Тоз 57т 1с: Спортивный бокфлинт ТОЗ-57-1С. Современные односпусковые механизмы двуствольных дробовых ружей

Спортивный бокфлинт ТОЗ-57-1С. Современные односпусковые механизмы двуствольных дробовых ружей

Спортивный бокфлинт ТОЗ-57-1С

Двуствольное спортивное ружьё с вертикальным расположением стволов имеет непереключаемый односпусковой механизм, смонтированный на нижней личине ружья (система «Блиц»). В основу положена конструкция распространённого охотничьего ружья ТОЗ-34. Ружьё не имеет предохранителя, стрельба всегда ведётся в очерёдности «нижний ствол (правый курок) – верхний ствол (левый курок)». Как и ИЖ-39, ружьё предназначалось для стрельбы на стенде, для обоих ГОСТом была установлена живучесть в 30 тыс. выстрелов. Несмотря на то, что оба ружья имели патронники длиной 70 мм, их подвергали более серьёзным испытаниям, чем обычные охотничьи ружья. ТОЗ-57 выпускалось в 1977-1985 гг, причём в литературе описаны варианты ружей со сменными прицельными планками разной высоты, а так же с быстросъёмным ударно-спусковым механизмом.

Курки, боевые пружины и нижняя личина коробки ТОЗ-57-1С, по всей видимости, являются унифицированными с деталями ТОЗ-34; шептала отличаются выпуклыми внешними контурами.

По наследству от ТОЗ-34 на ТОЗ-57-1С перешли перехватыватели курков, выполненные заодно со спусковыми крючками, отсутствующие на многих более высококлассных ружьях. Причём если в односпусковом механизме ИЖ-39 перехватыватель один на оба курка, на ТОЗ-57-1С перехватыватели остались раздельные, каждый на свой курок.

1. Механизм ТОЗ-57-1С

1 – курок, 2-личинка, 3 – шептало, 4 – спусковой рычаг (левый), 5 – переводчик, 6 – пружина шептала, 7 – инерционный разобщитель, 8 – пружина боевая, 9 – пружина переводчика, 10 – спусковой крючок (правый)

Наибольшие изменения – в спусковых крючках. Правый спусковой крючок превратился в единый, в связи с чем спица его несколько изменена. Перехватыватель, как и на ТОЗ-34, составляет со спусковым крючком одно целое, зуб его размещён в верхнем выступе над отверстием, в котором крепится на цапфе переводчик. На левом спусковом крючке спица срезана, он фактически превращен в спусковой рычаг (его нижняя грань видна в левом пазу личины).

В верхней части левого спускового рычага размещён зуб перехватывателя, под которым есть вырез для размещения левого зуба переводчика.

Переводчик представляет собой продолговатую деталь почти прямоугольного сечения, в задней части которого имеются два зуба, левый взаимодействует с левым спусковым рычагом, правый является ограничителем. В передней части справа имеется цапфа для шарнирного крепления переводчика на правом спусковом крючке. Снизу на переводчике треугольный паз для помещения передней части проволочной пружины, поднимающей переводчик вверх. Задний конец пружины закреплён в отверстии личинки.

Механизм работает по принципу сцепления деталей, но для производства второго выстрела сцепляются не шептала, а спусковые крючки (вернее, правый спусковой крючок с левым спусковым рычагом).

Перед стрельбой спусковые крючок и рычаг находятся в крайнем переднем положении, упираясь в передние стенки пазов в личинке. Переводчик опущен вниз выступом (боевым взводом) правого курка.

При первом нажатии на спусковой крючок выжимается правое шептало, правый курок освобождается, происходит первый выстрел из нижнего ствола. После возвращения спускового крючка вперёд левый выступ переводчика выходит из паза левого спускового рычага, поднимается и становится так, что при повторном нажатии для производства второго выстрела правый спусковой крючок верхней лопастью тянет переводчик вперёд за цапфу, а тот левым выступом тянет вперёд за выступ верхнюю лопасть левого спускового рычага. При этом спусковой рычаг, поворачиваясь на оси нижним выступом, поворачивает левое шептало, освобождая с боевого взвода левый курок.

Предохранение от сдвоенного выстрела в результате «двойного нажатия» осуществляется инерционным разобщителем, который вместе с его работающей на растяжение пружиной, размещён в зазоре между шепталами. Инерционный разобщитель вращается на цапфе в отверстии, расположенном на передней части правого шептала выше боевого взвода. Пружина его крепится зацепами за отверстия в разобщителе и личине.

Во время действия сил отдачи после первого выстрела инерционный разобщитель поворачивается на своей оси, выжимая нижней лопастью переводчик вниз и предотвращая возможность зацепления зуба переводчика за выступ левого спускового рычага в тот промежуток времени, пока ружьё после отдачи не начнёт возвращаться в переднее положение.

Вероятно, механизм можно превратить в обычный двуспусковой установкой спусковых крючков от ружья ТОЗ-34. Конечно, последующая отладка (проверка зацеплений и т.п.) обязательна.

При первом нажатии на спусковой крючок работает только пружина переводчика, при втором добавляется ещё и усилие нижней ветви пружины левого шептала, давящей на левый спусковой рычаг. Поэтому усилие спуска первого курка всегда больше, на измеренном образце: 1,4 кг – нижний, 1,7 кг – верхний.

TOZ-57

Tipo de escopeta de doble cañón

los TOZ-57 (ТОЗ-57) es una familia de soviéticos de doble cañón escopetas al plato de alta calidad^[1].

Historia

El desarrollo del TOZ-57 comenzó en relación con la creciente popularidad del tiro al plato en la URSS en la década de 1970.^[3]. Los primeros prototipos se realizaron en la segunda mitad de la década de 1970.^[4].

En 1977, la escopeta TOZ-57 recibió la medalla de oro de la Feria de Leipzig y recibió el Marca de calidad estatal de la URSS.^[2] En julio de 1978, TOZ-57K y TOZ-57K-1S se anunciaron oficialmente como nuevos modelos de escopetas skeet.^[4].

Después de pruebas y ensayos, en enero de 1979, las escopetas TOZ-57K y TOZ-57T se mostraron en Exposición VDNKh en Moscú^[5] y Planta de armas de Tula comenzó el producción en serie de estas escopetas^[6]

En abril de 1987, se anunció que Planta de armas de Tula comenzaría la producción en masa de nuevos TOZ-84 escopeta y esta pistola reemplazará en producción TOZ-34, TOZ-55 y TOZ-57^[7]. Después de esto, se interrumpió la producción de TOZ-57. ^[8].

Estas escopetas fueron utilizadas por equipos soviéticos en competiciones internacionales de tiro (incl. Campeonato Mundial de Tiro de la ISSF y Juegos olimpicos)

[9].

Diseño

TOZ-57 es un más y menos sin martillo escopeta, con un cañón encima del otro. El diseño se basa en TOZ-34 y TOZ-55 modelos, pero tiene diferentes cañones, receptor y mecanismo de disparo^[3]

Estaba equipado con desmontable Cromado barriles^[3][2].

TOZ-57 tiene una nuez stock de hombro y guardamanos sin honda gira^[2].

Variantes

• TOZ-57 (ТОЗ-57) — escopeta de caza y tiro al plato^[3] con barriles de 711 mm^[2]
• TOZ-57K (ТОЗ-57К)^[5] — escopeta de tiro al plato^[1][3] con barriles de 675 mm^[2]
• TOZ-57K-1S (ТОЗ-57К-1С)^[7] — escopeta de tiro al plato con cañones de 675 mm (TOZ-57K con mecanismo de disparo diferente)^[2]
• TOZ-57T (ТОЗ-57Т)^[5] — escopeta de tiro al plato^[1][3] con barriles de 750 mm^[2]
• TOZ-57T-1S (ТОЗ-57Т-1С)^[7] — escopeta de tiro al plato con cañones de 750 mm (TOZ-57T con mecanismo de disparo diferente)^[2]
• TOZ-57T-12E (ТОЗ-57Т-12Е) — escopeta de tiro al plato personalizada para los Juegos Olímpicos y otras competiciones internacionales (variante TOZ-57T con mecanismo de disparo especial y guardamanos ligero especial)^[3]

Exhibiciones del museo

• La escopeta TOZ-57 está en la colección del Museo de Armas del Estado de Tula en Tula Kremlin^[9]

Referencias

1. ^ ^{a B C D} М. ^{a B} Г. М. Чуднов, О. Н. Савенко. Сокровища Тульского музея оружия. Фото А. В. Либермана, художественное оформление и макет А. Б. Буркатовского. Тула, Приокское кн. изд-во, 1979.

Fuentes

• Юрий Максимов. ТОЗ-57. Спортивный потомок ТОЗ-34 // журнал «Охота», № 11 (159), 2011. стр.64-70
• Евгений Копейко. Редкое, но меткое // «Охота и рыбалка — XXI век», № 3, 2017. стр.12-17 — ISSN 1727-5539

TOZ-57

双管shot弹枪的类型

这 TOZ-57 (ТОЗ-57）是苏维埃家族 双管 优质飞碟shot弹枪^[1].

历史

TOZ-57的开发是与1970年代双向飞碟射击在苏联日益流行有关的^[3]。第一批原型机于1970年代下半年制造^[4].

1977年，TOZ-57 gun弹枪被授予 莱比锡展览会 并收到了 苏联国家质量标志.^[2] 1978年7月，TOZ-57K和TOZ-57K-1S正式宣布为飞碟shot弹枪的新型号^[4].

经过测试和试验，1979年1月，TOZ-57K和TOZ-57T shot弹枪在 VDNKh展览 在 莫斯科^[5] 和 图拉武器厂 开始了 批量生产 这些shot弹枪中^[6]

1987年4月，宣布 图拉武器厂 将开始大量生产新的 TOZ-84 弹枪，这把枪将在生产中取代 TOZ-34, TOZ-55 和TOZ-57^[7]。此后，停止生产TOZ-57^[8]. ^{一种 b} Г。 М. Чуднов，О。 Н. Савенко。 СокровищаТульскогомузеяоружия。 ФотоА。 В。 Либермана，художественноеоформлениеимакетА。 Б. Буркатовского。 Тула，Приокскоекн。 изд-во，1979年。

资料来源

• ЮрийМаксимов。 ТОЗ-57。 СпортивныйпотомокТОЗ-34//журнал“Охота”，№11（159），2011年。стр.64-70
• ЕвгенийКопейко。 Редкое，нометкое//“Охотаирыбалка-XXIвек”，№3，2017年。стр.12-17-ISSN 1727-5539

TOZ-57

Tip dvocevne puške

The TOZ-57 (ТОЗ-57) je sovjetska družina dvocevka visokokakovostne puške za skeet^[1].

Zgodovina

Razvoj TOZ-57 se je začel v povezavi z naraščajočo priljubljenostjo streljanja z raketami v ZSSR v sedemdesetih letih^[3]. Prvi prototipi so bili izdelani v drugi polovici sedemdesetih let^[4].

Leta 1977 je puška TOZ-57 prejela zlato medaljo Sejem v Leipzigu in prejel Državna oznaka kakovosti ZSSR.^[2] Julija 1978 sta bili TOZ-57K in TOZ-57K-1S uradno objavljeni kot nova modela raketnih pušk^[4].

Po preskusih in preizkušnjah so bile januarja 1979 na lokaciji prikazane puške TOZ-57K in TOZ-57T Razstava VDNKh v Moskva^[5] in Tovarna orožja Tula začel serijska proizvodnja teh pušk^[6]

Aprila 1987 je bilo napovedano, da Tovarna orožja Tula začela serijska proizvodnja novih TOZ-84 puška in ta pištola bo v proizvodnji zamenjala TOZ-34, TOZ-55 in TOZ-57^[7]. Po tem je bila proizvodnja TOZ-57 prekinjena^[8].

Te puške so sovjetske ekipe uporabljale na mednarodnih strelskih tekmovanjih (vklj. Svetovno prvenstvo v streljanju ISSF in Olimpijske igre)^[9].

Oblikovanje

TOZ-57 je nad in pod brez kladiva puška, z enim sodom nad drugim. Zasnova temelji na TOZ-34 in TOZ-55 modelov, ima pa različne sode, sprejemnik in sprožilni mehanizem^[3]

Opremljen je bil s snemljivim kromirana sodi^[3][2].

TOZ-57 ima oreh ramenska zaloga in fore-end brez zanka vrtljivi^[2].

Variante

• TOZ-57 (ТОЗ-57) — puška za lov in streljanje^[3] s 711mm sodi^[2]
• TOZ-57K (ТОЗ-57К)^[5] puška za streljanje s skeetom^[1][3] s 675 mm sodi^[2]
• TOZ-57K-1S (ТОЗ-57К-1С)^[7] — puška za streljanje s skeetom s 675 mm cevmi (TOZ-57K z drugačnim sprožilnim mehanizmom)^[2]
• TOZ-57T (ТОЗ-57Т)^[5] puška za streljanje s skeetom^[1][3] s 750 mm sodi^[2]
• TOZ-57T-1S (ТОЗ-57Т-1С)^[7] — puška za streljanje s skeetom s 750-milimetrskimi cevmi (TOZ-57T z drugačnim sprožilnim mehanizmom)^[2]
• TOZ-57T-12E (ТОЗ-57Т-12Е) — puška po meri za streljanje na olimpijske igre in druga mednarodna tekmovanja (različica TOZ-57T s posebnim sprožilnim mehanizmom in posebnim lahkim čelnim delom)^[3]

Muzejski eksponati

• Puška TOZ-57 je v zbirki Državnega muzeja orožja Tula v Ljubljani Tula Kremelj^[9]

Reference

1. ^ ^{a b c d} М. ^{a b} Г. М. Чуднов, О. Н. Савенко. Сокровища Тульского музея оружия. Фото А. В. Либермана, художественное оформление и макет А. Б. Буркатовского. Тула, Приокское кн. изд-во, 1979.

Viri

• Юрий Максимов. ТОЗ-57. Спортивный поток ТОЗ-34 // časopis «Охота», № 11 (159), 2011. стр.64-70
• Евгений Копейко. Редкое, но меткое // «Охота и рыбалка — XXI век», № 3, 2017. str.12-17 — ISSN 1727-5539

TOZ-55

Tipo di fucile a doppia canna

Il TOZ-55 «Zubr» (ТОЗ-55 «Зубр») è un sovietico doppia canna pistola combinata per caccia grossa^[2][1].

Storia

A metà degli anni ’70 N. I. Korovyakov iniziò a progettare il nuovo modello di pistola combinata a doppia canna basato sul design del suo TOZ-34 fucile da caccia. Nel 1975 furono prodotti i primi fucili TOZ-55 «Zubr»^[2][1][3].

Nell’aprile 1987 è stato annunciato che Impianto di Tula Arms inizierebbe la produzione in serie di nuovi TOZ-84 fucile da caccia e questa pistola sostituirà nella produzione TOZ-34, TOZ-55 e TOZ-57^[4]. Successivamente, la produzione di TOZ-55 è stata interrotta^[3].

Tuttavia, anche nel dicembre 1988 la TOZ-55 era l’arma da caccia più comune in calibro 9 × 53 mm R nell’Unione Sovietica^[3].

Dopo la caduta dell’Unione Sovietica, alcuni fucili TOZ-55 incompiuti e i loro pezzi di ricambio rimasero nello stabilimento di Tula Arms. Negli anni ’90 è stato annunciato che sarà prodotta la nuova pistola combinata TOZ-55-2 «Zubr»^[5]. Tuttavia, a causa della crisi economica nella Federazione Russa nel 1992, la produzione di munizioni 9 × 53mmR fu interrotta e TOZ decise di non realizzare questo modello e di continuare la produzione di TOZ-34.

Design

TOZ-55 è un sopra e sotto senza martello fucile, con una canna sopra l’altra.^[2]

Tutti i TOZ-55 erano dotati di tre paia di staccabili cromato barili^[2][1]

• un paio di canne rigate da 9 mm (600 mm)^[2][1]
• una coppia di canne per fucili a canna liscia da 12/70 mm (675 mm)^[2][1]
• una canna rigata da 9 mm su una canna liscia da 12 gauge^[2][1]

Tutti i TOZ-55 hanno mirini in ferro ed erano dotati di base per mirino ottico^[2][1]. ^{un b} «ружьё двуствольное комбинированное ТОЗ-55-2 «Зубр» кал. 9х53 и 12/70»
Перечень служебного и гражданского оружия и боеприпасов к нему, вносимых в Государственный кадастр служебного и гражданского оружия (утверждён распоряжением Правительства РФ № 1207-р от 3 августа 1996 года)

Fonti

• ТОЗ-55 // История Тульского оружейного завода, 1712-1972. М., «Мысль», 1973. стр.488

Безопасно ли многократное повторное кесарево сечение? Опыт центров третичной медицинской помощи с большим объемом

Pak J Med Sci. 2017 сентябрь-октябрь; 33 (5): 1074–1079.

Alper Biler

¹ Alper Biler, отделение акушерства и гинекологии, учебно-исследовательская больница Tepecik, Измир, Турция

Atalay Ekin

² Atalay Ekin, учебно-исследовательская больница, отделение акушерства и гинекологии , Измир, Турция

Aykut ozcan

³

³ aykut ozcan, кафедра акушерства и гинекологии, тренировочные и научно-исследовательские и исследовательские, Измир, Турция

abdurrahman hamdi inan

⁴ abdurrahman Hamdi Inan, отдел акушерства и гинекологии , Учебно-исследовательская больница Тепечик, Измир, Турция

Тайфун Вурал

⁵ Тайфун Вурал, отделение акушерства и гинекологии, Учебно-исследовательская больница Тепечик, Измир, Турция

Эмра Тоз

6 ^{h Отделение Эмра Тоз 8 h отделения акушерства и гинекологии, Учебно-исследовательский госпиталь Тепецик, Измир, Турция}

¹ Альпер Билер, отделение акушерства и гинекологии, Учебно-исследовательский госпиталь Тепецик, Измир, Турция

² Аталай Экин, отделение акушерства и гинекологии, Учебно-исследовательский госпиталь Тепецик, Измир, Турция

³ Айкут Ozcan, Отделение акушерства и гинекологии, Учебно-исследовательский госпиталь Тепецик, Измир, Турция

⁴ Абдуррахман Хамди Инан, Отделение акушерства и гинекологии, Учебно-исследовательский госпиталь Тепецик, Измир, Турция

⁵ Тайфун Вурал, отделение отделения акушерства и гинекологии, Учебно-исследовательский госпиталь Тепецик, Измир, Турция

⁶ Эмра Тоз, отделение акушерства и гинекологии, Учебно-исследовательский госпиталь Тепецик, Измир, Турция

Адрес для переписки: Альпер Билер, отделение акушерства и гинекологии, учебно-исследовательская больница Тепецик, улица Газилер, № 468, 35120, Измир, Турция. E-mail: moc.liamg@replarelib

Поступила в редакцию 10 апреля 2017 г.; Пересмотрено 25 апреля 2017 г.; Пересмотрено 16 августа 2017 г .; Принято 23 августа 2017 г.

Авторские права: © Пакистанский журнал медицинских наук. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы. Эта статья цитировалась другими статьями в PMC.

Abstract

Цель:

Сравнить акушерские исходы кесарева сечения у женщин, у которых в анамнезе было четыре или более кесаревых сечений, с женщинами, у которых в анамнезе было два или три кесарева сечения в анамнезе.

Методы:

Всего ретроспективно обследовано 1318 женщин, перенесших повторное кесарево сечение в период с января 2013 г. по январь 2016 г. Из них 244 (18,5%) ранее имели четыре и более кесарева сечения (группа множественных повторных кесаревых сечений) и 1074 (81. 5%) ранее перенесли два или три кесарева сечения (контрольная группа). Демографические характеристики и акушерские исходы сравнивались с использованием независимых тестов t и критерия хи-квадрат.

Результаты:

Частота спаек (p < 0,001), количество переливаний крови (p = 0,044), время операции (p = 0,012), продолжительность пребывания в стационаре (p < 0,001) и перевязка маточных труб (p < 0,001) ) были значительно выше в группе многократного повторного кесарева сечения по сравнению с контрольной группой.

Заключение:

Несмотря на то, что многократное повторное кесарево сечение связано с возникновением спаек, большим количеством переливаний крови, увеличением времени операции и продолжительностью пребывания в стационаре, нет заметной разницы в серьезной заболеваемости, связанной с многократным повторным кесаревым сечением.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Осложнения, заболеваемость, многократное повторное кесарево сечение

ВВЕДЕНИЕ

Число кесаревых сечений значительно увеличилось за последние десятилетия из-за преклонного возраста матерей, защитной акушерской практики, судебно-медицинских проблем и требований матерей. В Турции частота кесарева сечения (КС) увеличилась с 8% до 37% в период с 1993 по 2008 год1. КС — это хирургическая процедура, сопряженная с некоторыми рисками, такими как разрыв матки, инфекция, кровотечение, тромбоз и повреждение мочевого пузыря, мочеточников или кишечника.2 Хотя КС в настоящее время безопасен наряду с развитием анестезии и хирургии, эти осложнения КС могут быть опасными для жизни как матери, так и ребенка.3 По сравнению с первичным КС, множественные повторные кесарева сечения (МРКС) связаны с дополнительными рисками, включая предлежание плаценты аномальная инвазия плаценты и трудности хирургического рассечения.

Из-за общего увеличения частоты кесарева сечения в развивающихся странах у все большего числа женщин была МРКС. Пробные роды после КС являются альтернативой снижению ставок КС.Однако вагинальные роды после КС проводятся рутинно не во всех стационарах нашей страны. Кроме того, многие клиницисты предлагают стерилизацию женщинам после двух или трех КС из-за риска разрыва матки и некоторых осложнений. Однако большинство женщин не приемлют стерилизацию в Турции, где большие семьи приветствуются по социальным и культурным причинам. Кроме того, ведутся постоянные споры о рекомендуемом максимальном количестве КС, которое может быть безопасно для женщины.

Целью данного исследования было сравнение акушерских исходов КС у женщин, у которых в анамнезе было четыре или более предыдущих КС, с женщинами, у которых в анамнезе было два или три предыдущих КС.

МЕТОДЫ

Исследование проводилось путем ретроспективной оценки историй болезни в отделении акушерства и гинекологии учебно-исследовательской больницы Тепецик, Измир, Турция, в период с января 2013 г. по январь 2016 г. Это исследование проводилось в соответствии с этическими нормами. стандартам Хельсинкской декларации и был одобрен локальным комитетом по этике в нашем учреждении. За исследуемый период общее количество родов составило 58669. Всего по базе данных обследовано 28032 беременных, перенесших КС.Женщины с многоплодной беременностью и предшествующими классическими, Т-образными или низкими вертикальными разрезами не включались. Среди всех КС 26714 женщин были исключены из анализа из-за первого КС (n=25196), многоплодной беременности (n=1219), неполных данных (n=248) и типа разреза (n=51). Таким образом, основную группу составили 244 женщины, перенесшие четыре и более КС, и она была названа группой МРСК. Контрольную группу составили 1074 женщины, перенесшие два или три КС. Демографические характеристики и материнские исходы сравнивались между двумя группами.

Были собраны следующие демографические параметры исследуемой популяции: возраст матери, степень тяжести, паритет, количество предыдущих КС, неделя гестации при родах, наличие дополнительных заболеваний, масса тела при рождении, оценка по шкале Апгар через 5 минут и операция по перевязке маточных труб. Дополнительными заболеваниями были системные заболевания, такие как гипертония, преэклампсия, диабет и хроническая болезнь почек. Интраоперационные и послеоперационные параметры включали наличие спаек, время операции, продолжительность пребывания в стационаре, предоперационный и послеоперационный уровни гемоглобина (Hb), переливание крови, предлежание плаценты, аномальную инвазию плаценты, разрыв матки, кесарево сечение гистерэктомии, повреждение мочевого пузыря и кишечника и материнскую смерть.

В нашей больнице плановые КС были выполнены на 39 неделе беременности после подтверждения гестационного возраста путем измерения длины макушки-крестца в первом триместре. Экстренное КС выполняли в условиях неудовлетворительного состояния плода, отсутствия прогресса родов или родов после предыдущего КС. Все операции были выполнены акушером-специалистом. Обычно делали разрез кожи по методу Пфанненштиля и проводили его через слои, чтобы открыть брюшную полость. Матка вскрыта поперечным разрезом нижнего сегмента.Продолжительность операции рассчитывали по времени между началом анестезии и закрытием кожного разреза. Продолжительность пребывания в стационаре указывала на время между завершением кесарева сечения и выпиской из стационара. Переливание крови проводили, если до операции уровень гемоглобина был < 8 г/дл или когда предполагаемая хирургическая кровопотеря превышала 1000 мл. Тяжесть тазовых спаек оценивалась в соответствии с классификацией спаек придатков Американского общества фертильности. 4 Спайки, охватывающие от 1% до 25% общей площади, классифицируются как легкие, от 26% до 50% площади таза — как умеренные и более 50. % площади являются тяжелыми.Предлежание плаценты определяли как прикрепление плаценты над внутренним зевом шейки матки или в пределах 2 см от него. Мы использовали термин аномальная плацентарная инвазия для приращения плаценты, инкреты и перкреты. Аномалии инвазии плаценты были определены в соответствии с хирургическими отчетами хирурга во время операции как сложное ручное удаление без выявления плоскости расщепления между плацентой и маткой, что приводит к неполному удалению или необходимости оставить всю плаценту на месте и инвазии в другие органы малого таза.Патологическое подтверждение обычно не использовалось. Разрыв матки определяли как полное расслоение предшествующего рубца на матке.

Статистический анализ выполнен с использованием SPSS (Статистический пакет для социальных наук для Windows, версия 20.0, SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Данные были выражены как среднее значение ± стандартное отклонение для непрерывных переменных и количество случаев и проценты для категориальных переменных. Непрерывные параметрические переменные между группами сравнивали с помощью независимого t-критерия.Категориальные данные анализировали с помощью критерия хи-квадрат. Значение p <0,05 указывает на статистическую значимость.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Из 244 пациентов в группе MRCS у 217 пациентов было четыре предыдущих КС, у 26 — пять и у 1 — семь предыдущих КС. Из 1074 пациентов контрольной группы у 387 было два предыдущих КС, а у 687 было три предыдущих КС.

Демографические характеристики двух групп представлены в . Возраст матери (32 ± 4,6 года против 29,6 ± 5,4 года, p < 0,001), тяжесть (4,001).7 ± 1,1 против 2,9 ± 1,9, p < 0,001), паритет (3,2 ± 0,6 против 1,4 ± 0,5, p < 0,001), наличие дополнительного заболевания (53,6 % против 12,5 %, p < 0,001) и перевязка маточных труб ( 56,1% против 21,9%, p < 0,001) статистически значимо выше в группе MRSC по сравнению с контрольной группой. Гестационный возраст на момент родов (37,9 ± 1,6 нед против 38,1 ± 1,8 нед, р = 0,175), средний вес при рождении (3173,8 ± 556,6 г против 3143,3 ± 1160,6 г, р = 0,689) и оценка по шкале Апгар на 5-й минуте (7 ± 0,8 против 6,8 ± 0,9, p = 0,068) существенно не различались между группами.

Таблица-I

Демографические характеристики исследуемого населения.

< 90,141001

0 Переменная	MRCS Group (N = 244)	Контроль группы (N = 1074) 9012	P
	32 ± 4,6	29,6 ± 5,4	< 0,001
Гравитация	4,7 ± 1,1	2,9 ± 1,9
Паритет	3. 2 ± 0,6	1.4 ± 0.5	<0,001	<0,001
Гестационный возраст при доставке (WK)	37,9 ± 1,6	38,1 ± 1,8	0.175
g)	3173,8-541 3173,8 ± 556,6	3143,3 ± 1160,6	0.689	0.689
Ограничение Апгар на 5 мин	7 ± 0,8	6,8 ± 0,9	0,068
Дополнительные заболевания	131 (53. 6%)	135 (12,5%)	135 (12,5%)	<0,001
	40	137 (56,1%)	236 (21,9%)	<0,001

Материнские результаты по группам были показаны в . По сравнению с контрольной группой у пациентов группы MRSC достоверно выше частота спаек (46,7% против 23,8%, p < 0,001) и количество гемотрансфузий (0,3 против 0,1, p = 0,044). Кроме того, время операции (44,3 ± 5,3 мин против 40,9 ± 17,0 мин).9 мин, p = 0,012) и продолжительность пребывания в стационаре (60 ± 40,9 ч против 52,2 ± 20,8 ч, <0,001) были значительно больше в группе MRSC по сравнению с контрольной группой. Между двумя группами не было существенных различий в отношении дооперационного (11,4 ± 1,3 (г/дл) против 11,5 ± 1,3 (г/дл), p = 0,105) и послеоперационного Hb (9,9 ± 1,4 (г/дл) против исходного). 10,2 ± 2,8 (г/дл), p = 0,089), снижение гемоглобина (1,5 ± 1,1 (г/дл) против 1,3 ± 2,6 (г/дл), p = 0,359), переливание крови (8,6% против 6% , р = 0,145), предлежание плаценты (4% против 2,7%, р = 0.245), аномальная пальцентарная инвазия (4,5% против 3%, p = 0,26), разрыв матки (0,8% против 0,4%, p = 0,492), кесарево сечение гистерэктомия (1,2% против 0,9%, p = 0,67), мочевой пузырь (0,4% против 0,3%, р = 0,932) и повреждение кишечника (0 против 0). Все пациентки с разрывом матки были успешно вылечены. Одному пациенту в группе MRCS потребовалось кесарево сечение. Материнской смертности в обеих группах не было.

Таблица II

Сравнение материнских исходов по данным MRSC и контрольных групп.

	MRSC Group (N = 244)	Контроль группы (N = 1074)	P
Адгезия	114 (46. 7%)	256 (23,8%)	<0.001
9	57	187	0,03
Умеренный	32	41	<0.001
Суровые	25	28	28	<0. 001	<0.001
Время работы (мин)	44,3 ± 25.9	40.9 ± 17,3	0,012
Длина пребывания в больнице (H)	60 ± 40.9	52.2 ± 20.8	52.2 ± 20.8	<0.001
HB (G / DL)	11.4 ± 1,3	11,5 ± 1,3	0. 105
Postop HB (G / DL)	9,9 ± 1,4	10.2 ± 2.8	10.2 ± 2.8	0.089	0.089
HB Уменьшение (G / DL)	1,5 ± 1,1	1.3 ± 2.6	0.359
Переливание крови	21 (8,6%)	65 (6 %)	0,145
Количество переливаний крови	0. 3 ± 1.3	0,1 ± 0,9	0.0444	0.044
Plasenta Previa	10 (4%)	29 (2,7%)	0.245
Ненормальное плацентарное вторжение	11 (4,5%)	33 (3%)	0.26	0.26
Разрыв матки	2 (0,8%)	5 (0,4%)	0,492
Cesarean HysterExtomy	3 (1,2%)	10 (0,9% )	0,67
Травма мочевого пузыря	1 (0. 4%)	4 (0,3%)	0.932
Травма кишечника	0	0		9		9
Материнская смерть	0	0
Тип анестезии				0. 142
	220 (90,2%)	998 (92,9%)	998 (92,9%)	998 (92,9%)	998 (92,9%)	998 (92,9%)	998 (92,9%)
General	24 (9,8%)	76 (7,1%)

ОБСУЖДЕНИЕ

За последние 5 лет частота кесарева сечения в нашем центре значительно увеличилась. Показатель составил 32,8% всех родов в 2011 г., 44,1% в 2012 г., 57,7% в 2013 г., 56,7% в 2014 г. и 56,6% в 2015 г. Значительный рост частоты кесарева сечения можно объяснить многими факторами, такими как недостаточные знания противозачаточных средств, преклонного возраста матери, материнских предпочтений и медико-правовых проблем. По сравнению с первичным кесаревым сечением повторное кесарево сечение может быть связано с дополнительными рисками.

В нашем исследовании мы наблюдали, что уровень спаек у женщин, у которых было четыре или более КС, был значительно выше, чем у женщин, у которых было три или меньше КС (46.7% против 23,8%). Эти результаты согласуются с результатами, полученными в предыдущих исследованиях.3,5-10 Скорость адгезии в исследовании Rashid et al. было обнаружено, что 54% ​​женщин, перенесших пять и более КС, и 15% женщин, перенесших два-три предыдущих КС.3 Более высокая частота спаек в группе МРКС в основном является результатом большего общего количества повторных операций на стена. CS часто связаны с высыханием поверхностей брюшины, воздействием вагинальной флоры и остаточной крови. Нет сомнений, что каждый дополнительный КС не менее болезненный, чем первый.3 Также возможно, что на заживление тканей влияют хирургическая техника, щадящее обращение с тканями и общее состояние здоровья пациентки. до 1/2500 беременностей. Наиболее важными факторами риска являются предшествующее КС и предлежание плаценты.11,12 Несколько сообщений показали, что частота аномалий инвазии плаценты увеличивается с увеличением числа КС.2,5,13,14 В дополнение к этим сообщениям, наше исследование показало, что частота аномальной плацентарной инвазии у пациенток, перенесших четыре или более КС, существенно не отличалась от пациентов, перенесших два или три КС. Точно так же Гасим и соавт. сравнили 144 беременных женщин с ≥ 4 КС с контрольной группой из 288 женщин, перенесших 2-3 КС по поводу материнских, операционных и неонатальных осложнений.15 Они показали, что не было существенных различий между группами с точки зрения серьезных осложнений, включая приращение плаценты. 15

Разрыв матки является одним из наиболее катастрофических осложнений беременности и может также проявляться бессимптомным расхождением рубца. Уже известно, что истончение миометрия обычно прогрессирует с увеличением количества предыдущих КС. В настоящем исследовании разрыв матки наблюдался у 2 пациенток в группе МРКС и у 5 пациенток в контрольной группе. Наши результаты показали аналогичную частоту разрывов матки в группе MRCS по сравнению с контрольной группой. Юнтунен и др.заметили, что женщины с четырьмя и более КС чаще встречались с фенестрацией рубца на матке. 5 В этом исследовании все наши пациентки прошли успешное лечение. У 3 пациенток имелись как предлежание плаценты, так и аномальная инвазия плаценты. Одному пациенту в группе MRCS было выполнено кесарево сечение.

Другой зарегистрированной серьезной заболеваемостью у женщин с повторными кесаревым сечением является гистерэктомия. Аномальная инвазия плаценты и разрыв матки являются наиболее частыми показаниями к кесареву гистерэктомии. 3 Однако наши результаты не показали существенной разницы в частоте кесарева сечения гистерэктомии между двумя группами. Этот результат можно объяснить тем, что мы не обнаружили существенных различий в частоте разрыва матки и аномальной инвазии плаценты между группами. В связи с этими результатами частота повреждений периферических органов, таких как повреждение кишечника и мочевого пузыря, существенно не различалась между группами. Повреждение мочевого пузыря, устраненное первичным швом, наблюдалось только у 0.4% пациентов в группе MRSC и 0,3% пациентов в контрольной группе. Повреждения кишечника не наблюдались ни у одного больного.

Факторы, которые MRSC связывают с незначительной заболеваемостью, такие как время операции, продолжительность пребывания в больнице и количество переливаний крови, сравнивали между двумя группами. Неудивительно, что предыдущее КС было основным фактором риска увеличения продолжительности операции. В соответствии с этим выводом Rashid et al. обнаружили, что повторные кесарева сечения более высокого порядка (5-9) были связаны с более длительным временем операции по сравнению с повторными КС более низкого порядка (3 или 4). 3 Основной причиной увеличения времени операции были трудности с рассечением брюшной стенки и отделением мочевого пузыря от нижнего сегмента матки из-за выраженных спаек. Продолжительность пребывания в больнице была значительно больше в группе MRCS, чем в контрольной группе. Возможным объяснением этого может быть наличие спаек, длительный срок операции, преклонный возраст матери и наличие сопутствующих дополнительных заболеваний матерей. Как и ожидалось, возраст, тяжесть, паритет и дополнительные заболевания оказались выше в группе MRCS.

Предоперационный и послеоперационный уровни гемоглобина и частота переливаний крови были одинаковыми в обеих группах. Однако количество гемотрансфузий было достоверно больше в основной группе. Как и в нашем исследовании, Rouse et al. сообщили, что риск переливания крови значительно увеличивался по мере увеличения количества предыдущих КС.16 В этом исследовании частота переливания крови женщин с 1, 2, 3, 4 и, по крайней мере, 5 КС составила 1,8%, 2,6% , 4,3%, 4,6% и 14,6% соответственно (p < 0. 001). Сильвер и др. наблюдали, что риск переливания ≥ 4 единиц эритроцитов был значительно связан с увеличением количества КС.17 Считалось, что основной причиной чрезмерного кровотечения после КС являются спайки.

Результаты нашего исследования показывают, что женщины, у которых было ≥ 4 ​​КС, не были связаны с основными факторами риска по сравнению с теми, у кого было два или три КС. Предыдущие исследования показали, что нельзя указать абсолютный верхний предел количества повторных КС. Кук и др. обнаружили, что женщины с пятью или более КС имели значительно больше серьезных акушерских осложнений, чем женщины с повторными КС более низкого порядка.2 Напротив, Rashid et al. сообщили, что пять или более КС не были связаны с дополнительными факторами риска для матери и плода по сравнению с четырьмя или менее КС3. Аналогично, Seidman et al. отметили, что четыре или более КС имеют небольшой риск для матери, но могут быть связаны с повышенной неонатальной заболеваемостью, связанной в первую очередь с недоношенными невыборными КС. 7 Наше исследование ограничено ретроспективным характером плана исследования, что приводит к отсутствию данных и неполным данным. сбор необходимой информации.Сила этого исследования заключается в большом размере выборки, что увеличивает его мощность.

ВЫВОДЫ

В заключение следует отметить, что повторные КС (четыре или более) не увеличивают риск материнских осложнений, за исключением частоты внутрибрюшных спаек. Хотя нет заметных различий в серьезной заболеваемости, связанной с MRSC, следует иметь в виду, что КС является оперативным родоразрешением, включая некоторые риски, такие как разрыв матки, инфекция, кровотечение, тромбоз и повреждение периферических органов.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы дать рекомендации женщинам по максимальному количеству КС, которые следует выполнять.

Вклад автора

AB дизайн, написание, сбор данных, задумал исследование, выполнил редактирование рукописи.

AE разработан, статистический анализ и запись.

AO и AHI провели сбор данных.

TV и ET рассмотрели и окончательно утвердили рукопись.

AB берет на себя ответственность и несет ответственность за все аспекты работы, обеспечивая надлежащее расследование и решение вопросов, связанных с точностью или целостностью любой части работы.

Сноски

Декларация об интересах: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Капланоглу М., Бюльбюль М., Капланоглу Д., Бакаджак С.М. Влияние многократного повторного кесарева сечения на материнскую заболеваемость: данные юго-востока Турции. Медицинский научный монит. 2015;21:1447–1453. doi: 10.12659/MSM.8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]2. Кук Дж.Р., Джарвис С., Найт М., Дханджал М.К. Многократное повторное кесарево сечение в Великобритании: заболеваемость и последствия для матери и ребенка.Национальное проспективное когортное исследование. БЖОГ. 2013;120(1):85–91. дои: 10.1111/1471-0528.12010. [PubMed] [Google Scholar]3. Рашид М., Рашид Р.С. Повторное кесарево сечение более высокого порядка: насколько безопасны пять или более? БЖОГ. 2004;111(10):1090–1094. doi:10.1111/j.1471-0528.2004.00244.x. [PubMed] [Google Scholar]4. Пересмотренная классификация эндометриоза Американского общества фертильности. Фертил Стерил. 1985;43(3):351–352. [PubMed] [Google Scholar]5. Juntunen K, Makarainen L, Kirkinen P. Исход после большого количества (4-10) повторных кесаревых сечений.БЖОГ. 2004;11(6):561–563. doi:10.1111/j.1471-0528.2004.00154.x. [PubMed] [Google Scholar]6. Зия С., Рафик М. Интраоперационные осложнения увеличиваются при последовательном количестве кесаревых сечений: миф или факт? Акушерство Gynecol Sci. 2014;57(3):187–192. doi: 10.5468/ogs.2014.57.3.187. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]7. Сейдман Д.С., Паз И., Наду А., Доллберг С., Стивенсон Д.К., Гейл Р. и др. Безопасно ли многократное кесарево сечение? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1994;57(1):7–12. [PubMed] [Google Scholar]8.Собанде А., Эскандар М. Множественные повторные кесарева сечения: осложнения и исходы. J Obstet Gynaecol Can. 2006;28(3):193–197. doi: 10.1016/S1701-2163(16)32105-3. [PubMed] [Google Scholar]9. Яман Тунч С., Агачаяк Э., Сак С., Басараноглу С., Горук Н.Ю., Тургут А. и др. Многократные повторные кесарева сечения: увеличивают ли они материнскую и неонатальную заболеваемость? J Matern Fetal Neonatal Med. 2017;30(6):739–744. дои: 10.1080/14767058.2016.1183638. [PubMed] [Google Scholar] 10. Озкан С., Караялчин Р., Канат Пектас М., Артар И., Суджак А., Селен С. и др.Многократное повторное кесарево сечение связано с повышенной заболеваемостью матери независимо от приращения плаценты. Eur Rev Med Pharmacol. 2015;19(11):1959–1963. [PubMed] [Google Scholar] 11. Ву С, Кочергинский М, Хиббард Ю. Аномальная плацентация: двадцатилетний анализ. Am J Obstet Gynecol. 2005;192(5):1458–1461. doi: 10.1016/j.ajog.2004.12.074. [PubMed] [Google Scholar] 12. Билер А. , Экин А., Гезер С., Апайдын Н., Солмаз У., Озерен М. Спонтанный разрыв матки из-за перкреты плаценты во втором триместре беременности: клинический случай.Gazi Med J. 2016;27(3):171–172. doi: 10.12996/gmj.2016.53. [Google Академия] 13. Кларк С.Л., Кунингс П.П., Фелан Дж.П. Предлежание/приращение плаценты и кесарево сечение в анамнезе. Акушерство Гинекол. 1985;66(1):89–92. [PubMed] [Google Scholar] 14. Сильвер РМ, Барбур КД. Спектр сращения плаценты: срастание, инкрета и перкрета. Obstet Gynecol Clin North Am. 2015;42(2):381–402. doi: 10.1016/j.ogc2015.01.014. [PubMed] [Google Scholar] 15. Гасим Т., Аль-Джама Ф.Е., Рахман М.С., Рахман Дж. Многократное повторное кесарево сечение: операционные трудности, материнские осложнения и исход.J Reprod Med. 2013;58(7-8):312–318. [PubMed] [Google Scholar] 16. Роуз Д.Дж., Макферсон С., Лэндон М., Варнер М.В., Левено К.Дж., Моавад А.Х. и др. Переливание крови и кесарево сечение. Акушерство Гинекол. 2006;108(4):891–897. doi:10.1097/01.AOG.0000236547.35234. 8c. [PubMed] [Google Scholar] 17. Silver RM, Landon MB, Rouse DJ, Leveno KJ, Spong CY, Thom EA и др. Материнская заболеваемость, связанная с многократными повторными кесаревыми сечениями. Акушерство Гинекол. 2006;107(6):1226–1232. doi: 10.1097/01.AOG.0000236547.35234.8в. [PubMed] [Google Scholar]

TOZ Антонио Пиретти — Музыкальный велосипедный тур — Европа — гитара и велосипед

«Не только валюта»

Tour 2020 – Европа

введение

После грандиозного тура по Канаде от побережья до побережья в 2017 году протяженностью 6 034 км ТОЗ был готов к новому вызову. Наедине с велосипедом и прицепом он столкнулся со всевозможными проблемами, путешествуя по Европе.

Певец и автор песен TOZ Антонио Пиретти проехал на велосипеде 6,125 км по 16 странам Европы, попутно давая концерты, представляя свой новый альбом «Три» и укрепляя дух единства и сотрудничества.

«Не только валюта» — это не политическое послание, это личное видение: «19 стран используют одну и ту же валюту, но действительно ли мы едины? Общие корни, прошлое ссор, но также и отношений, я чувствую, что мы могли бы лучше сотрудничать вместе с более сильным европейским чувством принадлежности. Находясь за границей в течение длительного периода времени, я имел возможность пожить и убедиться, что у нас, как у европейцев, более глубокие корни, чем мы думаем. Уважая и укрепляя индивидуальные различия, мы должны иметь более совместный и конструктивный взаимный подход, стремясь к истинному братству для светлого будущего для всех нас.Должны ли мы ждать, чтобы увидеть на экране телевизора официальную европейскую футбольную команду, чтобы почувствовать себя европейцами, или мы можем просто начать до этого дня?»

Почему музыкальный тур на велосипеде?
«Я чувствую, что это прекрасный способ представить мой новый альбом, потому что музыка и спорт являются неотъемлемой частью моего образа жизни»

Подход ТОЗ как автора песен естественен и приземлен. Не только то, как он представляет свою музыку, голос и гитару, но и то, как он путешествует и общается с людьми, попутно давая концерты в самых разных местах и ​​исследуя регионы и их разнообразие более глубоким образом, в естественном для человека темпе. , на велосипеде.

Детали тура и расписание мероприятий

Название: Not Only a Currency — Тип: музыкальный тур на велосипеде — Время: с июня по октябрь 2020 г.
Тур: Начиная с Германии и касаясь каждой страны континентальной Европы, используя евро в качестве валюты
Расписание: всего 16 стран; Германия (14–21 июня), Нидерланды (22 июня), Бельгия (23–27 июня), Люксембург (28–29 июня), Франция (30 июня–13 июля), Испания (14–26 июля), Португалия (27 июль — 3 августа), Германия (21 августа), Финляндия (22 — 23 августа), Эстония (24 — 25 августа), Латвия (26 — 27 августа), Литва (28 августа — 30 августа), Австрия (31 августа — 1 сентября), Словакия (2 сентября), Австрия (3–4 сентября), Словения (5–7 сентября), Италия (8–15 сентября), Греция (17–22 сентября), Италия (2–4 октября)
Музыка: новый альбом «Три» состоит из восьми песен, написанных Тозом на английском языке, с элементами поп-рока.Были общественные мероприятия, домашние мероприятия и уличные мероприятия. Намерение Тоза состоит в том, чтобы делиться своей музыкой и сообщениями, однако и везде, где это возможно, с публичными или частными концертами.
Езда на велосипеде: в среднем 84 км в день.
Путешествие: В исходном «Плане А» его жена и маленькая дочь должны были сопровождать его на автофургоне, но, поскольку в середине августа ожидался новый сын, в новом «Плане Б» (который имел место после пандемии вирус и последующая отсрочка первоначального тура, запланированного на апрель, на июль), ему пришлось ехать одному со своим велосипедом и трейлером, в котором перевозилось все его музыкальное оборудование и вещи (общий вес, включая его самого, составляет около 150 кг)

Команда: его жена Мэйбритт управляла и координировала расписание концертов и ночлега
для получения более подробной информации: cool@antoniopirettitoz.ком

14 июня — 19 сентября — Европа — 6125 км на велосипеде — 98 дней — 31 шоу (21 домашний концерт и 10 уличных выступлений) 369 ч езды на велосипеде
максимальная высота 877 м — обезвоживание 224 литра — максимальная скорость 62 км/ч — калории 152,266

Старт в Зеедорфе (Ратцебург) в Гамбург — Германия — 14 июня
* Хорнебург — Германия — 15 июня
* Оттерсберг — Германия — 16 июня
Вильдесхаузен — Германия — 17 июня
Ресторан La Puglia — Оснабрюк — Германия — 18 июня
* Эмсдеттен — Германия — 19 июня
* Бохум — Германия — 20/21 июня
Венло — Нидерланды — 22 июня
* Генк — Бельгия — 23 июня
Брюссель — Бельгия — 24/25 июня
* Сераншам — Бельгия — 26 июня
* Нефшато — Бельгия — 27 июня
* Люксембург — Люксембург — 28/29 июня
Верден — Франция — 30 июня
* Ла-Шоссе сюр-Марн — Франция — 1 июля
г.

Труа — Франция — 2 июля
г. * Куртена y — Франция — 3 июля
* Орлеан — Франция — 4/5 июля
* Шисо — Франция — 6 июля
* Тюре — Франция — 7 июля
* Брюкс — Франция — 8 июля
Ангулем — Франция — 9 июля
Монгюйон — Франция — 10 июля
г. * Бордо — Франция — 11 июля
г. Мимициан — Онесс-и-Лаари — Франция — 12 июля
г. Байонна — Франция — 13 июля
г. * Доностия Сан-Себастьян — Испания — 14 июля
г. Эльгойбар — Испания — 15 529 июля Бильбао — Испания — 16 июля
Эскаланте — Испания — 17 июля
Сантандер — Испания — 18 июля
Комильяс — Испания — 19 июля
Рибадаселья — Испания — 20 июля
Хихон — Испания — 21 июля
Рибадео 2 июля 2 —u — Испания — 23 июля
Баамонде — Испания — 24 июля
Сантьяго-де-Компостела — Испания — 25 июля
Мос — Испания — 26 июля
Виана-ду-Каштелу — Португалия — 27 июля
Порту — Мира — Португалия 9 90 2 июля 28 июля 90 529 июля – Маринья-Гранди – Португалия – 30 июля 90 529 Торриш-Ведрас – Португалия – 31 июля 90 529 гг. Самая западная точка: Кабу-да-Рока — Португалия — 1 августа
Лиссабон — Португалия — 2 августа
из Лиссабона, рейс в Зеедорф — Германия — 4 августа
* Зеедорф — Германия — 8 августа
* Киттлиз — Германия — 15/16 августа

* Любек — Травемюнде — Германия — 21 августа
из Травемюнде паром в Хельсинки — Финляндия — 21/22 августа
Хельсинки — Финляндия — 23 августа
из Хельсинки (Финляндия) паром в Таллинн (Эстония) — 24 августа
Пярну — Эстония — 25 августа
г. Туя — Латвия — 26 августа
г. Рига — Латвия — 27 августа
г. Паневежис — Литва — 28 августа
г. Кайминай — Литва — 29 августа
г. через Берлин (Германия) — 31 августа
Вена — Австрия — 31 августа / 1 сентября
Братислава — Словакия — 2 сентября
Айзенштадт — Австрия — 3 сентября
Оберварт — Австрия — 4 сентября
Згорня Велка — Словения — 5 сентября 2990 г. — Словения — 6 сентября
Любляна — Словения — 7 сентября
Гориция — Италия — 8 сентября
Сан-Дона-ди-Пьяве — Италия — 9 сентября
Феррара — Италия — 10 сентября
Болонья — Италия — 12/12/13 сентября
Италия — 14 — Сентябрь
Анкона — Италия — 15 сентября
из Анконы паром в Патры — Греция — 16 сентября
Эгио — Греция — 17 сентября
Коринф — Греция — 18 сентября
Афины — Греция — 19/20/21 сентября
рейс из Афин (Греция ) в Гамбург (Германия) — 22 сентября
MEI — Galleria della Molinella, Faenza — с 15:00 до 15:00. 30 вечера — Италия — 3 октября
Circolo Arci Prometeo — 9 вечера — Фаэнца — Италия — 3 октября

* = Домашний концерт

Партнеры

Предоставление услуг по реализации тура  

Спонсоры  (1 €  => зацикленный)

Внесите экономический вклад по желанию, связанный с километражем, пройденным на велосипеде в одной или нескольких странах.
Видимость, обеспечиваемая нашим сообщением (подробности см. в презентации тура), будет соответствовать этому.
Внизу 2 схемы маршрута с разбивкой по километрам для каждой пересекаемой страны.

Поддерживающие (1 € => 1 км на велосипеде)

Каждый может предложить поддержку по-разному: от покупки компакт-дисков, USB-накопителей, MP3-файлов, гаджетов до обмена информацией в социальных сетях или небольшого пожертвования.
 В качестве забавного действия, если вы сделаете вклад, связанный с пробегом на велосипеде в определенной стране, ваше имя появится в этой стране на нашей карте маршрутов (этого не произойдет для тех, кто хочет остаться анонимным). Ниже 2 схемы маршрута, разделенного по километрам для каждой пересекаемой страны.

Время полета из Монровии, Либерия в ТОЗ

Карта полетов из Монровии, Либерия в ТОЗ

Открыть эту карту прямо на Карты Гугл.

Дополнительные расчеты поездки

Время полета из Монровии, Либерия в ТОЗ

Общая продолжительность полета из Монровии, Либерия в ТОЗ составляет 1 час 1 минута .

Это предполагает среднюю скорость полета для коммерческий авиалайнер со скоростью 500 миль в час, что эквивалентно 805 км/ч или 434 узла. Это также добавляет дополнительные 30 минут для взлета и посадка. Ваше время может отличаться в зависимости от скорости ветра.

Если вы планируете поездку, не забудьте добавить больше время для выруливания самолета между выходом на посадку и взлетно-посадочной полосой аэропорта.Это измерение только за фактическое время полета. Вы также должны учитывать время ожидания в аэропорту и возможные задержки оборудования или погодных условий. Если вы пытаетесь выяснить, во сколько вы приедете в пункте назначения, вы можете посмотреть, есть ли разница во времени между Монровией, Либерия и ТОЗ.

Расчет времени полета основан на прямая расстояние от Монровии, Либерия до ТОЗ («по прямой»), что составляет около 254 миль или 409 километров .

Ваше путешествие начинается в Монровии, Либерия.
Он заканчивается в аэропорту Туба Махана в Тубе, Кот-д’Ивуар.

Направление вашего полета из Монровии, Либерия в ТОЗ: северо-восток (57 градусов северной широты).

Калькулятор времени полета измеряет среднее продолжительность полета между пунктами. Он использует формулу большого круга для расчета пробега.

Монровия, Либерия

Город: Монровия
Регион: Монтсеррадо
Страна: Либерия
Категория: городов

Калькулятор времени полета

Travelmath предлагает онлайн-перелет калькулятор времени для всех типов туристических маршрутов. Вы можете ввести аэропорты, города, штаты, страны или почтовые индексы, чтобы найти время полета между любыми двумя точками. База данных использует большой расстояние по кругу и средняя скорость полета коммерческого авиалайнер, чтобы выяснить, сколько времени займет обычный полет. Найдите время в пути, чтобы оценить продолжительность полета между аэропортами или спросите, сколько времени занимает перелет из одного города в другой.

Список стран мира в алфавитном порядке (A до Z)

• W
• Алфавитный список стран

Страны, начинающиеся с:

0

9 910 9,388,211 38 9 93 Литва52,833 9018 116 9 0740 5500 907 40 11610

566 721800 9

#	Страна	Население (2020)	Земельный участок (km²)	(km²)	плотность (P / km²)
1		6528660	652,860	60740 9
2	Албания	2877 797	27 400	105
3	Алжир	43851044	2381740	18
4	Андорра	77265	470	164
5	Ангола	32866272	1 246 700	26
6	Антигуа а й Барбуды	97929	440	223
7	Аргентина	45195774	2736690	17
8	Армения	2963243	28470	104
9	Австралия	25499884	7682300	3
10	Австрия	98	82409	109
11	Азербайджан	10139177	82658	123
12	BAHAMAS	3	10 010	39
	760 960140	760	2239
14	Bangladesh	164 689 383	130 170140 90 90 740 1265
15	Барбадос	287375	430	668
16	Беларусь	9449323	202910	47
17	Бельгия	11589623	30280	383
18	Белиз	397628	22810	17
19	Бенин	12123200	112760	108
20	Бутан	771608	38117	20
21		Боливия 11673021		1083300 11
22	Босния и Герцеговина	3280819	51000	64
23	90 Ботсвана 140	2351627	566730	4
24	Бразилия	212559417	8358140	25
25	Бруней	437479	5270	83
26	Болгария	6948445	108560	64
27	Буркина-Фасо	20	3	273600	76
28	Бурунди	118		25680	463
29	Кот		26378274 318000	83
30	Кабо-Верде	555987	4030	138
31		Камбоджа 16718965	176520	95
32	Камерун	26545863	472710	56
33	Канада	37742154		4
34	Центральная Африканская Республика	4829767	622980	8
35	Чад	16425864	1259200	13
36	Чили	1	01	743532	26
37	Китай	1. 439.323.776	9,388,211	153
Colombia	50,882,891	46 9	9
39	Comoros	869601	1 861	467
40	Конго (Конго-Браззавиль)	5518087	341500	16
41	Коста-Рика	5094118	51060	100
42	Хорватия	4105267	55960	73
43	Куба	11326616	106440	106
44	Кипр	1207359	9240	131
45	Чехия (Чехия)	10708981	77,240	139	139
9		9		2267050	40
47		5 792,202	42 430	137
48	Джибути	988 000	23,180	43	43
49		750	750	96	96	Доминиканская Республика	10 847 910	48 320	225
51	Эквадор	17643054	248,360	71
52	Египет	102334404	995450	103
53	Сальвадор	6486205	20720	313
54	Экваториальная Гвинея	1,402,985	28 050	50	9		3546 421	101 000	35
56	Estonia		42390	42 390	31
57	Эсватини (фмр. «Свазиленд»)	1160164	17200	67
58	Эфиопии	114963588	1000000	115
59	Фиджи	896445	18270	49
60	Финляндия	5540720	303890	18
61	Франция	65273511	547557	119
62	Габон	2225734	257670	9
63		Гамбия 2416668	10120	239
64		Грузия 3989167	69490	57
65		Германия 83783942	348560	240
66	Гана	31072940	227540	137
67	Греция	10423054	128900	81
68	Гренада	112523	340	331
69	Гватемала	17	8	107160	167
70	Гвинея	13132795	245720	53
71	Гвинея-Бисау	1968001	28,120	70140
72	Guyana	786,552	4	4		93		93			27560	414
74	Boly Seee	801	0	2003
75	Гондурас	9 7	111890	89
76	Венгрия	9660351		107
77	Исландия	+341243	100250	3
78	Индия	1380004385	2973190	464
79	Индонезия	273523615	1811570	151
80	Иран	839		1628550 52
81		Ирак 40222493	434320	93
82		Ирландия 4937786	68890	72
8 3	Израиль	8655535	21640	400
84	Италия	60461826	294140	206
85	Ямайка	2961167	10830	273
86	Япония	126476461	364555	347
87	Иордания	10203134	88780	115
88	Казахстан	18776707	2699700	7
89		Кения 53771296	569140	94
90		Кирибати 119449	810	147
91		Кувейт 4270571	17820 9014 0	240
92	Кыргызстан	6524195	1		34
93	Лаос	7275560	230800	32
94	Латвия	1886198	62200	30
95	Ливан	6825445	10230	667
96	Лесото	2142249	30360	71
97	Либерия	5057681	96320	53
98		Ливия 6871292		1759540 4
99		Лихтенштейн 38128		160 238
100		2722289	62674	43
101	Люксембург	625978	2590	242
102	Мадагаскар	276		581795	48
103	Малави	1	94280	203
104	Malaysia	32365999	328550	99
105	Мальдивы	540544	300	1802
106	Mali			1,220,190	17
107		320
108			59,190	180	329
109	Мавритания	4649658	1030700	5
110	Маврикий	1271768	2,030	626
111	Мексика	1283	1943950	66
112	Микронезия	548914	700	784
113	Молдова	4033963	32850	123
114	Monaco	39242	1	26,337
115	Mongolia	3,278290		2	9			628 066	13 450	47
117	Morocco	3 6	0	446300	83
118	Мозамбик	31255435	786380	40
119	Мьянма (бывшая Бирма)	54409800	653290	83
120	Намибия	2540905	823290	3
121	науру	10824	20	541
122	Непал	2	08	143350	203
123	Нидерланды	17134872	33720	508
124	Новая Зеландия	4822233	263310	18
125		Никарагуа 6624554	120340
126	Нигер	24206644	1266700	19
127	Нигерия	206139589		226
128	Северная Корея	25. 778.816	120410	214
129	Северная Македония	2083374	25220	83
130	Норвегия	5421241	365268	15
131	Оман	5106626	309500	16	9
132	970140	770 880	770 880	287
133	Palau	18 094	460	39
134	Па lestine Государственный	5101414	6020	847
135	Панама	4314767	74340	58
136	Папуа Новая Гвинея	8947024	452860	20
137	Парагвай	7132538	397300	18
138	Перу	32971854	1280000	26
139	Филиппины	109581078	298170	368
140	140	39846,611	306,230	124
	9	91 5909	111	111
142	Qatar	2 881 053	248
143	Румыния	1	91	230170	84
144	Россия	1452	16376870	9
145	Руанда	12952218	24,670	525	525
146	176	53 16199	260
147		183 627	610	301
148	Сент-Винсент и Гренадины	110 940	290	284	9018
149	Samoa			2,830	70940
150	San Marino	33 931
151	Сан-Томе и Принсипи	219159	960	228
152	Саудовская Аравия	34813871	2149690	16
153	Сенегал	16743927	1		87
154	Сербия	8737371	87460	100
155	Сейшелла	98347	460	214
156	Леон	7976983		111
157		Сингапур 5850342	700	8358
158	Словакия	5459642	48088	114
159	Словения 901 40	2078938	20140	103
160	Соломоновы острова	686884	27990	25
161	Сомали	158	627340	25
162	Южная Африка	5 90	1213090	49
163	Южная Корея	51269185	97230	527
164	Южный Судан	11193725	610952	18
165		Испания 46754778	498800	94
166	Шри-Ланка	21413249	62710	341
167		Судан 43849260	1,76 5048	25
168	Суринам	586632	156000	4
169	Швеция	10099265	410340	25
170	Швейцария	8. 654.622	39516	219
171	Сирия	17500658	183630	95
172	Таджикистан	9537645	139960	68
173	Танзания	59734218	885 800	67	0 67
174	Таиланд	694499 978	510,890	137
175
175	1,318445	14 870	89
1 76	Того	8278724	54390	152
177	Тонги	105695	720	147
178	Тринидад и Тобаго	1399488	5130	273
179	Тунис	11818619	155360	76
180	Турция	84339067	769630	110
181	Туркменистан	6031200	469930	13
182	TUVALU	11 792	30 992
		7	901,007	199810	229
184	Украина	43 733762	579 320	75	75
185			83,600	118	118
186	Великобритания	67 8866 011	241 930	281
187	Соединенные Штаты Америки	331002651		20	36
188	Уругвай	3473730	175020	20
189	Узбекистан	33469203	425400	79
190	Vanuatu	307145	25
	28 435 940	882 050	32
92	Вьетнам	97 338 579	310 070	310 070	314
193	Йемен	29825964	527970	56
194	Замбия	18383955	743390	25
195	Зимбабве	14862924	386850	38

Работа Сары-Зофии Сыркин-Бинштейновой по оказанию неотложной медицинской помощи и общественному здравоохранению в ранней межвоенной Польше и Варшавском гетто на JSTOR

Абстрактный

Сара-Зофия Сыркин-Бинштейнова (1891-1943) война гераусрагенде Эрцтин и Активистин в Варшавском гетто. Das Archiv des Американский еврейский объединенный распределительный комитет weist ihr einen Platz in der ersten Reihe im Kampf gegen das Fleckfieber und bei der Gründung eines öffentlichen jüdischen Gesundheitssystems in der Entstehungszeit der Zweiten Republik Polens zu. In diesem Aufsatz wird die Entwicklung ihrer Pionierarbeit vor dem Hintergrund von Epidemien, der Staatenbildung im Nachkriegspolen und dem Aufkeimen einer internationalen öffentlichen Gesundheitswissenschaft nachgezeichnet. Die Analyze dieser vernachlässigten frühen Jahre der medizinischen Karriere Syrkin-Binsztejnowas wirft ein neues Licht auf ihr soziales Engagement im Warschauer Ghetto, das bisher nur am Rande der Holocaust Historiography behandelt wurde.Die Autorin kontrastiert Syrkin-Binsztejnowas Arbeit in der Zwischenkriegszeit mit den Versuchen der Medizinerin, ein öffentliches Gesundheitsprogramms auch während der Nazi Besetzung zu koordinieren, Bemühungen, die von Rassenverfolgung und Massenmord untergraben wurden. В архивах Американского еврейского объединенного распределительного комитета Сара-Зофия Сыркин-Бинштейнова (1891-1943), выдающийся врач и активистка Варшавского гетто, находится на переднем крае борьбы с сыпным тифом и запуска еврейской государственной системы здравоохранения в Варшаве. зарождение Второй польской республики.Эволюция ее новаторских усилий прослеживается на фоне эпидемий, послевоенного государственного строительства и появления международной эпистемы общественного здравоохранения. Восстановление этих забытых ранних лет медицинской карьеры Сыркин-Бинштейновой проливает новый свет на ее общественную активность в Варшавском гетто, долгое время остававшуюся маргинализованной в историографии Холокоста. Автор противопоставляет работу Сыркин-Бинштейновой в межвоенный период ее усилиям по координации программ общественного здравоохранения и борьбе с эпидемиями во время нацистской оккупации, которые в значительной степени были подорваны политикой расовых преследований и массовых убийств.

Информация о журнале

Журнал медицинской истории, основанный в 1966 году, представляет собой признанный во всем мире форум для изучения здоровья и истории медицины в соответствующем научном, социальном, политическом и культурном контексте. Журнал публикует первые публикации, о допуске которых принимает решение процесс рецензирования, и принимает во внимание как историю науки, так и социальную историю истории медицины. Также предлагаются специальные области, такие как стоматология, ветеринария, фармация и биология.Das 1966 gegründete Medizinhistorische Journal содержит международный etabliertes Forum für die Erforschung der Gesundheits- und Medizingeschichte in ihrem jeweiligen wissenschaftlichen, sozialen, politischen und kulturellen Kontext. Die Zeitschrift veröffentlicht Erstpublikationen, über deren Aufnahme ein Peer-review-Verfahren entscheidet, und berücksichtigt sowohl die wissenschaftsgeschichtliche als auch die sozialgeschichtliche Seite der Medizingeschichte. Auch Spezialgebieten wie der Zahnheilkunde, der Veterinärmedizin, Pharmazie und Biologie wird Raum geboten.

Информация об издателе

Franz Steiner — одно из самых известных академических издательств Германии. В центре нашего внимания находится древняя история, а также социальная и экономическая история, а также история науки; кроме того, региональные исследования, история Восточной Европы и трансатлантические исследования. Мы курируем более 150 периодических изданий, а также 28 периодических изданий и публикуем такие известные серии, как Historia, Hermes и Archiv für Rechts- und Sozialphilosophie.Мы публикуем только те проекты, которые доказали свою академическую ценность в ходе внешней анонимной экспертной оценки.

Некроптоз опосредует гибель миофибрилл у мышей с дефицитом дистрофина

Некроптоз активируется у мышей с дефицитом дистрофина и мышцах человека

Экспрессия RIPK3 необходима для индукции канонического некроптоза ^14,15 . Чтобы определить, способны ли скелетные мышцы к некроптозу, мы сначала исследовали уровни RIPK3 в нормальных мышцах задних конечностей мышей C57BL/6 с помощью вестерн-блоттинга.Белок RIPK3 присутствовал в мышцах длинного разгибателя пальцев (EDL), камбаловидной мышцы , икроножной мышцы и передней большеберцовой мышцы (TA) взрослых мышей (рис. 1a). Уровни RIPK3 в мышцах задних конечностей были сопоставимы с уровнями, обнаруженными в головном мозге (рис. 1a), хорошо зарекомендовавшей себя некроптотической компетентной ткани ¹¹ .

Рис. 1

Некроптоз активируется в мышцах мыши и человека с дефицитом дистрофина. a Иммуноблот экспрессии белка RIPK3 в головном мозге, длинном разгибателе пальцев (EDL), передней большеберцовой мышце (TA), камбаловидной мышце и икроножной мышце мыши C539BL/6 и gastrocnemius мыши C539BL/6 и .GAPDH использовали в качестве контроля загрузки. b Передняя большеберцовая мышца 4-недельных мышей C57BL/10 и 2-, 3-, 9- и 13-недельных мышей mdx анализировали на Ripk1 , Ripk3 и Mlkl уровней мРНК с помощью количественной ПЦР. Данные были нормализованы к экспрессии гена мыши Psma2 ( n  = 5 C57BL/10 и n  = 5, 8, 10, 6 и 6 соответственно для 2-, 3-, 9- и 13-недельного mdx TAs, тест множественных сравнений Данна). c Белковые экстракты мышц C57BL/10, RIPK3 KO и mdx икроножных мышц анализировали с помощью вестерн-блоттинга на экспрессию белков RIPK3 и GAPDH.Количественная оценка экспрессии белка RIPK3, нормализуемоми к GAPDH в гастрокномусе ( D ) и TA ( E ) ( N = 6 C57BL / 10 и N = 9 MDX Gastrocnemius; N = 3 C57BL /10 и n  = 5 mdx TA, Стьюдента t -критерий). f Мышь gastrocnemius Мышей C57BL10 (слева) и mdx (справа) иммунизировали антителом к ​​RIPK3 (зеленый). г Количественное определение RIPK3-положительных миофибрилл у икроножных мышц C57BL10 ( n  = 3) и мышей mdx ( n  = 4). h Репрезентативные поперечные срезы биопсии четырехглавой мышцы здорового человека без дистрофии (человек CTL) и пациента с МДД, иммуномеченого антителом к ​​RIPK3 (зеленый). i Репрезентативное изображение иммунного окрашивания с использованием антител к RIPK3 (зеленый) и IgG мыши (красный), функционального маркера проницаемости мембран в миофибриллах. j Репрезентативное изображение иммунного окрашивания с использованием антител к RIPK3 (зеленый) и F4/80 (красный), маркеру мышиных макрофагов. k Конфокальное изображение поперечных криосрезов четырехглавой мышцы МДД, меченных антителами к фосфо-MLKL человека (зеленый), человеческому ламинину α2 (красный) и DAPI (синий). l Количественное определение числа p-MLKL-положительных миофибрилл на поле ( n  = 5 контрольный человек и n  = 6 DMD). Данные представлены как среднее ± SEM. Шкала баров, 100 мкм. * P  < 0,05, ** P  < 0,01, *** P  < 0,001, **** P  < 0,0001

Активация белков, принадлежащих к механизму некроптоза (т.е. RIPK1, MLKL и, в частности, RIPK3), является явным признаком некроптоза in vivo ¹⁶ .Степень дегенерации миофибрилл в мышцах задних конечностей мышей mdx варьирует в течение жизни: дегенерация мышечных волокон начинается примерно в возрасте отъема на 3-4 нед после рождения, а затем уменьшается ^17,18 . Поэтому мы оценили уровни биомаркеров некроптоза в мышцах TA от мышей mdx разного возраста с помощью количественной ПЦР (рис. 1b). В ТА 2-недельных мышей mdx (т.е. до начала мионекроза) уровни транскриптов Ripk1 , Ripk3 и Mlkl были аналогичны таковым в ТА контрольных животных C57BL/10.В 21 день (соответствует дегенеративному шипу в мышцах Ta), RIPK1 , RIPK3 , RIPK3 , и MLKL Стенограммы резко увеличились (множественные тесты на сравнении Dunn, Ripk1 : p = 0,0022, Ripk3 : P   <  0,0001, Mlkl : P   <  0,0001). Все транскрипты были снижены через 9 и 13 недель по сравнению с 3 неделями, что свидетельствует о временном пике некроптоза через 3 недели в TA мышце (рис.1б). Тем не менее, транскрипт Mlkl оставался в три раза выше через 9 недель, чем через 2 недели ( P  = 0,0017) в мышцах TA. У мышей mdx в возрасте 3–4 недель активация RIPK3 на уровне белка была подтверждена в мышцах TA и икроножных мышц (рис. 1c–e).

Затем мы исследовали профиль локализации RIPK3 в дистрофических мышцах с помощью иммуномаркировки. В дистрофических мышцах мышей mdx или пациентов с МДД мы наблюдали области с сильной саркоплазматической иммунореактивностью к антителу RIPK3, которые не наблюдались у контрольных мышей или людей (рис.1е–з). Это может отражать локальную гиперэкспрессию RIPK3 на уровне миофибрилл. Затем мы исследовали профиль RIPK3-иммунореактивных миофибрилл и обнаружили окружающие их F4/80-позитивные макрофаги, что свидетельствует о привлечении фагоцитирующих клеток. Высокая иммунореактивность RIPK3 в миофибрах mdx также была тесно связана с поглощением мышиного иммуноглобулина G (IgG), маркера некроза в мышечной ткани ¹⁹ (рис. 1g).

Иммуномечение RIPK3 проводили с использованием антитела RIPK3, выращенного у кроликов.Его иммунореактивность была обусловлена ​​связыванием первичного антитела, а не связыванием вторичного антитела (дополнительный рисунок 1). В целом, корреляция активации RIPK3 с судьбой некротических клеток также может свидетельствовать о RIPK3-зависимом механизме гибели.

Чтобы подтвердить значение этих результатов в патологии человека, мы пометили образцы квадрицепсов пациентов с МДД антителом, направленным против человеческого фосфо-MLKL, который является единственным доступным маркером некроптоза ²⁰ .Мы наблюдали MLKL-положительные миофибриллы в образцах МДД, но не у контрольных пациентов (рис. 1k – l), что указывает на активацию заключительного этапа пути некроптоза некоторыми мышечными волокнами МДД.

В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что механизм некроптоза активируется в дегенерирующих мышцах с дефицитом дистрофина.

Повышенная регуляция RIPK3 сенсибилизирует TNFα-индуцированный некроптоз в миобластах C2C12

Для выяснения сигнальных событий, лежащих в основе некроптоза в клетках скелетных мышц, мы исследовали индукцию некроптоза в миогенных клетках. Миобласты C2C12 экспрессируют значительные уровни RIPK3 и показаны с эмбриональными фибробластами мыши (MEF), которые служили положительным контролем (рис. 2a). Поскольку TNFα является пронекротическим у мышей mdx ^9,10 , а также является хорошо известным триггером некроптоза в кардиомиоцитах ^12,21 , мы использовали TNFα для индуцирования некротической гибели миобластов.

Рис. 2

Активация RIPK3 способствует индуцированному TNFα некроптозу в миобластах C2C12. a Иммуноблот экспрессии RIPK3 в клетках мышиных эмбриональных фибробластов (MEF) и миобластах C2C12. b Миобласты C2C12 подвергали воздействию в течение 1, 2 или 3 ч либо ДМСО, мышиного TNFα (100 нг/мл), ингибитора TAK1 (5Z)-7-оксозееенола (1 мкМ) и ингибитора TNFα + TAK1 (соответственно T , O и ТО) и выживаемость клеток оценивали путем измерения уровней АТФ (анализ CellTiter-Glo). Уровни АТФ в клетках, обработанных ДМСО, определяли как 100% выживаемость. Данные представлены как среднее ± SEM двух независимых экспериментов. c миобластов C2C12 в течение 3 часов подвергали воздействию TNFα, (5Z)-7-оксозеенола, ингибитора панкаспазы Z-VAD.fmk в концентрации 50 мкМ (Z) и ингибитор активности киназы RIPK1 Некростатин-1s (Nec-1s) в концентрации 30 мкМ. Оценивали выживаемость клеток. Данные представлены как среднее  ± SEM трех объединенных независимых экспериментов ( n  = 3, однофакторный дисперсионный анализ). d Те же экспериментальные условия, что и в ( c ). Проницаемость мембран обработанных клеток оценивали с помощью анализа CytoTox-Glo через 3 часа после обработки. Данные представлены как среднее  ± SEM трех объединенных независимых экспериментов ( n  = 3, однофакторный дисперсионный анализ). e Клетки обрабатывали ТОЗ в течение 3 ч, ингибитором RIPK3 GSK’872. Измеряли выживаемость клеток. Данные представлены как среднее  ± SEM четырех объединенных независимых экспериментов ( n  = 4, однофакторный дисперсионный анализ). f Клетки обрабатывали, как в e , и проницаемость мембран контролировали с помощью анализа CytoTox-Glo. Данные представлены как среднее  ± SEM четырех объединенных независимых экспериментов ( n  = 4, однофакторный дисперсионный анализ). мкг Ripk 3 или Mlkl мРНК были нокдаунированы с использованием специфической РНКи.Трансфицированные клетки C2C12 обрабатывали либо только TNFα, либо TOZ, и оценивали выживаемость клеток. Представитель двух независимых экспериментов (пять повторов на группу). h – i Миобласты C2C12 подвергали воздействию ТОЗ с бутилированным гидроксианизолом (БГА) или без него. Отслеживали выживаемость клеток ( ч ) и проницаемость мембран ( i ). Данные представлены как среднее  ± SEM четырех объединенных независимых экспериментов ( n  = 4, однофакторный дисперсионный анализ). Миобласты j C2C12 трансфицировали плазмидой GFP или GFP , меченной плазмидой Ripk3 . Трансфицированные клетки стимулировали и отслеживали их выживаемость ( n  = 4 объединенных независимых эксперимента, двусторонний ANOVA). Данные показаны как среднее значение ± SEM. * P  < 0,05, ** P  < 0,01, *** P  < 0,001, **** P  < 0,0001

TNFα при стимуляции собственного трифосфата в клетке в миобластах C2C12 (рис. 2b). Действительно, вызывая гибель клеток с помощью обработки TNFα, часто требуются сенсибилизирующие методы, такие как фармакологическое ингибирование трансформирующего фактора роста-бета-активируемой киназы-1 (TAK1), которая обладает про-выживающей активностью после связывания TNFα ²² .Поэтому мы использовали (5Z)-7-оксозеаенол, ингибитор TAK1 (обработка O), чтобы повысить чувствительность клеток к TNF-индуцированной гибели клеток. Ингибирование TAK1 само по себе не влияло на выживаемость клеток (рис. 2b–d). Однако в сочетании со стимуляцией TNFα (лечение ТО) внутриклеточные уровни АТФ снижались примерно на 40% в течение 3 часов (рис. 2b, c). Снижение АТФ в миобластах C2C12 было связано с заметным (~ 700%) увеличением проницаемости их мембран (рис. 2d). Взятые вместе, восстановление АТФ и индукция проницаемости плазматической мембраны в клетках C2C12 указывают на гибель клеток.

Чтобы исключить участие апоптоза в гибели, вызванной обработкой ТО, мы блокировали каспазы с помощью Z-VAD.fmk, панкаспазного ингибитора (обработка ТОЗ), что не приводило к значительному восстановлению исходных уровней АТФ (рис. 2с). или целостность плазматической мембраны (рис. 2d). Смерть, вызванная лечением ТОЗ, была купирована некростатином-1 (Nec-1), ингибитором активности киназы RIPK1 ^11,23 (рис. 2c, d). Эти данные демонстрируют, что TNFα может запускать независимую от каспазы гибель клеток, включающую активность RIPK1 в миобластах C2C12, и предполагают активацию ранних стадий пути некроптоза ²⁴ .Чтобы дополнительно подтвердить участие некроптоза в вызванной TNF гибели миобластов, мы либо фармакологически ингибировали активность RIPK3 дозозависимым образом с помощью ингибитора RIPK3 GSK’872 ²⁵ (рис. 2e, f), либо подавляли Ripk 3. и экспрессия Mlkl с помощью РНК-интерференции (РНКи; рис. 2g, дополнительная рис. 1a, b). Все виды лечения уменьшали гибель C2C12, вызванную обработкой TOZ, подтверждая, что TNFα может вызывать некроз через некроптотический путь в миобластах. Более того, хорошо известно, что генерация активных форм кислорода (АФК) может участвовать в некроптозной смерти ^26,27 .Интересно, что мы обнаружили, что бутилированный гидроксианизол (BHA), поглотитель АФК, защищал миобласты от некроптоза (рис. 2h, i), предполагая, что окислительный стресс также участвует в выполнении TNF-индуцированного некроптоза в миобластах C2C12.

Чтобы связать эти результаты с дистрофической патологией, мы исследовали, при каких условиях TNFα может вызывать некроптоз без сенсибилизирующих методов, таких как ингибирование TAK1. Поскольку сверхэкспрессия RIPK3 потенцирует TNF-индуцированный некроптоз в кардиомиоцитах ²¹ , мы трансфицировали клетки C2C12 меченными зеленым флуоресцентным белком (GFP) или Ripk3 GFP -мечеными плазмидами ²⁸ (дополнительная рис. 2с). Трансфицированные клетки сортировали по GFP и затем стимулировали некротическими триггерами. Гибель клеток, вызванная обработкой TOZ, была выше в клетках C2C12, сверхэкспрессирующих RIPK3 (рис. 2j). Важно отметить, что мы обнаружили, что стимуляция TNFα в условиях нарушения каспазы без ингибирования TAK1 может вызывать гибель клеток в миобластах, сверхэкспрессирующих RIPK3 (обработка TZ). Это указывает на то, что высокой экспрессии RIPK3 достаточно для облегчения TNF-индуцированного некроптоза в миобластах.

Истощение RIPK3 уменьшает некроз мышц у мышей mdx от некроптоза до гибели миофибрилл mdx.Мы скрещивали нокаут RIPK3 (KO) с мышами mdx. В целом,

Ripk3 ^-/- мыши имеют нормальный фенотип при отсутствии заражения, но более устойчивы к гибели клеток, вызванной некроптотическими стимулами в различных тканях ²⁹ . Тем не менее, никогда не сообщалось о влиянии дефицита RIPK3 на дегенерацию скелетных мышц. MDX RIPK3 ^{+ / + + / + + / +} (MDX) и MDX RIPK3 ^{9308 — / —} 43099 — / — 43099 — / — 9309 Ripk3 ^+/- MICE. Не наблюдалось различий ни в общей массе тела, ни в массе изолированных ТА мышц между mdx Ripk3 ^+/+ (mdx), mdx Ripk3 ^+/− и mdx

Ripk . -/- однопометников у взрослых мышей (дополнительный рисунок 3a-c).

Поскольку апоптоз и некроптоз являются взаимосвязанными путями смерти, мы проверили, будет ли ингибирование RIPK3-зависимого некроптоза способствовать апоптозу в мышцах mdx.Поскольку известно, что метод TUNEL (маркировка концевых концов терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазой dUTP) является ненадежным методом для маркировки апоптотической смерти ³⁰ , мышцы мышей mdx и mdx Ripk3 ^-/- вместо этого анализировали с использованием расщепленных мышей. -3 антитело (рис. 3а, б). В обеих группах были обнаружены очень редкие положительные клетки (около 0,004% от общего числа ядер). Следует отметить, что в сарколемме миофибрилл не наблюдалось положительных ядер (рис. 3а). Это указывает на то, что дефицит RIPK3 не способствует апоптозу в мышцах с дефицитом дистрофина.

Рис. 3

Дефицит RIPK3 уменьшает острую фазу мионекроза у мышей mdx. a Репрезентативные изображения иммуномаркировки расщепленной каспазы-3 в 3-недельном mdx Ripk3 ^-/- TA. Масштабная линейка, 50  мкм. b Количественное определение процента расщепленных каспаз-3-положительных ядер. c Репрезентативные изображения поглощения IgG и CD68-положительных клеток в мышцах mdx (mdx Ripk3 ^+/+ ) и mdx Ripk3 ^-/- .Масштабные линейки, 500 мкм (левые панели) и 50 мкм (правая панель). d Количественная оценка степени мионекроза с возрастом у mdx и mdx Ripk3 ^−/− однопометников. Животные были проанализированы через 3 недели ( N = 14 MDX RIPK3 ^{+ / + + / +} , N = 17 MDX RIPK3 ^{— / —} мышц), 4,5 недель ( N = 10 mdx, n = 12 mdx Ripk3 ^{— / —} ), а ), а ), а 9 недель ( n = 12 mdx, n = 18 mdx Ripk3 ^{— / —} ) . Степень мионекроза определяли как площадь поглощения IgG миофибриллами и выражали в процентах от площади поперечного сечения (%CSA). Двусторонний дисперсионный анализ, критерий множественных сравнений Сидака. E Количественная оценка ядерной плотности в мышцах Ta 3 недели ( N = 10 MDX, N = 16 MDX RIPK3 ^{— / —} ) , 4,5 недель и 9 недель ( N  = 8 mdx, n  = 10 mdx Ripk3 ^−/− ). F Кванжение CD68-позитивных клеток Infiltration в Ta 3-недельных мышей ( N = 10 MDX RIPK3 ^{+ / +,} N = 12 MDX Ripk3 ^{— / —} мышц, Стьюдента т -тест). f Количественная оценка окрашивания neoMHC у мышей в возрасте 4,5 недель. Данные выражены в процентах от площади поперечного сечения ( n  = 6 mdx Ripk3 +/+ и n  = 12 mdx Ripk3 ^-/- TA). г Количественная оценка процента в центре зарожденных волокна ( N = 8 MDX RIPK3 ^{+ / +} и N = 9 MDX RIPK3 ^{— / —} TA). ч Количественная оценка NeoMHC-позитивных миофибрилл через 4,5 недели (% CSA). Данные представлены как среднее ± SEM. * P  < 0,05, ** P  < 0,01, *** P  < 0,001

Затем мы исследовали влияние истощения RIPK3 на дегенерацию mdx мышц (рис.3в, г). Количественно определяя некроз мышц в разном возрасте, мы обнаружили, что у контрольных мышей mdx характерный некротический пик наблюдается в возрасте 3 недель (18% площади поперечного сечения (CSA)), за которым следует более низкий некроз в возрасте 4,5 и 9 недель (1–2). % CSA) ¹⁸ . У мышей mdx Ripk3 ^-/- мы обнаружили трехкратное снижение степени некроза миофибрилл через 3 недели (двусторонний дисперсионный анализ (ANOVA), критерий множественных сравнений Сидака, P  < 0.0002, рис. 3в, г). Интересно, что мыши mdx Ripk3 ^-/- имели статистически сходные уровни гибели миофибрилл во все испытанные моменты времени (3 недели против 4,5 недель, P   = 0,8434; 3 недели против 9 недель, P

  0,0097  0,8434).

) (рис. 3б). Мышечный некроз является мощным активатором воспаления и быстро сопровождается инфильтрацией макрофагами ³¹ . Поэтому ожидается, что любая защита от гибели миофибрилл уменьшит посттравматический воспалительный инфильтрат.Снижение поглощения IgG в миофибриллах mdx Ripk3 ^-/- было связано со значительным уменьшением клеточного инфильтрата (рис. 3e) и уменьшением количества макрофагов на 40% (рис. 3f), что указывает на то, что RIPK3 имеет роль в воспалительной реакции на мионекроз. Следует отметить, что хотя мы не обнаружили различий в количественном определении некротизированных миофибрилл через 9 недель, наблюдалось умеренное, но значительное уменьшение клеточного инфильтрата в мышцах mdx Ripk3 ^-/- (рис.3г, д).

Кинетику мышечной регенерации определяли путем количественного определения процента миоволокон с центральным ядром. В обеих группах низкий и равный процент волокон с центральным ядром был обнаружен через 3 недели, что указывает на то, что до отлучения от груди не происходит значительных случаев смерти. Через 4,5 недели в мышцах mdx Ripk3 ^-/- наблюдалось уменьшение количества миофибрилл с центральным ядром на 40% по сравнению с однопометными мышцами mdx Ripk3 ^+/+ (рис.3г). Уменьшение образования миофибрилл через 4,5 недели соответствует уменьшению мионекроза, наблюдаемому ранее через 3 недели (рис. 3d). Через 9 недель доля центральной нуклеации была одинаковой в обеих группах и не подтверждала явное участие истощения RIPK3 в мионекрозе, затрагивающем mdx TA мышцы во взрослом возрасте.

Затем мы задались вопросом, влияет ли истощение RIPK3 на базальную регенеративную способность дистрофических мышц. Наблюдая в возрасте 4,5 недель такое же количество мионекроза (рис.3d) и клеточный инфильтрат (рис. 3e), мы проанализировали мышцы TA с использованием неонатального антитела к тяжелой цепи миозина (NeoMHC), так что были помечены только недавно регенерировавшие миофибриллы. Одинаковая доля неонатальных NeoMHC-позитивных волокон была обнаружена в mdx и mdx Ripk3 ^-/- . Это говорит о том, что при сопоставимой степени повреждения регенерация одинакова.

В совокупности наши данные показывают, что RIPK3 запускает начальную острую фазу мышечной дегенерации, происходящую в возрасте 3 недель в мышцах задних конечностей mdx.

Дефицит RIPK3 улучшает мышечную патологию у взрослых мышей mdx

Затем мы распространили анализ фенотипа на взрослых мышей с дефицитом mdxRIPK3. Патологическое возникновение циклов дегенерации/регенерации в мышцах мышей с МДД и mdx приводит к прогрессирующему развитию фиброзной ткани. Отложение внеклеточного матрикса количественно определяли на ТА 9-недельных мышей. Мыши Mdx Ripk3 ^-/- имели уменьшенный мышечный фиброз (рис. 4a, b). Компенсаторная гипертрофия миофибрилл, характерная для мышц mdx, также была несколько снижена у мужчин mdx Ripk3 ^-/- , но не у женщин (дополнительная рис.4). Кроме того, у мышей mdx Ripk3 ^-/- уровень креатинкиназы (КК) в сыворотке снизился более чем на 50% ( P  = 0,0150) (рис. 4c), что указывает на широкий эффект RIPK3 на mdx мышцу. дегенерация во взрослом возрасте.

Рис. 4

Дефицит RIPK3 улучшает мышечный фенотип у взрослых мышей. a Репрезентативное изображение отложения внеклеточного матрикса в TA мышцах 9-недельных мышей. Внеклеточный матрикс окрашивали антителами к ламинину и коллагену VI вместе (красный).Масштабная линейка, 500 мкм. b Количественная оценка отложения внеклеточного матрикса (фиброза) в ТА 9-недельных мышей. Общая площадь внеклеточного матрикса выражалась в процентах от площади поперечного сечения ( n  = 7 mdx, n  = 11 mdx Ripk3 ^{-/- -/- , t-критерий Стьюдента}

9). c Количественное определение КК в сыворотке у 3-месячных мышей mdx ( n  = 13 mdx, n  = 17 mdx Ripk3 ^{–/– тест Манни7, ). d Количественное определение силы хвата и e способность висеть (выражается как отношение: максимальное время висения (в с)/масса тела; n  = 8 mdx, n  = 12 mdx6 Ripk37 −} , критерий Манна-Уитни), f Количественная оценка спонтанной активности мышей через 12 часов. Данные представлены как среднее ± SEM. * P  < 0,05, ** P  < 0,01

Наконец, мы исследовали, способствует ли RIPK3-зависимый некроптоз долгосрочной потере двигательной функции у мышей mdx.Дефицит RIPK3 улучшал силу захвата у взрослых мышей mdx на 20% ( P  = 0,0073) (рис. 4d). Кроме того, эффективность подвешивания также увеличилась на 30% ( P  = 0,0259) (рис. 4e). Чтобы определить, влияет ли улучшение мышечной функции, вызванное дефицитом RIPK3, на их общую способность к движению, мы оценили ночную спонтанную активность мышей. В течение ночи мыши mdx Ripk3 ^-/- были более активны по сравнению с контрольными мышами mdx ( P  = 0.0252) (рис. 4f), со значительным, хотя и нестатистически значимым улучшением времени, затрачиваемого на выполнение быстрых движений, и общего расстояния, которое они преодолели за ночь (дополнительный рис. 5).

В совокупности эти данные указывают на то, что RIPK3 оказывает долгосрочное модулирующее действие на патогенез mdx.