против 0,1, p = 0,044). Кроме того, время операции (44,3 ± 5,3 мин против 40,9 ± 17,0 мин).9 мин, p = 0,012) и продолжительность пребывания в стационаре (60 ± 40,9 ч против 52,2 ± 20,8 ч, <0,001) были значительно больше в группе MRSC по сравнению с контрольной группой. Между двумя группами не было существенных различий в отношении дооперационного (11,4 ± 1,3 (г/дл) против 11,5 ± 1,3 (г/дл), p = 0,105) и послеоперационного Hb (9,9 ± 1,4 (г/дл) против исходного). 10,2 ± 2,8 (г/дл), p = 0,089), снижение гемоглобина (1,5 ± 1,1 (г/дл) против 1,3 ± 2,6 (г/дл), p = 0,359), переливание крови (8,6% против 6% , р = 0,145), предлежание плаценты (4% против 2,7%, р = 0.245), аномальная пальцентарная инвазия (4,5% против 3%, p = 0,26), разрыв матки (0,8% против 0,4%, p = 0,492), кесарево сечение гистерэктомия (1,2% против 0,9%, p = 0,67), мочевой пузырь (0,4% против 0,3%, р = 0,932) и повреждение кишечника (0 против 0). Все пациентки с разрывом матки были успешно вылечены. Одному пациенту в группе MRCS потребовалось кесарево сечение. Материнской смертности в обеих группах не было.

Таблица II

Сравнение материнских исходов по данным MRSC и контрольных групп.

MRSC Group (N = 244) Контроль группы (N = 1074) P
Адгезия 114 (46. 7%) 256 (23,8%) <0.001
9 57 187 0,03
Умеренный 32 41 <0.001
Суровые 25 28 28 <0. 001 <0.001
Время работы (мин) 44,3 ± 25.9 40.9 ± 17,3 0,012
Длина пребывания в больнице (H) 60 ± 40.9 52.2 ± 20.8 52.2 ± 20.8 <0.001
HB (G / DL) 11.4 ± 1,3 11,5 ± 1,3 0. 105
Postop HB (G / DL) 9,9 ± 1,4 10.2 ± 2.8 10.2 ± 2.8 0.089 0.089
HB Уменьшение (G / DL) 1,5 ± 1,1 1.3 ± 2.6 0.359
Переливание крови 21 (8,6%) 65 (6 %) 0,145
Количество переливаний крови 0. 3 ± 1.3 0,1 ± 0,9 0.0444 0.044
Plasenta Previa 10 (4%) 29 (2,7%) 0.245
Ненормальное плацентарное вторжение 11 (4,5%) 33 (3%) 0.26 0.26
Разрыв матки 2 (0,8%) 5 (0,4%) 0,492
Cesarean HysterExtomy 3 (1,2%) 10 (0,9% ) 0,67
Травма мочевого пузыря 1 (0. 4%) 4 (0,3%) 0.932
Травма кишечника 0 0 9 9
Материнская смерть 0 0
Тип анестезии 0. 142
220 (90,2%) 998 (92,9%) 998 (92,9%) 998 (92,9%) 998 (92,9%) 998 (92,9%) 998 (92,9%)
General 24 (9,8%) 76 (7,1%)

ОБСУЖДЕНИЕ

За последние 5 лет частота кесарева сечения в нашем центре значительно увеличилась. Показатель составил 32,8% всех родов в 2011 г., 44,1% в 2012 г., 57,7% в 2013 г., 56,7% в 2014 г. и 56,6% в 2015 г. Значительный рост частоты кесарева сечения можно объяснить многими факторами, такими как недостаточные знания противозачаточных средств, преклонного возраста матери, материнских предпочтений и медико-правовых проблем. По сравнению с первичным кесаревым сечением повторное кесарево сечение может быть связано с дополнительными рисками.

В нашем исследовании мы наблюдали, что уровень спаек у женщин, у которых было четыре или более КС, был значительно выше, чем у женщин, у которых было три или меньше КС (46.7% против 23,8%). Эти результаты согласуются с результатами, полученными в предыдущих исследованиях.3,5-10 Скорость адгезии в исследовании Rashid et al. было обнаружено, что 54% ​​женщин, перенесших пять и более КС, и 15% женщин, перенесших два-три предыдущих КС.3 Более высокая частота спаек в группе МРКС в основном является результатом большего общего количества повторных операций на стена. CS часто связаны с высыханием поверхностей брюшины, воздействием вагинальной флоры и остаточной крови. Нет сомнений, что каждый дополнительный КС не менее болезненный, чем первый.3 Также возможно, что на заживление тканей влияют хирургическая техника, щадящее обращение с тканями и общее состояние здоровья пациентки. до 1/2500 беременностей. Наиболее важными факторами риска являются предшествующее КС и предлежание плаценты.11,12 Несколько сообщений показали, что частота аномалий инвазии плаценты увеличивается с увеличением числа КС.2,5,13,14 В дополнение к этим сообщениям, наше исследование показало, что частота аномальной плацентарной инвазии у пациенток, перенесших четыре или более КС, существенно не отличалась от пациентов, перенесших два или три КС. Точно так же Гасим и соавт. сравнили 144 беременных женщин с ≥ 4 КС с контрольной группой из 288 женщин, перенесших 2-3 КС по поводу материнских, операционных и неонатальных осложнений.15 Они показали, что не было существенных различий между группами с точки зрения серьезных осложнений, включая приращение плаценты. 15

Разрыв матки является одним из наиболее катастрофических осложнений беременности и может также проявляться бессимптомным расхождением рубца. Уже известно, что истончение миометрия обычно прогрессирует с увеличением количества предыдущих КС. В настоящем исследовании разрыв матки наблюдался у 2 пациенток в группе МРКС и у 5 пациенток в контрольной группе. Наши результаты показали аналогичную частоту разрывов матки в группе MRCS по сравнению с контрольной группой. Юнтунен и др.заметили, что женщины с четырьмя и более КС чаще встречались с фенестрацией рубца на матке. 5 В этом исследовании все наши пациентки прошли успешное лечение. У 3 пациенток имелись как предлежание плаценты, так и аномальная инвазия плаценты. Одному пациенту в группе MRCS было выполнено кесарево сечение.

Другой зарегистрированной серьезной заболеваемостью у женщин с повторными кесаревым сечением является гистерэктомия. Аномальная инвазия плаценты и разрыв матки являются наиболее частыми показаниями к кесареву гистерэктомии. 3 Однако наши результаты не показали существенной разницы в частоте кесарева сечения гистерэктомии между двумя группами. Этот результат можно объяснить тем, что мы не обнаружили существенных различий в частоте разрыва матки и аномальной инвазии плаценты между группами. В связи с этими результатами частота повреждений периферических органов, таких как повреждение кишечника и мочевого пузыря, существенно не различалась между группами. Повреждение мочевого пузыря, устраненное первичным швом, наблюдалось только у 0.4% пациентов в группе MRSC и 0,3% пациентов в контрольной группе. Повреждения кишечника не наблюдались ни у одного больного.

Факторы, которые MRSC связывают с незначительной заболеваемостью, такие как время операции, продолжительность пребывания в больнице и количество переливаний крови, сравнивали между двумя группами. Неудивительно, что предыдущее КС было основным фактором риска увеличения продолжительности операции. В соответствии с этим выводом Rashid et al. обнаружили, что повторные кесарева сечения более высокого порядка (5-9) были связаны с более длительным временем операции по сравнению с повторными КС более низкого порядка (3 или 4). 3 Основной причиной увеличения времени операции были трудности с рассечением брюшной стенки и отделением мочевого пузыря от нижнего сегмента матки из-за выраженных спаек. Продолжительность пребывания в больнице была значительно больше в группе MRCS, чем в контрольной группе. Возможным объяснением этого может быть наличие спаек, длительный срок операции, преклонный возраст матери и наличие сопутствующих дополнительных заболеваний матерей. Как и ожидалось, возраст, тяжесть, паритет и дополнительные заболевания оказались выше в группе MRCS.

Предоперационный и послеоперационный уровни гемоглобина и частота переливаний крови были одинаковыми в обеих группах. Однако количество гемотрансфузий было достоверно больше в основной группе. Как и в нашем исследовании, Rouse et al. сообщили, что риск переливания крови значительно увеличивался по мере увеличения количества предыдущих КС.16 В этом исследовании частота переливания крови женщин с 1, 2, 3, 4 и, по крайней мере, 5 КС составила 1,8%, 2,6% , 4,3%, 4,6% и 14,6% соответственно (p < 0. 001). Сильвер и др. наблюдали, что риск переливания ≥ 4 единиц эритроцитов был значительно связан с увеличением количества КС.17 Считалось, что основной причиной чрезмерного кровотечения после КС являются спайки.

Результаты нашего исследования показывают, что женщины, у которых было ≥ 4 ​​КС, не были связаны с основными факторами риска по сравнению с теми, у кого было два или три КС. Предыдущие исследования показали, что нельзя указать абсолютный верхний предел количества повторных КС. Кук и др. обнаружили, что женщины с пятью или более КС имели значительно больше серьезных акушерских осложнений, чем женщины с повторными КС более низкого порядка.2 Напротив, Rashid et al. сообщили, что пять или более КС не были связаны с дополнительными факторами риска для матери и плода по сравнению с четырьмя или менее КС3. Аналогично, Seidman et al. отметили, что четыре или более КС имеют небольшой риск для матери, но могут быть связаны с повышенной неонатальной заболеваемостью, связанной в первую очередь с недоношенными невыборными КС. 7 Наше исследование ограничено ретроспективным характером плана исследования, что приводит к отсутствию данных и неполным данным. сбор необходимой информации.Сила этого исследования заключается в большом размере выборки, что увеличивает его мощность.

ВЫВОДЫ

В заключение следует отметить, что повторные КС (четыре или более) не увеличивают риск материнских осложнений, за исключением частоты внутрибрюшных спаек. Хотя нет заметных различий в серьезной заболеваемости, связанной с MRSC, следует иметь в виду, что КС является оперативным родоразрешением, включая некоторые риски, такие как разрыв матки, инфекция, кровотечение, тромбоз и повреждение периферических органов.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы дать рекомендации женщинам по максимальному количеству КС, которые следует выполнять.

Вклад автора

AB дизайн, написание, сбор данных, задумал исследование, выполнил редактирование рукописи.

AE разработан, статистический анализ и запись.

AO и AHI провели сбор данных.

TV и ET рассмотрели и окончательно утвердили рукопись.

AB берет на себя ответственность и несет ответственность за все аспекты работы, обеспечивая надлежащее расследование и решение вопросов, связанных с точностью или целостностью любой части работы.

Сноски

Декларация об интересах: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Капланоглу М., Бюльбюль М., Капланоглу Д., Бакаджак С.М. Влияние многократного повторного кесарева сечения на материнскую заболеваемость: данные юго-востока Турции. Медицинский научный монит. 2015;21:1447–1453. doi: 10.12659/MSM.8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]2. Кук Дж.Р., Джарвис С., Найт М., Дханджал М.К. Многократное повторное кесарево сечение в Великобритании: заболеваемость и последствия для матери и ребенка.Национальное проспективное когортное исследование. БЖОГ. 2013;120(1):85–91. дои: 10.1111/1471-0528.12010. [PubMed] [Google Scholar]3. Рашид М., Рашид Р.С. Повторное кесарево сечение более высокого порядка: насколько безопасны пять или более? БЖОГ. 2004;111(10):1090–1094. doi:10.1111/j.1471-0528.2004.00244.x. [PubMed] [Google Scholar]4. Пересмотренная классификация эндометриоза Американского общества фертильности. Фертил Стерил. 1985;43(3):351–352. [PubMed] [Google Scholar]5. Juntunen K, Makarainen L, Kirkinen P. Исход после большого количества (4-10) повторных кесаревых сечений.БЖОГ. 2004;11(6):561–563. doi:10.1111/j.1471-0528.2004.00154.x. [PubMed] [Google Scholar]6. Зия С., Рафик М. Интраоперационные осложнения увеличиваются при последовательном количестве кесаревых сечений: миф или факт? Акушерство Gynecol Sci. 2014;57(3):187–192. doi: 10.5468/ogs.2014.57.3.187. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]7. Сейдман Д.С., Паз И., Наду А., Доллберг С., Стивенсон Д.К., Гейл Р. и др. Безопасно ли многократное кесарево сечение? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1994;57(1):7–12. [PubMed] [Google Scholar]8.Собанде А., Эскандар М. Множественные повторные кесарева сечения: осложнения и исходы. J Obstet Gynaecol Can. 2006;28(3):193–197. doi: 10.1016/S1701-2163(16)32105-3. [PubMed] [Google Scholar]9. Яман Тунч С., Агачаяк Э., Сак С., Басараноглу С., Горук Н.Ю., Тургут А. и др. Многократные повторные кесарева сечения: увеличивают ли они материнскую и неонатальную заболеваемость? J Matern Fetal Neonatal Med. 2017;30(6):739–744. дои: 10.1080/14767058.2016.1183638. [PubMed] [Google Scholar] 10. Озкан С., Караялчин Р., Канат Пектас М., Артар И., Суджак А., Селен С. и др.Многократное повторное кесарево сечение связано с повышенной заболеваемостью матери независимо от приращения плаценты. Eur Rev Med Pharmacol. 2015;19(11):1959–1963. [PubMed] [Google Scholar] 11. Ву С, Кочергинский М, Хиббард Ю. Аномальная плацентация: двадцатилетний анализ. Am J Obstet Gynecol. 2005;192(5):1458–1461. doi: 10.1016/j.ajog.2004.12.074. [PubMed] [Google Scholar] 12. Билер А. , Экин А., Гезер С., Апайдын Н., Солмаз У., Озерен М. Спонтанный разрыв матки из-за перкреты плаценты во втором триместре беременности: клинический случай.Gazi Med J. 2016;27(3):171–172. doi: 10.12996/gmj.2016.53. [Google Академия] 13. Кларк С.Л., Кунингс П.П., Фелан Дж.П. Предлежание/приращение плаценты и кесарево сечение в анамнезе. Акушерство Гинекол. 1985;66(1):89–92. [PubMed] [Google Scholar] 14. Сильвер РМ, Барбур КД. Спектр сращения плаценты: срастание, инкрета и перкрета. Obstet Gynecol Clin North Am. 2015;42(2):381–402. doi: 10.1016/j.ogc2015.01.014. [PubMed] [Google Scholar] 15. Гасим Т., Аль-Джама Ф.Е., Рахман М.С., Рахман Дж. Многократное повторное кесарево сечение: операционные трудности, материнские осложнения и исход.J Reprod Med. 2013;58(7-8):312–318. [PubMed] [Google Scholar] 16. Роуз Д.Дж., Макферсон С., Лэндон М., Варнер М.В., Левено К.Дж., Моавад А.Х. и др. Переливание крови и кесарево сечение. Акушерство Гинекол. 2006;108(4):891–897. doi:10.1097/01.AOG.0000236547.35234. 8c. [PubMed] [Google Scholar] 17. Silver RM, Landon MB, Rouse DJ, Leveno KJ, Spong CY, Thom EA и др. Материнская заболеваемость, связанная с многократными повторными кесаревыми сечениями. Акушерство Гинекол. 2006;107(6):1226–1232. doi: 10.1097/01.AOG.0000236547.35234.8в. [PubMed] [Google Scholar]

TOZ Антонио Пиретти — Музыкальный велосипедный тур — Европа — гитара и велосипед

«Не только валюта»

Tour 2020 – Европа

введение

После грандиозного тура по Канаде от побережья до побережья в 2017 году протяженностью 6 034 км ТОЗ был готов к новому вызову. Наедине с велосипедом и прицепом он столкнулся со всевозможными проблемами, путешествуя по Европе.

Певец и автор песен TOZ Антонио Пиретти проехал на велосипеде 6,125 км по 16 странам Европы, попутно давая концерты, представляя свой новый альбом «Три» и укрепляя дух единства и сотрудничества.

«Не только валюта» — это не политическое послание, это личное видение: «19 стран используют одну и ту же валюту, но действительно ли мы едины? Общие корни, прошлое ссор, но также и отношений, я чувствую, что мы могли бы лучше сотрудничать вместе с более сильным европейским чувством принадлежности. Находясь за границей в течение длительного периода времени, я имел возможность пожить и убедиться, что у нас, как у европейцев, более глубокие корни, чем мы думаем. Уважая и укрепляя индивидуальные различия, мы должны иметь более совместный и конструктивный взаимный подход, стремясь к истинному братству для светлого будущего для всех нас.Должны ли мы ждать, чтобы увидеть на экране телевизора официальную европейскую футбольную команду, чтобы почувствовать себя европейцами, или мы можем просто начать до этого дня?»

Почему музыкальный тур на велосипеде?
«Я чувствую, что это прекрасный способ представить мой новый альбом, потому что музыка и спорт являются неотъемлемой частью моего образа жизни»

Подход ТОЗ как автора песен естественен и приземлен. Не только то, как он представляет свою музыку, голос и гитару, но и то, как он путешествует и общается с людьми, попутно давая концерты в самых разных местах и ​​исследуя регионы и их разнообразие более глубоким образом, в естественном для человека темпе. , на велосипеде.

Детали тура и расписание мероприятий


Название: Not Only a Currency — Тип: музыкальный тур на велосипеде — Время: с июня по октябрь 2020 г.
Тур: Начиная с Германии и касаясь каждой страны континентальной Европы, используя евро в качестве валюты
Расписание: всего 16 стран; Германия (14–21 июня), Нидерланды (22 июня), Бельгия (23–27 июня), Люксембург (28–29 июня), Франция (30 июня–13 июля), Испания (14–26 июля), Португалия (27 июль — 3 августа), Германия (21 августа), Финляндия (22 — 23 августа), Эстония (24 — 25 августа), Латвия (26 — 27 августа), Литва (28 августа — 30 августа), Австрия (31 августа — 1 сентября), Словакия (2 сентября), Австрия (3–4 сентября), Словения (5–7 сентября), Италия (8–15 сентября), Греция (17–22 сентября), Италия (2–4 октября)
Музыка: новый альбом «Три» состоит из восьми песен, написанных Тозом на английском языке, с элементами поп-рока.Были общественные мероприятия, домашние мероприятия и уличные мероприятия. Намерение Тоза состоит в том, чтобы делиться своей музыкой и сообщениями, однако и везде, где это возможно, с публичными или частными концертами.
Езда на велосипеде: в среднем 84 км в день.
Путешествие: В исходном «Плане А» его жена и маленькая дочь должны были сопровождать его на автофургоне, но, поскольку в середине августа ожидался новый сын, в новом «Плане Б» (который имел место после пандемии вирус и последующая отсрочка первоначального тура, запланированного на апрель, на июль), ему пришлось ехать одному со своим велосипедом и трейлером, в котором перевозилось все его музыкальное оборудование и вещи (общий вес, включая его самого, составляет около 150 кг)

Команда: его жена Мэйбритт управляла и координировала расписание концертов и ночлега
для получения более подробной информации: [email protected]ком

14 июня — 19 сентября — Европа — 6125 км на велосипеде — 98 дней — 31 шоу (21 домашний концерт и 10 уличных выступлений) 369 ч езды на велосипеде
максимальная высота 877 м — обезвоживание 224 литра — максимальная скорость 62 км/ч — калории 152,266

Старт в Зеедорфе (Ратцебург) в Гамбург — Германия — 14 июня
* Хорнебург — Германия — 15 июня
* Оттерсберг — Германия — 16 июня
Вильдесхаузен — Германия — 17 июня
Ресторан La Puglia — Оснабрюк — Германия — 18 июня
* Эмсдеттен — Германия — 19 июня
* Бохум — Германия — 20/21 июня
Венло — Нидерланды — 22 июня
* Генк — Бельгия — 23 июня
Брюссель — Бельгия — 24/25 июня
* Сераншам — Бельгия — 26 июня
* Нефшато — Бельгия — 27 июня
* Люксембург — Люксембург — 28/29 июня
Верден — Франция — 30 июня
* Ла-Шоссе сюр-Марн — Франция — 1 июля
г.

Труа — Франция — 2 июля
г. * Куртена y — Франция — 3 июля
* Орлеан — Франция — 4/5 июля
* Шисо — Франция — 6 июля
* Тюре — Франция — 7 июля
* Брюкс — Франция — 8 июля
Ангулем — Франция — 9 июля
Монгюйон — Франция — 10 июля
г. * Бордо — Франция — 11 июля
г. Мимициан — Онесс-и-Лаари — Франция — 12 июля
г. Байонна — Франция — 13 июля
г. * Доностия Сан-Себастьян — Испания — 14 июля
г. Эльгойбар — Испания — 15 529 июля Бильбао — Испания — 16 июля
Эскаланте — Испания — 17 июля
Сантандер — Испания — 18 июля
Комильяс — Испания — 19 июля
Рибадаселья — Испания — 20 июля
Хихон — Испания — 21 июля
Рибадео 2 июля 2 —u — Испания — 23 июля
Баамонде — Испания — 24 июля
Сантьяго-де-Компостела — Испания — 25 июля
Мос — Испания — 26 июля
Виана-ду-Каштелу — Португалия — 27 июля
Порту — Мира — Португалия 9 90 2 июля 28 июля 90 529 июля – Маринья-Гранди – Португалия – 30 июля 90 529 Торриш-Ведрас – Португалия – 31 июля 90 529 гг. Самая западная точка: Кабу-да-Рока — Португалия — 1 августа
Лиссабон — Португалия — 2 августа
из Лиссабона, рейс в Зеедорф — Германия — 4 августа
* Зеедорф — Германия — 8 августа
* Киттлиз — Германия — 15/16 августа

* Любек — Травемюнде — Германия — 21 августа
из Травемюнде паром в Хельсинки — Финляндия — 21/22 августа
Хельсинки — Финляндия — 23 августа
из Хельсинки (Финляндия) паром в Таллинн (Эстония) — 24 августа
Пярну — Эстония — 25 августа
г. Туя — Латвия — 26 августа
г. Рига — Латвия — 27 августа
г. Паневежис — Литва — 28 августа
г. Кайминай — Литва — 29 августа
г. через Берлин (Германия) — 31 августа
Вена — Австрия — 31 августа / 1 сентября
Братислава — Словакия — 2 сентября
Айзенштадт — Австрия — 3 сентября
Оберварт — Австрия — 4 сентября
Згорня Велка — Словения — 5 сентября 2990 г. — Словения — 6 сентября
Любляна — Словения — 7 сентября
Гориция — Италия — 8 сентября
Сан-Дона-ди-Пьяве — Италия — 9 сентября
Феррара — Италия — 10 сентября
Болонья — Италия — 12/12/13 сентября
Италия — 14 — Сентябрь
Анкона — Италия — 15 сентября
из Анконы паром в Патры — Греция — 16 сентября
Эгио — Греция — 17 сентября
Коринф — Греция — 18 сентября
Афины — Греция — 19/20/21 сентября
рейс из Афин (Греция ) в Гамбург (Германия) — 22 сентября
MEI — Galleria della Molinella, Faenza — с 15:00 до 15:00. 30 вечера — Италия — 3 октября
Circolo Arci Prometeo — 9 вечера — Фаэнца — Италия — 3 октября

* = Домашний концерт

Партнеры

Предоставление услуг по реализации тура  

Спонсоры  (1 €  => зацикленный)

Внесите экономический вклад по желанию, связанный с километражем, пройденным на велосипеде в одной или нескольких странах.
Видимость, обеспечиваемая нашим сообщением (подробности см. в презентации тура), будет соответствовать этому.
Внизу 2 схемы маршрута с разбивкой по километрам для каждой пересекаемой страны.

Поддерживающие (1 € => 1 км на велосипеде)

Каждый может предложить поддержку по-разному: от покупки компакт-дисков, USB-накопителей, MP3-файлов, гаджетов до обмена информацией в социальных сетях или небольшого пожертвования.
 В качестве забавного действия, если вы сделаете вклад, связанный с пробегом на велосипеде в определенной стране, ваше имя появится в этой стране на нашей карте маршрутов (этого не произойдет для тех, кто хочет остаться анонимным). Ниже 2 схемы маршрута, разделенного по километрам для каждой пересекаемой страны.

Время полета из Монровии, Либерия в ТОЗ


Карта полетов из Монровии, Либерия в ТОЗ

Открыть эту карту прямо на Карты Гугл.


Дополнительные расчеты поездки


Время полета из Монровии, Либерия в ТОЗ

Общая продолжительность полета из Монровии, Либерия в ТОЗ составляет 1 час 1 минута .

Это предполагает среднюю скорость полета для коммерческий авиалайнер со скоростью 500 миль в час, что эквивалентно 805 км/ч или 434 узла. Это также добавляет дополнительные 30 минут для взлета и посадка. Ваше время может отличаться в зависимости от скорости ветра.

Если вы планируете поездку, не забудьте добавить больше время для выруливания самолета между выходом на посадку и взлетно-посадочной полосой аэропорта.Это измерение только за фактическое время полета. Вы также должны учитывать время ожидания в аэропорту и возможные задержки оборудования или погодных условий. Если вы пытаетесь выяснить, во сколько вы приедете в пункте назначения, вы можете посмотреть, есть ли разница во времени между Монровией, Либерия и ТОЗ.

Расчет времени полета основан на прямая расстояние от Монровии, Либерия до ТОЗ («по прямой»), что составляет около 254 миль или 409 километров .

Ваше путешествие начинается в Монровии, Либерия.
Он заканчивается в аэропорту Туба Махана в Тубе, Кот-д’Ивуар.

Направление вашего полета из Монровии, Либерия в ТОЗ: северо-восток (57 градусов северной широты).

Калькулятор времени полета измеряет среднее продолжительность полета между пунктами. Он использует формулу большого круга для расчета пробега.

Монровия, Либерия

Город: Монровия
Регион: Монтсеррадо
Страна: Либерия
Категория: городов

Калькулятор времени полета

Travelmath предлагает онлайн-перелет калькулятор времени для всех типов туристических маршрутов. Вы можете ввести аэропорты, города, штаты, страны или почтовые индексы, чтобы найти время полета между любыми двумя точками. База данных использует большой расстояние по кругу и средняя скорость полета коммерческого авиалайнер, чтобы выяснить, сколько времени займет обычный полет. Найдите время в пути, чтобы оценить продолжительность полета между аэропортами или спросите, сколько времени занимает перелет из одного города в другой.

Список стран мира в алфавитном порядке (A до Z)

  • W
  • Алфавитный список стран

Страны, начинающиеся с:


0

9 9 10 9,388,211 38 9 93 Литва 52 ,833 9018 116 9 0740 55 0 0 907 40 11610

566 72180 0 9
# Страна Население
(2020)
Земельный участок
(km²)
(km²) плотность
(P / km²)
1 6528660 652,860 60740 9
2 Албания 2877 797 27 400 105
3 Алжир 43851044 2381740 18
4 Андорра 77265 470 164
5 Ангола 32866272 1 246 700 26
6 Антигуа а й Барбуды 97929 440 223
7 Аргентина 45195774 2736690 17
8 Армения 2963243 28470 104
9 Австралия 25499884 7682300 3
10 Австрия

98
82409 109
11 Азербайджан 10139177 82658 123
12 BAHAMAS 3

10 010 39
760 960140 760 2239
14 Bangladesh 164 689 383 130 170140 90 90 740 1265
15 Барбадос 287375 430 668
16 Беларусь 9449323 202910 47
17 Бельгия 11589623 30280 383
18 Белиз 397628 22810 17
19 Бенин 12123200 112760 108
20 Бутан 771608 38117 20
21 Боливия 11673021 1083300 11
22 Босния и Герцеговина 3280819 51000 64
23 90 Ботсвана 140 2351627 566730 4
24 Бразилия 212559417 8358140 25
25 Бруней 437479 5270 83
26 Болгария 6948445 108560 64
27 Буркина-Фасо 203 273600 76
28 Бурунди 118 25680 463
29 Кот 26378274 318000 83
30 Кабо-Верде 555987 4030 138
31 Камбоджа 16718965 176520 95
32 Камерун 26545863 472710 56
33 Канада 37742154 4
34 Центральная Африканская Республика 4829767 622980 8
35 Чад 16425864 1259200 13
36 Чили 101 743532 26
37 Китай 1. 439.323.776 9,388,211 153
Colombia 50,882,891 46 9 9
39 Comoros 869601 1 861 467
40 Конго (Конго-Браззавиль) 5518087 341500 16
41 Коста-Рика 5094118 51060 100
42 Хорватия 4105267 55960 73
43 Куба 11326616 106440 106
44 Кипр 1207359 9240 131
45 Чехия (Чехия) 10708981 77,240 139 139
9 9 2267050 40
47 5 792,202 42 430 137
48 Джибути 988 000 23,180 43 43
49 750 750 96 96 Доминиканская Республика 10 847 910 48 320 225
51 Эквадор 17643054 248,360 71
52 Египет 102334404 995450 103
53 Сальвадор 6486205 20720 313
54 Экваториальная Гвинея 1,402,985 28 050 50 9 3546 421 101 000 35
56 Estonia 42390 42 390 31
57 Эсватини (фмр. «Свазиленд») 1160164 17200 67
58 Эфиопии 114963588 1000000 115
59 Фиджи 896445 18270 49
60 Финляндия 5540720 303890 18
61 Франция 65273511 547557 119
62 Габон 2225734 257670 9
63 Гамбия 2416668 10120 239
64 Грузия 3989167 69490 57
65 Германия 83783942 348560 240
66 Гана 31072940 227540 137
67 Греция 10423054 128900 81
68 Гренада 112523 340 331
69 Гватемала 178 107160 167
70 Гвинея 13132795 245720 53
71 Гвинея-Бисау 1968001 28,120 70140
72 Guyana 786,552 4 4 93 93 27560 414
74 Boly Seee 801 0 2003
75 Гондурас 9

7

111890 89
76 Венгрия 9660351

107
77 Исландия +341243 100250 3
78 Индия 1380004385 2973190 464
79 Индонезия 273523615 1811570 151
80 Иран 839 1628550 52
81 Ирак 40222493 434320 93
82 Ирландия 4937786 68890 72
8 3 Израиль 8655535 21640 400
84 Италия 60461826 294140 206
85 Ямайка 2961167 10830 273
86 Япония 126476461 364555 347
87 Иордания 10203134 88780 115
88 Казахстан 18776707 2699700 7
89 Кения 53771296 569140 94
90 Кирибати 119449 810 147
91 Кувейт 4270571 17820 9014 0 240
92 Кыргызстан 6524195 1 34
93 Лаос 7275560 230800 32
94 Латвия 1886198 62200 30
95 Ливан 6825445 10230 667
96 Лесото 2142249 30360 71
97 Либерия 5057681 96320 53
98 Ливия 6871292 1759540 4
99 Лихтенштейн 38128 160 238
100 2722289 62674 43
101 Люксембург 625978 2590 242
102 Мадагаскар 276 581795 48
103 Малави 1 94280 203
104 Malaysia 32365999 328550 99
105 Мальдивы 540544 300 1802
106 Mali 1,220,190 17
107 320
108 59,190 180 329
109 Мавритания 4649658 1030700 5
110 Маврикий 1271768 2,030 626
111 Мексика 1283 1943950 66
112 Микронезия 548914 700 784
113 Молдова 4033963 32850 123
114 Monaco 39242 1 26,337
115 Mongolia 3,278290 2 9 628 066 13 450 47
117 Morocco 3 60 446300 83
118 Мозамбик 31255435 786380 40
119 Мьянма (бывшая Бирма) 54409800 653290 83
120 Намибия 2540905 823290 3
121 науру 10824 20 541
122 Непал 208 143350 203
123 Нидерланды 17134872 33720 508
124 Новая Зеландия 4822233 263310 18
125 Никарагуа 6624554 120340
126 Нигер 24206644 1266700 19
127 Нигерия 206139589 226
128 Северная Корея 25. 778.816 120410 214
129 Северная Македония 2083374 25220 83
130 Норвегия 5421241 365268 15
131 Оман 5106626 309500 16 9
132 970140 770 880 770 880 287
133 Palau 18 094 460 39
134 Па lestine Государственный 5101414 6020 847
135 Панама 4314767 74340 58
136 Папуа Новая Гвинея 8947024 452860 20
137 Парагвай 7132538 397300 18
138 Перу 32971854 1280000 26
139 Филиппины 109581078 298170 368
140 140 39846,611 306,230 124
9 91 5909 111 111
142 Qatar 2 881 053 248
143 Румыния 191 230170 84
144 Россия 1452 16376870 9
145 Руанда 12952218 24,670 525 525
146 176 53 16199 260
147 183 627 610 301
148 Сент-Винсент и Гренадины 110 940 290 284 9018
149 Samoa 2,830 70940
150 San Marino 33 931
151 Сан-Томе и Принсипи 219159 960 228
152 Саудовская Аравия 34813871 2149690 16
153 Сенегал 16743927 1 87
154 Сербия 8737371 87460 100
155 Сейшелла 98347 460 214
156 Леон 7976983 111
157 Сингапур 5850342 700 8358
158 Словакия 5459642 48088 114
159 Словения 901 40 2078938 20140 103
160 Соломоновы острова 686884 27990 25
161 Сомали 158 627340 25
162 Южная Африка 5

90
1213090 49
163 Южная Корея 51269185 97230 527
164 Южный Судан 11193725 610952 18
165 Испания 46754778 498800 94
166 Шри-Ланка 21413249 62710 341
167 Судан 43849260 1,76 5048 25
168 Суринам 586632 156000 4
169 Швеция 10099265 410340 25
170 Швейцария 8. 654.622 39516 219
171 Сирия 17500658 183630 95
172 Таджикистан 9537645 139960 68
173 Танзания 59734218 885 800 67 0 67
174 Таиланд 694499 978 510,890 137
175
175 1,318445 14 870 89
1 76 Того 8278724 54390 152
177 Тонги 105695 720 147
178 Тринидад и Тобаго 1399488 5130 273
179 Тунис 11818619 155360 76
180 Турция 84339067 769630 110
181 Туркменистан 6031200 469930 13
182 TUVALU 11 792 30 992
7 901,007 199810 229
184 Украина 43 733762 579 320 75 75
185 83,600 118 118
186 Великобритания 67 8866 011 241 930 281
187 Соединенные Штаты Америки 331002651 20 36
188 Уругвай 3473730 175020 20
189 Узбекистан 33469203 425400 79
190 Vanuatu 307145 25
28 435 940 882 050 32
92 Вьетнам 97 338 579 310 070 310 070 314
193 Йемен 29825964 527970 56
194 Замбия 18383955 743390 25
195 Зимбабве 14862924 386850 38

Работа Сары-Зофии Сыркин-Бинштейновой по оказанию неотложной медицинской помощи и общественному здравоохранению в ранней межвоенной Польше и Варшавском гетто на JSTOR

Абстрактный

Сара-Зофия Сыркин-Бинштейнова (1891-1943) война гераусрагенде Эрцтин и Активистин в Варшавском гетто. Das Archiv des Американский еврейский объединенный распределительный комитет weist ihr einen Platz in der ersten Reihe im Kampf gegen das Fleckfieber und bei der Gründung eines öffentlichen jüdischen Gesundheitssystems in der Entstehungszeit der Zweiten Republik Polens zu. In diesem Aufsatz wird die Entwicklung ihrer Pionierarbeit vor dem Hintergrund von Epidemien, der Staatenbildung im Nachkriegspolen und dem Aufkeimen einer internationalen öffentlichen Gesundheitswissenschaft nachgezeichnet. Die Analyze dieser vernachlässigten frühen Jahre der medizinischen Karriere Syrkin-Binsztejnowas wirft ein neues Licht auf ihr soziales Engagement im Warschauer Ghetto, das bisher nur am Rande der Holocaust Historiography behandelt wurde.Die Autorin kontrastiert Syrkin-Binsztejnowas Arbeit in der Zwischenkriegszeit mit den Versuchen der Medizinerin, ein öffentliches Gesundheitsprogramms auch während der Nazi Besetzung zu koordinieren, Bemühungen, die von Rassenverfolgung und Massenmord untergraben wurden. В архивах Американского еврейского объединенного распределительного комитета Сара-Зофия Сыркин-Бинштейнова (1891-1943), выдающийся врач и активистка Варшавского гетто, находится на переднем крае борьбы с сыпным тифом и запуска еврейской государственной системы здравоохранения в Варшаве. зарождение Второй польской республики.Эволюция ее новаторских усилий прослеживается на фоне эпидемий, послевоенного государственного строительства и появления международной эпистемы общественного здравоохранения. Восстановление этих забытых ранних лет медицинской карьеры Сыркин-Бинштейновой проливает новый свет на ее общественную активность в Варшавском гетто, долгое время остававшуюся маргинализованной в историографии Холокоста. Автор противопоставляет работу Сыркин-Бинштейновой в межвоенный период ее усилиям по координации программ общественного здравоохранения и борьбе с эпидемиями во время нацистской оккупации, которые в значительной степени были подорваны политикой расовых преследований и массовых убийств.

Информация о журнале

Журнал медицинской истории, основанный в 1966 году, представляет собой признанный во всем мире форум для изучения здоровья и истории медицины в соответствующем научном, социальном, политическом и культурном контексте. Журнал публикует первые публикации, о допуске которых принимает решение процесс рецензирования, и принимает во внимание как историю науки, так и социальную историю истории медицины. Также предлагаются специальные области, такие как стоматология, ветеринария, фармация и биология.Das 1966 gegründete Medizinhistorische Journal содержит международный etabliertes Forum für die Erforschung der Gesundheits- und Medizingeschichte in ihrem jeweiligen wissenschaftlichen, sozialen, politischen und kulturellen Kontext. Die Zeitschrift veröffentlicht Erstpublikationen, über deren Aufnahme ein Peer-review-Verfahren entscheidet, und berücksichtigt sowohl die wissenschaftsgeschichtliche als auch die sozialgeschichtliche Seite der Medizingeschichte. Auch Spezialgebieten wie der Zahnheilkunde, der Veterinärmedizin, Pharmazie und Biologie wird Raum geboten.

Информация об издателе

Franz Steiner — одно из самых известных академических издательств Германии. В центре нашего внимания находится древняя история, а также социальная и экономическая история, а также история науки; кроме того, региональные исследования, история Восточной Европы и трансатлантические исследования. Мы курируем более 150 периодических изданий, а также 28 периодических изданий и публикуем такие известные серии, как Historia, Hermes и Archiv für Rechts- und Sozialphilosophie.Мы публикуем только те проекты, которые доказали свою академическую ценность в ходе внешней анонимной экспертной оценки.

Некроптоз опосредует гибель миофибрилл у мышей с дефицитом дистрофина

Некроптоз активируется у мышей с дефицитом дистрофина и мышцах человека

Экспрессия RIPK3 необходима для индукции канонического некроптоза 14,15 . Чтобы определить, способны ли скелетные мышцы к некроптозу, мы сначала исследовали уровни RIPK3 в нормальных мышцах задних конечностей мышей C57BL/6 с помощью вестерн-блоттинга.Белок RIPK3 присутствовал в мышцах длинного разгибателя пальцев (EDL), камбаловидной мышцы , икроножной мышцы и передней большеберцовой мышцы (TA) взрослых мышей (рис. 1a). Уровни RIPK3 в мышцах задних конечностей были сопоставимы с уровнями, обнаруженными в головном мозге (рис. 1a), хорошо зарекомендовавшей себя некроптотической компетентной ткани 11 .

Рис. 1

Некроптоз активируется в мышцах мыши и человека с дефицитом дистрофина. a Иммуноблот экспрессии белка RIPK3 в головном мозге, длинном разгибателе пальцев (EDL), передней большеберцовой мышце (TA), камбаловидной мышце и икроножной мышце мыши C539BL/6 и gastrocnemius мыши C539BL/6 и .GAPDH использовали в качестве контроля загрузки. b Передняя большеберцовая мышца 4-недельных мышей C57BL/10 и 2-, 3-, 9- и 13-недельных мышей mdx анализировали на Ripk1 , Ripk3 и Mlkl уровней мРНК с помощью количественной ПЦР. Данные были нормализованы к экспрессии гена мыши Psma2 ( n  = 5 C57BL/10 и n  = 5, 8, 10, 6 и 6 соответственно для 2-, 3-, 9- и 13-недельного mdx TAs, тест множественных сравнений Данна). c Белковые экстракты мышц C57BL/10, RIPK3 KO и mdx икроножных мышц анализировали с помощью вестерн-блоттинга на экспрессию белков RIPK3 и GAPDH.Количественная оценка экспрессии белка RIPK3, нормализуемоми к GAPDH в гастрокномусе ( D ) и TA ( E ) ( N = 6 C57BL / 10 и N = 9 MDX Gastrocnemius; N = 3 C57BL /10 и n  = 5 mdx TA, Стьюдента t -критерий). f Мышь gastrocnemius Мышей C57BL10 (слева) и mdx (справа) иммунизировали антителом к ​​RIPK3 (зеленый). г Количественное определение RIPK3-положительных миофибрилл у икроножных мышц C57BL10 ( n  = 3) и мышей mdx ( n  = 4). h Репрезентативные поперечные срезы биопсии четырехглавой мышцы здорового человека без дистрофии (человек CTL) и пациента с МДД, иммуномеченого антителом к ​​RIPK3 (зеленый). i Репрезентативное изображение иммунного окрашивания с использованием антител к RIPK3 (зеленый) и IgG мыши (красный), функционального маркера проницаемости мембран в миофибриллах. j Репрезентативное изображение иммунного окрашивания с использованием антител к RIPK3 (зеленый) и F4/80 (красный), маркеру мышиных макрофагов. k Конфокальное изображение поперечных криосрезов четырехглавой мышцы МДД, меченных антителами к фосфо-MLKL человека (зеленый), человеческому ламинину α2 (красный) и DAPI (синий). l Количественное определение числа p-MLKL-положительных миофибрилл на поле ( n  = 5 контрольный человек и n  = 6 DMD). Данные представлены как среднее ± SEM. Шкала баров, 100 мкм. * P  < 0,05, ** P  < 0,01, *** P  < 0,001, **** P  < 0,0001

Активация белков, принадлежащих к механизму некроптоза (т.е. RIPK1, MLKL и, в частности, RIPK3), является явным признаком некроптоза in vivo 16 .Степень дегенерации миофибрилл в мышцах задних конечностей мышей mdx варьирует в течение жизни: дегенерация мышечных волокон начинается примерно в возрасте отъема на 3-4 нед после рождения, а затем уменьшается 17,18 . Поэтому мы оценили уровни биомаркеров некроптоза в мышцах TA от мышей mdx разного возраста с помощью количественной ПЦР (рис. 1b). В ТА 2-недельных мышей mdx (т.е. до начала мионекроза) уровни транскриптов Ripk1 , Ripk3 и Mlkl были аналогичны таковым в ТА контрольных животных C57BL/10.В 21 день (соответствует дегенеративному шипу в мышцах Ta), RIPK1 , RIPK3 , RIPK3 , и MLKL Стенограммы резко увеличились (множественные тесты на сравнении Dunn, Ripk1 : p = 0,0022, Ripk3 : P <  0,0001, Mlkl : P <  0,0001). Все транскрипты были снижены через 9 и 13 недель по сравнению с 3 неделями, что свидетельствует о временном пике некроптоза через 3 недели в TA мышце (рис.1б). Тем не менее, транскрипт Mlkl оставался в три раза выше через 9 недель, чем через 2 недели ( P  = 0,0017) в мышцах TA. У мышей mdx в возрасте 3–4 недель активация RIPK3 на уровне белка была подтверждена в мышцах TA и икроножных мышц (рис. 1c–e).

Затем мы исследовали профиль локализации RIPK3 в дистрофических мышцах с помощью иммуномаркировки. В дистрофических мышцах мышей mdx или пациентов с МДД мы наблюдали области с сильной саркоплазматической иммунореактивностью к антителу RIPK3, которые не наблюдались у контрольных мышей или людей (рис.1е–з). Это может отражать локальную гиперэкспрессию RIPK3 на уровне миофибрилл. Затем мы исследовали профиль RIPK3-иммунореактивных миофибрилл и обнаружили окружающие их F4/80-позитивные макрофаги, что свидетельствует о привлечении фагоцитирующих клеток. Высокая иммунореактивность RIPK3 в миофибрах mdx также была тесно связана с поглощением мышиного иммуноглобулина G (IgG), маркера некроза в мышечной ткани 19 (рис. 1g).

Иммуномечение RIPK3 проводили с использованием антитела RIPK3, выращенного у кроликов.Его иммунореактивность была обусловлена ​​связыванием первичного антитела, а не связыванием вторичного антитела (дополнительный рисунок 1). В целом, корреляция активации RIPK3 с судьбой некротических клеток также может свидетельствовать о RIPK3-зависимом механизме гибели.

Чтобы подтвердить значение этих результатов в патологии человека, мы пометили образцы квадрицепсов пациентов с МДД антителом, направленным против человеческого фосфо-MLKL, который является единственным доступным маркером некроптоза 20 .Мы наблюдали MLKL-положительные миофибриллы в образцах МДД, но не у контрольных пациентов (рис. 1k – l), что указывает на активацию заключительного этапа пути некроптоза некоторыми мышечными волокнами МДД.

В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что механизм некроптоза активируется в дегенерирующих мышцах с дефицитом дистрофина.

Повышенная регуляция RIPK3 сенсибилизирует TNFα-индуцированный некроптоз в миобластах C2C12

Для выяснения сигнальных событий, лежащих в основе некроптоза в клетках скелетных мышц, мы исследовали индукцию некроптоза в миогенных клетках. Миобласты C2C12 экспрессируют значительные уровни RIPK3 и показаны с эмбриональными фибробластами мыши (MEF), которые служили положительным контролем (рис. 2a). Поскольку TNFα является пронекротическим у мышей mdx 9,10 , а также является хорошо известным триггером некроптоза в кардиомиоцитах 12,21 , мы использовали TNFα для индуцирования некротической гибели миобластов.

Рис. 2

Активация RIPK3 способствует индуцированному TNFα некроптозу в миобластах C2C12. a Иммуноблот экспрессии RIPK3 в клетках мышиных эмбриональных фибробластов (MEF) и миобластах C2C12. b Миобласты C2C12 подвергали воздействию в течение 1, 2 или 3 ч либо ДМСО, мышиного TNFα (100 нг/мл), ингибитора TAK1 (5Z)-7-оксозееенола (1 мкМ) и ингибитора TNFα + TAK1 (соответственно T , O и ТО) и выживаемость клеток оценивали путем измерения уровней АТФ (анализ CellTiter-Glo). Уровни АТФ в клетках, обработанных ДМСО, определяли как 100% выживаемость. Данные представлены как среднее ± SEM двух независимых экспериментов. c миобластов C2C12 в течение 3 часов подвергали воздействию TNFα, (5Z)-7-оксозеенола, ингибитора панкаспазы Z-VAD.fmk в концентрации 50 мкМ (Z) и ингибитор активности киназы RIPK1 Некростатин-1s (Nec-1s) в концентрации 30 мкМ. Оценивали выживаемость клеток. Данные представлены как среднее  ± SEM трех объединенных независимых экспериментов ( n  = 3, однофакторный дисперсионный анализ). d Те же экспериментальные условия, что и в ( c ). Проницаемость мембран обработанных клеток оценивали с помощью анализа CytoTox-Glo через 3 часа после обработки. Данные представлены как среднее  ± SEM трех объединенных независимых экспериментов ( n  = 3, однофакторный дисперсионный анализ). e Клетки обрабатывали ТОЗ в течение 3 ч, ингибитором RIPK3 GSK’872. Измеряли выживаемость клеток. Данные представлены как среднее  ± SEM четырех объединенных независимых экспериментов ( n  = 4, однофакторный дисперсионный анализ). f Клетки обрабатывали, как в e , и проницаемость мембран контролировали с помощью анализа CytoTox-Glo. Данные представлены как среднее  ± SEM четырех объединенных независимых экспериментов ( n  = 4, однофакторный дисперсионный анализ). мкг Ripk 3 или Mlkl мРНК были нокдаунированы с использованием специфической РНКи.Трансфицированные клетки C2C12 обрабатывали либо только TNFα, либо TOZ, и оценивали выживаемость клеток. Представитель двух независимых экспериментов (пять повторов на группу). h i Миобласты C2C12 подвергали воздействию ТОЗ с бутилированным гидроксианизолом (БГА) или без него. Отслеживали выживаемость клеток ( ч ) и проницаемость мембран ( i ). Данные представлены как среднее  ± SEM четырех объединенных независимых экспериментов ( n  = 4, однофакторный дисперсионный анализ). Миобласты j C2C12 трансфицировали плазмидой GFP или GFP , меченной плазмидой Ripk3 . Трансфицированные клетки стимулировали и отслеживали их выживаемость ( n  = 4 объединенных независимых эксперимента, двусторонний ANOVA). Данные показаны как среднее значение ± SEM. * P  < 0,05, ** P  < 0,01, *** P  < 0,001, **** P  < 0,0001

TNFα при стимуляции собственного трифосфата в клетке в миобластах C2C12 (рис. 2b). Действительно, вызывая гибель клеток с помощью обработки TNFα, часто требуются сенсибилизирующие методы, такие как фармакологическое ингибирование трансформирующего фактора роста-бета-активируемой киназы-1 (TAK1), которая обладает про-выживающей активностью после связывания TNFα 22 .Поэтому мы использовали (5Z)-7-оксозеаенол, ингибитор TAK1 (обработка O), чтобы повысить чувствительность клеток к TNF-индуцированной гибели клеток. Ингибирование TAK1 само по себе не влияло на выживаемость клеток (рис. 2b–d). Однако в сочетании со стимуляцией TNFα (лечение ТО) внутриклеточные уровни АТФ снижались примерно на 40% в течение 3 часов (рис. 2b, c). Снижение АТФ в миобластах C2C12 было связано с заметным (~ 700%) увеличением проницаемости их мембран (рис. 2d). Взятые вместе, восстановление АТФ и индукция проницаемости плазматической мембраны в клетках C2C12 указывают на гибель клеток.

Чтобы исключить участие апоптоза в гибели, вызванной обработкой ТО, мы блокировали каспазы с помощью Z-VAD.fmk, панкаспазного ингибитора (обработка ТОЗ), что не приводило к значительному восстановлению исходных уровней АТФ (рис. 2с). или целостность плазматической мембраны (рис. 2d). Смерть, вызванная лечением ТОЗ, была купирована некростатином-1 (Nec-1), ингибитором активности киназы RIPK1 11,23 (рис. 2c, d). Эти данные демонстрируют, что TNFα может запускать независимую от каспазы гибель клеток, включающую активность RIPK1 в миобластах C2C12, и предполагают активацию ранних стадий пути некроптоза 24 .Чтобы дополнительно подтвердить участие некроптоза в вызванной TNF гибели миобластов, мы либо фармакологически ингибировали активность RIPK3 дозозависимым образом с помощью ингибитора RIPK3 GSK’872 25 (рис. 2e, f), либо подавляли Ripk 3. и экспрессия Mlkl с помощью РНК-интерференции (РНКи; рис. 2g, дополнительная рис. 1a, b). Все виды лечения уменьшали гибель C2C12, вызванную обработкой TOZ, подтверждая, что TNFα может вызывать некроз через некроптотический путь в миобластах. Более того, хорошо известно, что генерация активных форм кислорода (АФК) может участвовать в некроптозной смерти 26,27 .Интересно, что мы обнаружили, что бутилированный гидроксианизол (BHA), поглотитель АФК, защищал миобласты от некроптоза (рис. 2h, i), предполагая, что окислительный стресс также участвует в выполнении TNF-индуцированного некроптоза в миобластах C2C12.

Чтобы связать эти результаты с дистрофической патологией, мы исследовали, при каких условиях TNFα может вызывать некроптоз без сенсибилизирующих методов, таких как ингибирование TAK1. Поскольку сверхэкспрессия RIPK3 потенцирует TNF-индуцированный некроптоз в кардиомиоцитах 21 , мы трансфицировали клетки C2C12 меченными зеленым флуоресцентным белком (GFP) или Ripk3 GFP -мечеными плазмидами 28 (дополнительная рис. 2с). Трансфицированные клетки сортировали по GFP и затем стимулировали некротическими триггерами. Гибель клеток, вызванная обработкой TOZ, была выше в клетках C2C12, сверхэкспрессирующих RIPK3 (рис. 2j). Важно отметить, что мы обнаружили, что стимуляция TNFα в условиях нарушения каспазы без ингибирования TAK1 может вызывать гибель клеток в миобластах, сверхэкспрессирующих RIPK3 (обработка TZ). Это указывает на то, что высокой экспрессии RIPK3 достаточно для облегчения TNF-индуцированного некроптоза в миобластах.

Истощение RIPK3 уменьшает некроз мышц у мышей mdx от некроптоза до гибели миофибрилл mdx.Мы скрещивали нокаут RIPK3 (KO) с мышами mdx. В целом,

Ripk3 -/- мыши имеют нормальный фенотип при отсутствии заражения, но более устойчивы к гибели клеток, вызванной некроптотическими стимулами в различных тканях 29 . Тем не менее, никогда не сообщалось о влиянии дефицита RIPK3 на дегенерацию скелетных мышц. MDX RIPK3 + / + + / + + / + (MDX) и MDX RIPK3 9308 — / —
43099 — / —
43099 — / — 9309 Ripk3 +/- MICE. Не наблюдалось различий ни в общей массе тела, ни в массе изолированных ТА мышц между mdx Ripk3 +/+ (mdx), mdx Ripk3 +/− и mdx

Ripk . -/- однопометников у взрослых мышей (дополнительный рисунок 3a-c).

Поскольку апоптоз и некроптоз являются взаимосвязанными путями смерти, мы проверили, будет ли ингибирование RIPK3-зависимого некроптоза способствовать апоптозу в мышцах mdx.Поскольку известно, что метод TUNEL (маркировка концевых концов терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазой dUTP) является ненадежным методом для маркировки апоптотической смерти 30 , мышцы мышей mdx и mdx Ripk3 -/- вместо этого анализировали с использованием расщепленных мышей. -3 антитело (рис. 3а, б). В обеих группах были обнаружены очень редкие положительные клетки (около 0,004% от общего числа ядер). Следует отметить, что в сарколемме миофибрилл не наблюдалось положительных ядер (рис. 3а). Это указывает на то, что дефицит RIPK3 не способствует апоптозу в мышцах с дефицитом дистрофина.

Рис. 3

Дефицит RIPK3 уменьшает острую фазу мионекроза у мышей mdx. a Репрезентативные изображения иммуномаркировки расщепленной каспазы-3 в 3-недельном mdx Ripk3 -/- TA. Масштабная линейка, 50  мкм. b Количественное определение процента расщепленных каспаз-3-положительных ядер. c Репрезентативные изображения поглощения IgG и CD68-положительных клеток в мышцах mdx (mdx Ripk3 +/+ ) и mdx Ripk3 -/- .Масштабные линейки, 500 мкм (левые панели) и 50 мкм (правая панель). d Количественная оценка степени мионекроза с возрастом у mdx и mdx Ripk3 −/− однопометников. Животные были проанализированы через 3 недели ( N = 14 MDX RIPK3 + / + + / + , N = 17 MDX RIPK3 — / — мышц), 4,5 недель ( N = 10 mdx, n = 12 mdx Ripk3 — / — ), а ), а ), а 9 недель ( n = 12 mdx, n = 18 mdx Ripk3 — / — ) . Степень мионекроза определяли как площадь поглощения IgG миофибриллами и выражали в процентах от площади поперечного сечения (%CSA). Двусторонний дисперсионный анализ, критерий множественных сравнений Сидака. E Количественная оценка ядерной плотности в мышцах Ta 3 недели ( N = 10 MDX, N = 16 MDX RIPK3 — / — ) , 4,5 недель и 9 недель ( N  = 8 mdx, n  = 10 mdx Ripk3 −/− ). F Кванжение CD68-позитивных клеток Infiltration в Ta 3-недельных мышей ( N = 10 MDX RIPK3 + / +, N = 12 MDX Ripk3 — / — мышц, Стьюдента т -тест). f Количественная оценка окрашивания neoMHC у мышей в возрасте 4,5 недель. Данные выражены в процентах от площади поперечного сечения ( n  = 6 mdx Ripk3 +/+ и n  = 12 mdx Ripk3 -/- TA). г Количественная оценка процента в центре зарожденных волокна ( N = 8 MDX RIPK3 + / + и N = 9 MDX RIPK3 — / — TA). ч Количественная оценка NeoMHC-позитивных миофибрилл через 4,5 недели (% CSA). Данные представлены как среднее ± SEM. * P  < 0,05, ** P  < 0,01, *** P  < 0,001

Затем мы исследовали влияние истощения RIPK3 на дегенерацию mdx мышц (рис.3в, г). Количественно определяя некроз мышц в разном возрасте, мы обнаружили, что у контрольных мышей mdx характерный некротический пик наблюдается в возрасте 3 недель (18% площади поперечного сечения (CSA)), за которым следует более низкий некроз в возрасте 4,5 и 9 недель (1–2). % CSA) 18 . У мышей mdx Ripk3 -/- мы обнаружили трехкратное снижение степени некроза миофибрилл через 3 недели (двусторонний дисперсионный анализ (ANOVA), критерий множественных сравнений Сидака, P  < 0.0002, рис. 3в, г). Интересно, что мыши mdx Ripk3 -/- имели статистически сходные уровни гибели миофибрилл во все испытанные моменты времени (3 недели против 4,5 недель, P   = 0,8434; 3 недели против 9 недель, P

  0,0097  0,8434).

) (рис. 3б). Мышечный некроз является мощным активатором воспаления и быстро сопровождается инфильтрацией макрофагами 31 . Поэтому ожидается, что любая защита от гибели миофибрилл уменьшит посттравматический воспалительный инфильтрат.Снижение поглощения IgG в миофибриллах mdx Ripk3 -/- было связано со значительным уменьшением клеточного инфильтрата (рис. 3e) и уменьшением количества макрофагов на 40% (рис. 3f), что указывает на то, что RIPK3 имеет роль в воспалительной реакции на мионекроз. Следует отметить, что хотя мы не обнаружили различий в количественном определении некротизированных миофибрилл через 9 недель, наблюдалось умеренное, но значительное уменьшение клеточного инфильтрата в мышцах mdx Ripk3 -/- (рис.3г, д).

Кинетику мышечной регенерации определяли путем количественного определения процента миоволокон с центральным ядром. В обеих группах низкий и равный процент волокон с центральным ядром был обнаружен через 3 недели, что указывает на то, что до отлучения от груди не происходит значительных случаев смерти. Через 4,5 недели в мышцах mdx Ripk3 -/- наблюдалось уменьшение количества миофибрилл с центральным ядром на 40% по сравнению с однопометными мышцами mdx Ripk3 +/+ (рис.3г). Уменьшение образования миофибрилл через 4,5 недели соответствует уменьшению мионекроза, наблюдаемому ранее через 3 недели (рис. 3d). Через 9 недель доля центральной нуклеации была одинаковой в обеих группах и не подтверждала явное участие истощения RIPK3 в мионекрозе, затрагивающем mdx TA мышцы во взрослом возрасте.

Затем мы задались вопросом, влияет ли истощение RIPK3 на базальную регенеративную способность дистрофических мышц. Наблюдая в возрасте 4,5 недель такое же количество мионекроза (рис.3d) и клеточный инфильтрат (рис. 3e), мы проанализировали мышцы TA с использованием неонатального антитела к тяжелой цепи миозина (NeoMHC), так что были помечены только недавно регенерировавшие миофибриллы. Одинаковая доля неонатальных NeoMHC-позитивных волокон была обнаружена в mdx и mdx Ripk3 -/- . Это говорит о том, что при сопоставимой степени повреждения регенерация одинакова.

В совокупности наши данные показывают, что RIPK3 запускает начальную острую фазу мышечной дегенерации, происходящую в возрасте 3 недель в мышцах задних конечностей mdx.

Дефицит RIPK3 улучшает мышечную патологию у взрослых мышей mdx

Затем мы распространили анализ фенотипа на взрослых мышей с дефицитом mdxRIPK3. Патологическое возникновение циклов дегенерации/регенерации в мышцах мышей с МДД и mdx приводит к прогрессирующему развитию фиброзной ткани. Отложение внеклеточного матрикса количественно определяли на ТА 9-недельных мышей. Мыши Mdx Ripk3 -/- имели уменьшенный мышечный фиброз (рис. 4a, b). Компенсаторная гипертрофия миофибрилл, характерная для мышц mdx, также была несколько снижена у мужчин mdx Ripk3 -/- , но не у женщин (дополнительная рис.4). Кроме того, у мышей mdx Ripk3 -/- уровень креатинкиназы (КК) в сыворотке снизился более чем на 50% ( P  = 0,0150) (рис. 4c), что указывает на широкий эффект RIPK3 на mdx мышцу. дегенерация во взрослом возрасте.

Рис. 4

Дефицит RIPK3 улучшает мышечный фенотип у взрослых мышей. a Репрезентативное изображение отложения внеклеточного матрикса в TA мышцах 9-недельных мышей. Внеклеточный матрикс окрашивали антителами к ламинину и коллагену VI вместе (красный).Масштабная линейка, 500 мкм. b Количественная оценка отложения внеклеточного матрикса (фиброза) в ТА 9-недельных мышей. Общая площадь внеклеточного матрикса выражалась в процентах от площади поперечного сечения ( n  = 7 mdx, n  = 11 mdx Ripk3 -/- -/- , t-критерий Стьюдента

9). c Количественное определение КК в сыворотке у 3-месячных мышей mdx ( n  = 13 mdx, n  = 17 mdx Ripk3 –/– тест Манни 7, ). d Количественное определение силы хвата и e способность висеть (выражается как отношение: максимальное время висения (в с)/масса тела; n  = 8 mdx, n  = 12 mdx 6 Ripk3 7 , критерий Манна-Уитни), f Количественная оценка спонтанной активности мышей через 12 часов. Данные представлены как среднее ± SEM. * P  < 0,05, ** P  < 0,01

Наконец, мы исследовали, способствует ли RIPK3-зависимый некроптоз долгосрочной потере двигательной функции у мышей mdx.Дефицит RIPK3 улучшал силу захвата у взрослых мышей mdx на 20% ( P  = 0,0073) (рис. 4d). Кроме того, эффективность подвешивания также увеличилась на 30% ( P  = 0,0259) (рис. 4e). Чтобы определить, влияет ли улучшение мышечной функции, вызванное дефицитом RIPK3, на их общую способность к движению, мы оценили ночную спонтанную активность мышей. В течение ночи мыши mdx Ripk3 -/- были более активны по сравнению с контрольными мышами mdx ( P  = 0.0252) (рис. 4f), со значительным, хотя и нестатистически значимым улучшением времени, затрачиваемого на выполнение быстрых движений, и общего расстояния, которое они преодолели за ночь (дополнительный рис. 5).

В совокупности эти данные указывают на то, что RIPK3 оказывает долгосрочное модулирующее действие на патогенез mdx.

Ответить

Ваш адрес email не будет опубликован.