Гармин 64 отзывы: Отзывы GPS-навигатор Garmin GPSMAP 64 от пользователей

Таблица 2

Фармакологические эффекты Peganum harmala

Таблица 3

Фармакологические эффекты алкалоидов of Peganum harmala

Молекулярная структура основных алкалоидов peganum harmala

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЭФФЕКТЫ

P.harmala — одно из наиболее часто используемых лекарственных растений для лечения гипертонии и сердечных заболеваний во всем мире. [9,85] В различных фармакологических исследованиях также было показано, что экстракт P. harmala или его основные активные алкалоиды, гармин, гармалин, Харман и гармалол обладают различными сердечно-сосудистыми эффектами, такими как брадикардия, снижение системного артериального давления и общего периферического сосудистого сопротивления, повышение пульсового давления, пиковый аортальный поток и сократительная сила сердца [10], вазорелаксант [11,12] и ангиогенные ингибирующие эффекты.[13]

Вазорелаксантный и антигипертензивный эффекты

Водный (AqE) экстракт семян P. harmala обладает спазмолитическим, холинолитическим, антигистаминным и антиадренергическим действием. [14] Одно исследование сердечно-сосудистых эффектов гармина, гармалина и гармалола показало, что эти три алкалоида обладают сосудорасширяющим действием с рангом релаксационной активности гармин> гармалин> гармалол. В случае первых двух алкалоидов эта сосудорасширяющая активность была связана не только с их взаимодействием с альфа-1-адренорецепторами в гладких мышцах сосудов, но также, что более важно, с их усиливающимся эффектом на высвобождение оксида нотрика (NO) из эндотелиальных клеток, что было зависит от наличия внешнего Ca ²⁺ .Гармалол не влиял на высвобождение NO из эндотелиальных клеток и слабо взаимодействовал с сердечным 1,4-дигидропиридиновым сайтом связывания Ca ²⁺ каналов L-типа (значение Ki 408 мкМ). [11] В том же исследовании была показана сосудорасширяющая активность гармана, другого активного алкалоида из P. harmala , с механизмом взаимодействия с каналами Ca ²⁺ L-типа и увеличением высвобождения NO из эндотелиальных клеток в зависимости от наличие внешнего Ca ²⁺ .Эти эффекты хармана могут быть связаны с его гипотензивной активностью. [15] Другое исследование показывает, что действие гармалина на путь простациклина также играет роль в его вазолераксантной активности [12]. Также было показано, что гармалин, гармалол и гармин снижают системное артериальное кровяное давление и общее периферическое сосудистое сопротивление, очевидно, не за счет активации холинергических, бета-адренергических и гистаминовых (h2) рецепторов. Снижение, вызванное гармалином, часто сменялось вторичным усилением, и эти два эффекта гармалола были несовместимыми.[10] Astulla и др. . также продемонстрировал в исследовании in vitro сосудорасширяющую активность вазицинона, другого алкалоида, выделенного из семян P. harmala , против вызванного фенилэфрином сокращения изолированной аорты крысы. [16]

Воздействие на сердце

Было проведено несколько исследований прямого воздействия экстракта P. harmala и его алкалоидов на сердечную мышцу. Например, в одном исследовании было показано, что три P.Изолированные алкалоиды harmala (гармин, гармалин и гармалол) обладают ионотропным действием, а также снижают частоту сердечных сокращений у собак, находящихся под нормальным наркозом. Поскольку ни ваготомия, ни атропинизация не влияли на брадикардию, вызванную гармалой, стало очевидно, что снижение частоты сердечных сокращений не было связано с отрицательным хронотропным действием алкалоидов. [10]

В другом исследовании in vivo Харман дозозависимо вызывал преходящую гипотензию и длительную брадикардию у анестезированных крыс.[11] Гармалин подавляет захват и отток ⁴⁵ Ca ²⁺ в сарколемальных пузырьках сердца в зависимости от дозы. [17]

Ангиогенный ингибирующий эффект

В ходе исследования было выявлено, что гармин является сильным ангиогенным ингибитором. Это вещество может значительно снизить пролиферацию эндотелиальных клеток сосудов и снизить экспрессию различных проангиогенных факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов, NO и провоспалительные цитокины. Ядерный фактор-κB и другие факторы транскрипции, такие как связывание элемента ответа цАМФ (CREB) и активирующий фактор транскрипции 2 (ATF-2), участвующие в ангиогенезе, также ингибировались гармином.Более того, гармин снижает продукцию других факторов опухолевыми клетками, которые играют важную роль в ангиогенезе, таких как циклооксигеназа (ЦОГ-2), индуцибельная синтаза оксида азота и матриксные металлопротеазы. [13]

Тормозящее действие на агрегацию тромбоцитов

Показано, что алкалоиды P. harmala обладают антиагрегационным действием [18]. Однако доказательств такого действия растения пока не так много.

ВЛИЯНИЕ НА НЕРВНУЮ СИСТЕМУ

В традиционной медицине, P.harmala использовалась в обществе для лечения некоторых расстройств нервной системы, таких как болезнь Паркинсона [19], при психических заболеваниях [7], таких как нервозность [20], а также для облегчения сильной боли [21]. Показано, что содержание алкалоидов в P. harmala является психоактивным [22], а различные исследования in vitro и in vivo указывают на широкий спектр эффектов, производимых P. harmala и его активными алкалоидами как на центральную, так и на центральную части организма. периферическая нервная система, включая анальгезию, [22,23] галлюцинации, возбуждение [24] и антидепрессивный эффект.[25,26]

Некоторые из этих алкалоидов, такие как гармалин, гармин и норхарман, также являются эндогенными соединениями, присутствующими в организме, и, поскольку они были обнаружены в высоких концентрациях в плазме крови у алкоголиков, [27] наркоманов, [28] курильщиков. , [29] и пациенты с болезнью Паркинсона [30], они, как полагают, в решающей степени вовлечены в различные проблемы центральной нервной системы (ЦНС).

Было также доказано, что бета-карболинов, производных P. harmala , взаимодействуют с опиоидом, [21] дофамином, [24] ГАМК (гамма-аминомасляной кислотой), [31] 5-гидрокситриптамином, бензодиазепином и имидазолином [ 32] рецепторы присутствуют в нервной системе и, таким образом, вызывают их многочисленные фармакологические эффекты.Более того, эти алкалоиды являются нейропротекторными [31,33] и сильными ингибиторами моноаминоксидазы, и эта важная особенность делает их предпочтительной мишенью при лечении некоторых состояний, таких как депрессия [25].

Ингибирование моноаминоксидазы и антидепрессивный эффект

Бета-карболины, присутствующие в P. harmala , сильно ингибируют фермент моноаминоксидазу, который является основным фактором разложения и обратного захвата моноаминов, таких как серотонин и норэпинефрин. В исследовании in vitro было указано, что экстракты семян и корней P.harmala значительно подавляет MAO-A, но не влияет на MAO-B. В случае экстракта семян ингибирующий эффект был обратимым и конкурировал с IC ₅₀ 27 мкг / л, и его главным образом приписывали гармалину и гармину. Сильный ингибирующий эффект экстракта корня был обусловлен только гармином, и IC ₅₀ был рассчитан как 159 мкг / л [7]. Можно сделать вывод, что этот ингибирующий эффект может обратить вспять опосредованное МАО снижение моноаминов при депрессии.Гармин в высоких дозах увеличивал уровень белка BDNF (нейротрофический фактор головного мозга), который снижается при депрессивных состояниях, в то время как имипрамин, распространенное лекарство от депрессии, не оказывал такого эффекта [25]. Фарзин и др. . В исследовании антидепрессивных эффектов гармана, норхармана и гармина с использованием теста силового плавания на мышах было выявлено, что эти алкалоиды P. harmala обладают значительным дозозависимым антидепрессивным эффектом с предполагаемым механизмом действия на бензодиазепин. рецепторы.В другом исследовании in vitro было показано, что экстракт P. harmala обладает способностью ингибировать катехол-O-метилтрансферазу и, таким образом, метилирование катехоламинов по механизму смешанного типа [34]. Все эти эффекты представляют собой идею о том, что P. harmala и его производные могут быть использованы для лечения расстройств настроения и являются мощной альтернативой существующим антидепрессивным препаратам.

Обезболивающее и антиноцицептивное действие

Обезболивающее действие различных форм P.экстракт harmala (этилацетат [EAE], бутаноловый [BE] и AqE) исследовали в различных параллельных исследованиях. Методы, использованные в этих исследованиях, включают в себя тесты с использованием формалина, горячей плиты и изгибов. Результаты показали, что все формы экстрактов обладают обезболивающим действием. Среди экстрактов БЭ показал максимальный эффект с процентом 35,12% в тесте на корчи. В случае AqE ноцицептивный эффект наблюдался только во второй фазе формалинового теста. Лечение как EAE, так и BE вызывало дозозависимую анальгезию.Поскольку лечение налоксоном предотвращало ноцицептивное действие экстрактов, можно сделать вывод, что задействован механизм, модулируемый опиоидами. Результаты также показали, что экстракты действуют как центрально, так и периферически. [21,23,35]

Связь с болезнью Паркинсона

Было доказано, что эндогенные алкалоиды гармалы участвуют в болезни Паркинсона. [31] Одно исследование эндогенных и экзогенных бета-карболинов показало, что все они обладают общей DAT-опосредованной (опосредованной активным переносчиком допамина) дофаминергической токсичностью и, следовательно, участвуют в патогенезе болезни Паркинсона.[36] И наоборот, в исследовании in vitro было выявлено, что два из этих эндогенных соединений, норхарман и 9-метилноргарман, обладают хорошими антипаркинсоническими эффектами за счет ингибирования MAO-B, фермента, участвующего в производстве паркинсонизма. родственные вещества нейротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин. Однако встречающиеся в природе бета-карболины почти не обладают таким ингибирующим действием [33].

Напротив, несколько исследований антипаркинсонического эффекта B.caapi показал, что содержание в нем бета-карболина (гармин и гармалин) оказывает существенное влияние на это заболевание за счет ингибирования МАО-B. [37,38] Хотя эти бета-карболины с эффектом против паркинсонизма также присутствуют в P .harmala , до сих пор не проводилось исследований возможного действия выделенных алкалоидов P. harmala на болезнь Паркинсона.

Другие нейропсихологические эффекты

Сообщалось о других эффектах, вызываемых P.harmala в нервной системе.

В исследовании in vitro дезоксипеганин, один из алкалоидов P. harmala , дозозависимо снижал потребление этанола у самок крыс Alko без влияния на потребление пищи и жидкости [39]. Это может быть безопасным способом снизить потребление алкоголя алкоголиками. Harmane, другой алкалоид, выделенный из P. harmala , вызывал амнезию с предполагаемым механизмом взаимодействия с дофаминовыми (D ₁ и D ₂ ) рецепторами.[24] Гармалин и гарман модулируют активируемый напряжением кальций- I _{Ca (V)} -каналы in vitro , а также обратимым и независимым образом. [31]

АНТИМИКРОБНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Различные исследования показали различные противопаразитарные, [16,40] противогрибковые, [41,42] антибактериальные [41,43] и инсектицидные [44,45] эффекты алкалоидов, полученных из семян P. harmala . . Он также широко используется как противогрибковое [42] и противопаразитарное [46] средство в традиционной медицине в некоторых частях мира.Например, в Саудовской Аравии было настолько распространено использование P. harmala против грибковых инфекций. [42] В одном исследовании было показано, что метанольный, AqE и хлороформный экстракты P. harmala обладают соответственно сильным, умеренным и слабым ингибирующим действием на рост Aspergillus flavus , Aspergillus fumigatus , Aspergillus niger и . Candida albicans . [42]

Препараты P. harmala также использовались в народной медицине Юго-Восточной Испании в качестве антилейшманиозных средств.[46] Более того, его измельченные семена и различные экстракты использовались в качестве средства против заражения ленточными червями у людей и животных в местной системе медицины. [40]

Антипротозойный эффект

Были проведены различные исследования по изучению in vitro и in vivo эффектов различных экстрактов P. harmala на формы паразитов лейшмании. Одно исследование влияния экстракта P. harmala на Leishmania infantum показало, что гармин и гармалин обладают слабой антилейшманиальной активностью в отношении как промастиготной, так и амастиготной формы паразита.В то же время гармалин проявил сильную токсичность в отношении амастиготных форм внутри макрофагов. Предполагаемый механизм этого свойства — ингибирующее действие гармалина на действие протеинкиназы C (PKC) паразитов. [47] В другом исследовании сравнивали антилейшманиальную активность in vitro антимонилтартрата и экстракта P. harmala против L. major. Во время этого исследования экстракт показал ту же эффективность, что и тартрат антимонила, что означает, что он может быть хорошей альтернативой сурьмяным препаратам в качестве антилейшманиозных препаратов первой линии с множеством серьезных побочных эффектов.[48] ​​Эффективность экстракта в основном объясняется содержанием в нем бета-карболина. Экстракт P. harmala также уменьшил размер поражения и количество паразитов при кожной форме заболевания. [49] В дополнение к бета-карболинам, пеганин, другой алкалоид P. harmala , показал сильную токсичность in vitro и in vivo в отношении как амастигот, так и промастигот Leishmania donovani . Доза пеганина 100 мг / кг веса тела была эффективной против висцерального лейшманиоза у хомяков.[50]

Было проведено несколько исследований, показывающих эффективность экстракта P. harmala против тейлериоза. [51,52] Два исследования были проведены в Иране по изучению действия экстракта P. harmala в дозе 5 мг / кг. масса тела один раз в день в течение 5 дней при тейлериозе крупного рогатого скота [52] и овец [51], который показал значительную степень выздоровления, соответственно 78% и 65%.

Бета-карболины из семян P. harmala показали сильную трипаносомицидную активность против устойчивого к нифуртимуксу LQ штамма Trypanosoma cruzi .Угнетение дыхательной цепи, по-видимому, является возможной детерминантой этого действия бета-карболинов. [53]

Кроме того, были сообщения об антиплазмодиальной активности различных алкалоидов P. harmala , таких как вазицинон, дезоксивазицинон и бета-карболины.

Антибактериальная активность

Еще одной важной особенностью алкалоидов P. harmala является их бактерицидная активность, сравнимая с активностью обычных антибиотиков, которые имеют множество побочных эффектов.Было показано, что к этим алкалоидам чувствительны различные виды бактерий. Например, Proteus vulgaris и Bacillus subtilis оказались очень чувствительными к гармину. [41] Активность этих алкалоидов зависела от микроорганизма и метода нанесения. Например, метанольный экстракт показал более высокую антибактериальную активность против всех протестированных микроорганизмов ( Staphylococcus aureus , Pseudomonas aeruginosa , Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae и P.vulgaris ), чем другие хлороформные и нефтяные экстракты в одном исследовании. [43]

Сделан вывод, что P. harmala и его алкалоиды, вероятно, могут быть использованы для борьбы с антибиотикоустойчивыми изолятами бактерий. [54]

Инсектицидная и противогрибковая активность

Обработка in vitro отдельными алкалоидами P. harmala или их смесью была настолько эффективной против A. niger и C. albicans с минимальной ингибирующей концентрацией общей ( сырые) алкалоиды соответственно 0.333 ± 0,007 МИК (минимальная ингибирующая концентрация) (мг / мл) и 0,333 ± 0,007 МИК (мг / мл). [41] Синергетическая активность различных алкалоидов, присутствующих в неочищенном экстракте, может быть связана с его сильным действием.

Кроме того, было несколько сообщений об инсектицидной активности бета-карболинов, производных P. harmala , что указывает на их ингибирующее действие на развитие и рост личиночных стадий некоторых насекомых. Например, гармалин предотвращал развитие личинок Plodia interpunctella , насекомых-вредителей, хранящихся в пищевых продуктах, до стадии куколки и взрослых особей.[44] Этот ингибирующий эффект гармалина был обусловлен его сильной токсичностью для эпителиальных клеток средней кишки, что в конечном итоге приводит к оттоку содержимого цитоплазмы в просвет средней кишки.

Другое исследование показало инсектицидную активность метанольного экстракта P. harmala против Tribolium castaneum , вредителя зерна на хранении. Рост личинок был значительно замедлен при включении экстракта в их рацион. Восприимчивой оказалась и взрослая форма насекомого.Было бы неплохо использовать P. harmala в качестве инструмента для борьбы с популяцией таких вредных насекомых. [45]

Противоопухолевые, антипролиферативные и антиоксидантные эффекты

С древних времен P. harmala использовалась народными целителями для изготовления различных препаратов для лечения рака и опухолей в некоторых частях мира. [13,55] Например, , в традиционной медицине Марокко было так распространено использование порошкообразных семян P. harmala для лечения кожных и подкожных опухолей.[56] Экстракт семян P. harmala является основным компонентом очень распространенного этноботанического препарата, применяемого против различных видов рака и новообразований в Иране, а именно Spinal-Z. [57,58]

Противоопухолевое действие P. harmala и его активные алкалоиды (в основном бета-карболины) также привлекли внимание многих исследователей во всем мире, что привело к различным фармакологическим исследованиям этого важного эффекта P. harmala . [23,56] Различные авторы сообщают о цитотоксичности . П.harmala на линиях опухолевых клеток in vitro и in vivo . В одном исследовании метанольный экстракт P. harmala значительно снижал пролиферацию трех тестируемых линий опухолевых клеток (UCP-Med (линия опухолевых клеток), карцинома Med-mek и саркома UCP-Med) во всех концентрациях. Этот антипролиферативный эффект был вызван алкалоидной фракцией экстракта в первые 24 часа лечения. Эффект лизиса клеток наблюдался в следующие 24 часа и, таким образом, приводил к полной гибели клеток в течение 48-72 часов.[56] Такие же результаты наблюдались с общим экстрактом растения в другом исследовании. Экстракт также показал цитотоксичность против искусственно привитой подкожной клеточной линии Sp2 / O у мышей BALB-c (Albino). [56] Введение различных бета-карболиновых алкалоидов, выделенных из P. harmala , показало ингибирующий эффект против саркомы-180 рака легкого Льюиса или опухоли HepA у мышей со скоростью 15,3-49,5%. Замена формиата на R ₃ и арила на R ₉ трициклического скелета соответственно снизила нейротоксичность и усилила ингибирующие эффекты алкалоидов, что сделало их идеальными агентами для использования в качестве новых противоопухолевых препаратов с меньшими побочными эффектами.[55] Несколько исследований in vitro и in vivo показали, что цитотоксичность и противоопухолевые эффекты P. harmala связаны с его взаимодействием с РНК, [59] ДНК и ее синтезом, [56,60] и ингибирование человеческой топоизомеразы. [58] В исследовании, проведенном в Иране, с помощью анализа релаксации ДНК было показано, что экстракт P. harmala ингибирует топоизомеразу I ДНК человека. Этот эффект был приписан содержанию бета-карболина в экстракте и определена активность алкалоидов. как гармин> гарман> гармалин таким образом, что обработка всем экстрактом оказывала более слабый ингибирующий эффект, чем обработка каждым отдельным алкалоидом.[58] Другое исследование показало, что гармин и его производные обладают ингибирующим действием на активность топоизомеразы I человека, но не влияют на топоизомеразу II. Об интеркаляции нескольких карболинов в ДНК эукариот также сообщалось многими авторами. [58,61] Это введение бета-карболинов вызывает значительные структурные изменения в ДНК и препятствует ее синтезу. [56,61] Сродство связывания алкалоидов с ДНК было Заказывала как гармин> гармалол> гармалин> гарман> триптолин. Существуют также другие предполагаемые механизмы противоопухолевой активности P.алкалоиды harmala . В исследовании in vitro , проведенном Ли и др. ., Почкующиеся дрожжи использовали в качестве модели для исследования противоопухолевой активности P. harmala . Результаты показали, что Dh434, производное бета-карболина и противораковое лекарственное средство, специфически ингибирует циклинзависимые киназы (CDK) и блокирует начало клеточного цикла в фазе G ₁ . Он также ингибировал киназную активность Cdk2 / CyclinA (член семейства циклинов) in vitro .Это может быть еще одним возможным механизмом противоопухолевой активности препарата. [56,93]

Многие фармакологические исследования предполагают антиоксидантный и улавливающий свободные радикалы эффект P. harmala . Этот эффект был приписан усилению эффекта экстракта P. harmala на уровень E ₂ (17β-эстрадиола) как важного антиоксиданта и поглотителя активных форм кислорода (АФК). [12,62,63] В другом исследовании , эффекты гармалина и гармалола были протестированы на дигоксин-индуцированном цитохроме P450 1A1 (CYP1A1), ферменте, активирующем канцероген, в клетках гепатомы человека HepG2.Эти алкалоиды значительно ингибировали фермент через механизмы транскрипции и посттрансляции в зависимости от концентрации [3]. Экстракты этанола и хлороформа P. harmala показали защитные эффекты против канцерогенности, вызванной тиомочевиной, за счет нормализации нейрон-специфичных уровней енолазы и тиреоглобулина на животных моделях. [64] Другие эффекты растительного экстракта, такие как антипролиферативное действие на линии лейкозных клеток, [65] ингибирующее действие на метастазирование клеток меланомы, индуцирование апоптоза в клетках меланомы, [66] ингибирование ангиогенеза опухоли [13] и связывание с РНК [ 61] также сообщалось различными авторами.В некоторых случаях P. harmala показал более высокую селективность в отношении злокачественных клеток, чем обычные противораковые препараты, такие как доксорубицин. [57] Все эти данные предполагают, что P. harmala и его алкалоиды обладают потенциалом для использования в качестве новых антиоксидантных и противоопухолевых агентов в противораковой терапии.

ВЫЗЫВАНИЕ ЭММЕНАГОГИ И АБОРТА

P. harmala традиционно использовался в качестве эффективного средства, стимулирующего менструацию, и вызывающего аборты на Ближнем Востоке, в Индии и Северной Африке.[6,56,67] Также было показано, что аборт часто случается у животных, которые переваривают это растение в засушливый год. [8,68] Алкалоиды хиназолина (например, вазицин и вазицинон) в составе P. harmala были отнесены к категории к абортивному эффекту этого растения. [8]

ВЛИЯНИЕ НА ЖЕЛУДКО-КИШЕЧНИК

Экстракт P. harmala и порошкообразные семена используются в народной медицине в различных частях мира для лечения колик у человека и животных. [40] Эффективность этого растения при лечении колик обусловлена ​​его спазмолитическим действием [69], вероятно, в результате блокирования различных типов кальциевых каналов кишечника [70] содержанием алкалоидов в растении, особенно гармалина. P. harmala также обладает заметными тошнотворным [71] и рвотным [7,72] эффектами.

ОСТЕОГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ

Два разных исследования, проведенных Yonezawa et al . показали анаболические эффекты гармина, in vivo и in vitro . [73,74] Было обнаружено, что введение 10 мг / кг / день гармина ингибирует образование и дифференцировку остеокластов у мышей за счет подавления c -Fos (клеточный протоонкоген) и NFATc1 (ядерный фактор активированных Т-клеток, цитоплазматический 1) и, таким образом, предотвращает опосредованную остеокластами резорбцию.К сожалению, он усиливает дифференцировку остеобластов, вероятно, за счет индукции экспрессии BMP и активации костного морфогенетического белка (BMP) и путей Runx2. Также было обнаружено, что углерод C ₃ C ₄ с двойной связью и 7-метоксигруппой гармина играет важную роль в этих процессах. Эти данные свидетельствуют о том, что гармин, как основной алкалоид P. harmala , может быть полезен для лечения некоторых заболеваний костей.

ВЛИЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Бета-карболиновые алкалоиды P.harmala обладает иммуномодулирующим действием в нескольких исследованиях. [26,75] Экстракты этого растения обладают значительным противовоспалительным действием за счет ингибирования некоторых медиаторов воспаления, включая простагландин E ₂ (PGE ₂ ) (100 мкг / мг) и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) (10 мкг / мг). [46]

АНТИИДАБЕТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

P. harmala традиционно использовался для лечения диабета в народной медицине в некоторых частях мира. [69,76] Этот эффект P.harmala был фармакологически подтвержден в нескольких исследованиях, одно из которых показало, что растение теряет свою гипогликемическую активность при высоких дозах вместо того, чтобы увеличивать ее. [77] Гармин является основным алкалоидом P. harmala , который участвует в его антидиабетическом действии. [25] Одно исследование показывает, что гармин регулирует экспрессию гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ), главного регулятора адипогенеза и молекулярной мишени тиазолидиндионовых противодиабетических препаратов, посредством ингибирования пути передачи сигналов Wnt.Следовательно, он имитирует эффекты лигандов PPARg на экспрессию генов адипоцитов и чувствительность к инсулину, не показывая побочных эффектов тиазолидиндионовых препаратов, таких как увеличение веса. [78]

ТОКСИЧНОСТЬ

Помимо всех терапевтических эффектов P. harmala , было несколько сообщений об интоксикациях людей [79] и животных [68], вызванных этим растением. Существуют также экспериментальные исследования, указывающие на токсичность P. harmala . [6,7] В исследовании in vitro интрапретонеальное введение трех различных экстрактов P.harmala в дозе 50 мг / кг массы тела вызывал такие симптомы, как: абдоминальные корчи, тремор тела и небольшое снижение двигательной активности [21], в то время как пероральный прием этих экстрактов не проявлял токсичности. Также были зарегистрированы те же симптомы у разных людей [2,6,80] после приема экстракта семян P. haramala или настоя, включая: нейросенсорные симптомы, зрительные галлюцинации, небольшое повышение температуры тела, сердечно-сосудистые расстройства, такие как как брадикардия и пониженное артериальное давление, психомоторное возбуждение, диффузный тремор, атаксия и рвота.Несмотря на отравления животными почти во всех случаях отравления людей, случаев отравления P. harmala были устранены за несколько часов [6]. Экстракт P. harmala токсичен в высоких дозах [7,77,81,82] и может вызывать паралич, дегенерацию печени, губчатые изменения центральной нервной системы, [83] эйфорию, судороги, проблемы с пищеварением (тошнота, рвота). ), гипотермии и брадикардии. [2,6,68,80] Однако сообщалось, что терапевтические дозы безопасны на модели грызунов. [54]

Ингибирующая активность МАО P.Компоненты harmala являются основной причиной токсикологических эффектов после проглатывания растения. [7] Более того, внедрение алкалоидов P. harmala в ДНК привело к его мутагенным свойствам, вызывающим генотоксические эффекты [84]. Метанольный экстракт P. harmala показал тератогенный эффект у самок крыс. [68] Экстракт продлил фазу диэструса, уменьшил количество живых детенышей и уменьшил количество резорбций. Он также в зависимости от дозы уменьшал размер помета.[8] Все вместе эти данные предполагают, что следует соблюдать осторожность при использовании P. harmala и его производных в качестве терапевтических агентов, чтобы предотвратить возможные интоксикации.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Показано, что P. harmala взаимодействует с метаболизмом лекарств из-за его значительного влияния на экспрессию цитохрома P450 (CYP), наиболее важного суперсемейства ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. Семена этого растения дозозависимо увеличивают экспрессию CYP1A2, 2C19 и 3A4, тогда как снижают экспрессию CYP2B6, 2D6 и 2E1.Гармин и гармалин — это основные компоненты. Все вместе эти данные предполагают, что следует проявлять осторожность при одновременном применении P. harmala с другими лекарствами. [3]

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наша цель при подготовке этой статьи состояла в том, чтобы показать традиционное использование и ранее подтвержденные фармакологические эффекты P. harmala как одного из самых известных лекарственных растений в Иране и проиллюстрировать его потенциал для использования в качестве лекарственного средства. новый источник для разработки новых лекарств, основанный на последних связанных исследованиях.Как видно из этого исследования, P. harmala обладает широким спектром фармакологических эффектов, включая сердечно-сосудистую, нервную систему, желудочно-кишечный тракт, антимикробное, противодиабетическое, остеогенное, иммуномодулирующее, стимулирующее менструацию и противоопухолевое действие среди многих других эффектов. Бета-карболиновые алкалоиды, содержащиеся в P. harmala , являются наиболее важным компонентом растения, ответственным за большинство его фармакологических эффектов. Поскольку было много сообщений об интоксикациях после приема определенных количеств P.harmala , ученые и клиницисты должны проявлять осторожность в отношении использования этого растения в терапевтических целях до тех пор, пока адекватные исследования не подтвердят безопасность и качество растения. Наконец, на основе этой информации этот обзор предоставляет другим исследователям доказательства для внедрения P. harmala в качестве безопасного и эффективного терапевтического источника в будущем.

Сноски

Источник поддержки: Нет

Конфликт интересов: Не заявлено

ССЫЛКИ

Фармакологические эффекты гармина и его производных: обзор

Lin-Wen Wu, 1,2, * Jian-Kang Zhang, 1,2, * Mingjun Rao, 3 Zuo -Янь Чжан, 1,2 Хуа-Цзянь Чжу, 1,2 Чун Чжан1,21 Школа медицины, Городской колледж Чжэцзянского университета, Ханчжоу, Чжэцзян 310015, Китайская Народная Республика; 2Колледж фармацевтических наук, Чжэцзянский университет, Ханчжоу, Чжэцзян 310058, Китайская Народная Республика; 3 Отделение клинической фармакологии Первой народной больницы Ханчжоу, Медицинская школа Чжэцзянского университета, Ханчжоу, Чжэцзян, 310006, Китайская Народная Республика * Эти авторы внесли равный вклад в эту работу. к доступной в настоящее время химиотерапии.Таким образом, срочно требуется открытие новых терапевтических агентов для увеличения продолжительности жизни пациентов с раком поджелудочной железы. Методы: пролиферацию клеток оценивали с помощью сульфородамина В и анализа образования клонов клеток, апоптоз анализировали с помощью окрашивания аннексином V / PI, анализ распределения клеточного цикла определяли с помощью окрашивания PI и экспрессию белков определяли с помощью вестерн-блоттинга. Результаты. Наши данные показали, что гармин оказывает антипролиферативный эффект и останавливает клеточный цикл на уровне G2 / M в клетках рака поджелудочной железы.Между тем, гармин плюс гемцитабин продемонстрировал сильную синергию в подавлении пролиферации раковых клеток поджелудочной железы. Кроме того, гармин индуцировал апоптоз и усиливал апоптоз, индуцированный гемцитабином, в раковых клетках поджелудочной железы. Путь AKT / mTOR участвует в механизмах устойчивости к гемцитабину в раковых клетках поджелудочной железы, наши данные продемонстрировали, что гармин плюс гемцитабин значительно подавляет сигнальный путь AKT / mTOR. Заключение: Хармин может быть потенциальным кандидатом для лечения рака поджелудочной железы.Более того, комбинация гармина с гемцитабином представляется привлекательным вариантом для лечения пациентов с раком поджелудочной железы. Ключевые слова: гармин, гемцитабин, рак поджелудочной железы, AKT / mTOR, комбинация

Обзор, применение, побочные эффекты, меры предосторожности, взаимодействия, Дозирование и обзоры

Zheng, XY, Zhang, ZJ, Chou, GX, Wu, T., Cheng, XM, Wang, CH и Wang, ZT Выделение двух новых алкалоидов из семян Peganum nigellastrum Bunge на основе ингибирующей активности ацетилхолинэстеразы с помощью биоавтографического анализа in vitro ТСХ.Arch Pharm Res 2009; 32 (9): 1245-1251. Просмотреть аннотацию.

Ааронс, Д. Х., Росси, Г. В., и Ожеховски, Р. Ф. Сердечно-сосудистое действие трех алкалоидов гармалы: гармина, гармалина и гармалола. J Pharm Sci 1977; 66 (9): 1244-1248. Просмотреть аннотацию.

Abdel-Fattah, AF, Matsumoto, K., Murakami, Y., Adel-Khalek, Gammaz H., Mohamed, MF, and Watanabe, H. Изменения температуры тела, зависимые от центрального уровня серотонина, после введения триптофана в паргилин — и крысы, предварительно обработанные гармалином.Gen Pharmacol 1997; 28 (3): 405-409. Просмотреть аннотацию.

Абдель-Фаттах, А.Ф., Мацумото, К., Мураками, Ю., Эль-Хади, К.А., Мохамед, М.Ф., и Ватанабе, Х. Облегчающие и ингибирующие эффекты гармалина на индуцированный триптофаном 5-гидрокситриптаминовый синдром и организм изменения температуры у крыс, предварительно получавших паргилин. Jpn J Pharmacol 1996; 72 (1): 39-47. Просмотреть аннотацию.

Achour S, Rhalem N, Khattabi A, et al. [Отравление Peganum harmala L. в Марокко: около 200 случаев]. Therapie 2012; 67 (1): 53-8.Просмотреть аннотацию.

Adayev, T., Wegiel, J. и Hwang, Y. W. Harmine представляет собой АТФ-конкурентный ингибитор киназы 1A, регулируемой фосфорилированием тирозина с двойной специфичностью (Dyrk1A). Arch Biochem Biophys 2011; 507 (2): 212-218. Просмотреть аннотацию.

Ахмад, А., Хан, К. А., Султана, С., Сиддики, Б. С., Бегум, С., Файзи, С., и Сиддики, С. Исследование антимикробной активности гармина, гармалина и их производных in vitro. J. Ethnopharmacol 1992; 35 (3): 289-294. Просмотреть аннотацию.

Ахмед, А.А. и Салех, Н. А. Пеганетин, новый разветвленный ацетилированный тетрагликозид акацетина из Peganum harmala. J Nat Prod 1987; 50: 256-258.

Аль-Диб, С., Аль-Мутаери, К., Аршадуддин, М., Биари, Н., и Тарик, М. Влияние острого кофеина на тяжесть тремора, вызванного гармалином, у крыс. Neurosci Lett 2002; 325 (3): 216-218. Просмотреть аннотацию.

Акель М. и Хадиди М. Прямое расслабляющее действие экстракта семян Peganum harmala на гладкие мышцы кролика и морской свинки. Int J Pharmacognosy (Нидерланды) 1991; 29: 176-182.

Aricioglu-Kartal, F., Kayir, H., and Tayfun Uzbay, I. Влияние гармана и гармина на синдром отмены, вызванный налоксоном, у морфин-зависимых крыс. Life Sci 2003; 73 (18): 2363-2371. Просмотреть аннотацию.

Аршад, Н., Нойбауэр, С., Хаснайн, С., и Хесс, M. Peganum harmala может минимизировать инфекцию Escherichia coli у домашней птицы, но длительное кормление может вызвать побочные эффекты. Poult Sci 2008; 87 (2): 240-249. Просмотреть аннотацию.

Аршад, Н., Циттерл-Эглсеер, К., Хаснаин, С.и Hess, M. Влияние Peganum harmala или его бета-карболиновых алкалоидов на некоторые устойчивые к антибиотикам штаммы бактерий и простейших домашней птицы. Phytother Res 2008; 22 (11): 1533-1538. Просмотреть аннотацию.

Аршадуддин, М., Ал, Кадаса С., Биари, Н., Ал, Диб С., Ал, Мутаери К. и Тарик, М. Циталопрам, селективный ингибитор обратного захвата серотонина, усиливает индуцированный гармалином тремор у крыс. Behav Brain Res 2004; 153 (1): 15-20. Просмотреть аннотацию.

Аршадуддин, М., Кадаса, С., Аль Диб С., Аль Мутаери К. и Тарик М. Обострение тремора, вызванного гармалином, под действием имипрамина. Pharmacol Biochem Behav 2005; 81 (1): 9-14. Просмотреть аннотацию.

Барраган, Л. А. и Дельэ-Бушо, Н. Хармалин-индуцированная активация оливо-мозжечковой системы у молодых кроликов: еще одно свидетельство временной мультииннервации клеток Пуркинье за ​​счет лазания волокон. Нейрофармакология 1980; 19 (3): 305-310. Просмотреть аннотацию.

Барраган, Л. А., Дельэ-Бушо, Н. и Лагет, П. Активация нижнего оливарного ядра у молодых кроликов, вызванная лекарственными средствами.Дифференциальные эффекты гармалина и хипазина. Нейрофармакология 1985; 24 (7): 645-654. Просмотреть аннотацию.

Барц В., Херцбек Х., Хусеман У., Шнайдерс Г. и Мангольд Х. Алкалоиды и липиды гетеротрофных, фотомиксотрофных и фотоавтотрофных клеточных суспензионных культур Peganum harmala. Planta Med 1980; 40 (10): 137-148.

Батини, К., Бернар, Дж. Ф., Бюссере-Дельмас, К., Конрат-Верриер, М., и Хорхолль-Боссавит, Дж. Хармалин-индуцированный тремор. II. Корреляция активности единиц в межпозито-рубральной и глазодвигательной системах кошек.Exp Brain Res 1981; 42 (3-4): 383-391. Просмотреть аннотацию.

Beitz, A. J. и Saxon, D. Индуцированная Хармалином активация лазящих волокон вызывает высвобождение аминокислот и пептидов в коре мозжечка грызунов и уникальный временной паттерн экспрессии Fos в оливо-мозжечковом пути. J. Neurocytol 2004; 33 (1): 49-74. Просмотреть аннотацию.

Бен Салах Н., Амаму М., Джерби З., Бен Салах Ф. и Якуб М. [Случай передозировки Peganum harmala L]. J. Toxicol Clin Exp 1986; 6 (5): 319-322. Просмотреть аннотацию.

Бердай М.А., Лабиб С., Харанду М. Peganum harmala L. Интоксикация у беременной женщины. Case Rep Emerg Med 2014; 2014: 783236. Просмотреть аннотацию.

Bergstrom, M., Westerberg, G., and Langstrom, B. 11C-гармин как индикатор для моноаминоксидазы A (MAO-A): исследования in vitro и in vivo. Nucl Med Biol 1997; 24 (4): 287-293. Просмотреть аннотацию.

Бернар, Дж. Ф., Бюссере-Дельмас, С. и Лапланте, С. Нижние оливковые нейроны: влияние 3-ацетилпиридина на потребление глюкозы, аксональный транспорт, электрическую активность и тремор, вызванный гармалином.Brain Res 1984; 322 (2): 382-387. Просмотреть аннотацию.

Berrougui, H., Herrera-Gonzalez, M. D., Marhuenda, E., Ettaib, A., and Hmamouchi, M. Расслабляющая активность метанольного экстракта семян Peganum harmala на изолированной аорте крысы. Therapie 2002; 57 (3): 236-241. Просмотреть аннотацию.

Berrougui, H., Isabelle, M., Cloutier, M., Hmamouchi, M. и Khalil, A. Защитные эффекты экстракта Peganum harmala L., гармина и гармалина против окисления липопротеинов низкой плотности человека. J Pharm Pharmacol 2006; 58 (7): 967-974.Просмотреть аннотацию.

Biggio, G., Costa, E. и Guidotti, A. Фармакологически индуцированные изменения в содержании 3 ‘: 5’-циклического гуанозинмонофосфата в коре мозжечка крыс: разница между апоморфином, галоперидолом и гармалином. J. Pharmacol Exp Ther 1977; 200 (1): 207-215. Просмотреть аннотацию.

Боейра, Дж. М., да Силва Дж., Эрдтманн, Б., и Энрикес, Дж. А. Генотоксические эффекты алкалоидов гармана и гармина оцениваются с помощью анализа комет и теста хромосомных аберраций в клетках млекопитающих in vitro.Pharmacol Toxicol 2001; 89 (6): 287-294. Просмотреть аннотацию.

Боейра, Дж. М., Виана, А. Ф., Пикада, Дж. Н. и Энрикес, Дж. А. Генотоксическая и рекомбиногенная активность двух бета-карболиновых алкалоидов, гармана и гармина, в Saccharomyces cerevisiae. Mutat Res 2002; 500 (1-2): 39-48. Просмотреть аннотацию.

Cao, R., Peng, W., Chen, H., Ma, Y., Liu, X., Hou, X., Guan, H., and Xu, A. ДНК-связывающие свойства 9-замещенного гармина производные. Biochem Biophys Res Commun 2005; 338 (3): 1557-1563.Просмотреть аннотацию.

Карпентье, Р. и Нарварте, Дж. Влияние гармалина на мембранные потенциалы сократительных волокон предсердий крыс. Eur J Pharmacol 1975; 32 (02): 313-323. Просмотреть аннотацию.

Carpentier, R.G. Влияние гармина на потенциал действия предсердной мышцы морской свинки зависит от внешней концентрации кальция. Br J Pharmacol 1981; 74 (2): 415-418. Просмотреть аннотацию.

Каррерас, Л. и Алонсо, М. Г. Разделение основных алкалоидов Peganum harmala с помощью ионофореза высокого напряжения.J Chromatogr 1967; 29 (2): 388-390. Просмотреть аннотацию.

Chen, Q., Chao, R., Chen, H., Hou, X., Yan, H., Zhou, S., Peng, W., and Xu, A. Противоопухолевые и нейротоксические эффекты новых производных гармина и анализ взаимосвязи структура-деятельность. Int J Cancer 2005; 114 (5): 675-682. Просмотреть аннотацию.

Cheng, X.M., Liu, Y.Q., Xie, H.D., Wang, C.H. и Wang, Z.T. Определение гармина и гамалина в семенах рода Peganum harmala с помощью ВЭЖХ с флуоресцентным детектированием. Китайский фармацевтический журнал, 2008 г .; 39: 443-446.

Deecher, D. C., Teitler, M., Soderlund, D. M., Bornmann, W. G., Kuehne, M. E. и Glick, S. D. Механизмы действия конгенеров ибогаина и гармалина, основанные на исследованиях связывания радиолигандов. Brain Res 1992; 571 (2): 242-247. Просмотреть аннотацию.

Дерахшанфар А. и Мирзаи М. Влияние экстракта Peganum harmala (дикой руты) на экспериментальный злокачественный тейлериоз овец: патологические и паразитологические данные. Onderstepoort J Vet Res 2008; 75 (1): 67-72. Просмотреть аннотацию.

Ди, Джорджио К., Delmas, F., Ollivier, E., Elias, R., Balansard, G., and Timon-David, P. Активность бета-карболиновых алкалоидов гармана, гармина и гармалина in vitro в отношении паразитов вида Leishmania infantum . Exp Parasitol 2004; 106 (3-4): 67-74. Просмотреть аннотацию.

Диаз, Г. и Пенна, М. Инотропный эффект гармалина на миокард желудочков и предсердий кошек. Acta Physiol Lat Am 1981; 31 (3): 173-181. Просмотреть аннотацию.

Эдзири, Х., Масури, М., Махджуб, М.А., Патрих, Г., Матье, М., Аммар, С., Али, С. М., Лоран, Г., Зин, М. и Ауни, М. Антибактериальная, противовирусная и антиоксидантная активность экстрактов надземной части Peganum harmala L., выращенных в Тунисе. Toxicol Environ Chem 2010; 92 (7): 1283-1292.

Egusa, H., Doi, M., Saeki, M., Fukuyasu, S., Akashi, Y., Yokota, Y., Yatani, H., and Kamisaki, Y. Небольшая молекула гармина регулирует NFATc1 и Id2 экспрессия в клетках-предшественниках остеокластов. Кость 2011; 49 (2): 264-274. Просмотреть аннотацию.

Эль Генди, М. А. и Эль-Кади, А.O. Peganum harmala L. дифференциально модулирует экспрессию гена цитохрома P450 в клетках гепатомы человека HepG2. Drug Metab Lett 2009; 3 (4): 212-216. Просмотреть аннотацию.

Эль-Дваири, К. А. и Банихани, С. М. Гистофункциональные эффекты Peganum harmala на сперматогенез и фертильность самцов крыс. Neuro Endocrinol Lett 2007; 28 (3): 305-310. Просмотреть аннотацию.

Фан, Б., Лян, Дж., Мэн, Дж., Гао, Ф., Ли, Г., Чжао, С., Ху, Т., Данг, П., и Чжан, Л. Влияние общей алкалоид Peganum harmala L.при лечении экспериментальных гемоспоридиозных инфекций крупного рогатого скота. Trop Anim Health Prod 1997; 29 (4 приложения): 77S-83S. Просмотреть аннотацию.

Farouk, L., Laroubi, A., Aboufatima, R., Benharref, A., and Chait, A. Оценка обезболивающего действия алкалоидного экстракта Peganum harmala L: возможные механизмы. J.Ethnopharmacol 2008; 115 (3): 449-454. Просмотреть аннотацию.

Фортунато, Дж. Дж., Реус, Г. З., Кирш, Т. Р., Стрингари, Р. Б., Фрис, Г. Р., Капчински, Ф., Халлак, Дж. Э., Zuardi, A. W., Crippa, J. A. и Quevedo, J. Хроническое введение гармина вызывает эффекты, подобные антидепрессантам, и увеличивает уровни BDNF в гиппокампе крыс. Журнал Neural Transm 2010; 117 (10): 1131-1137. Просмотреть аннотацию.

Fortunato, JJ, Reus, GZ, Kirsch, TR, Stringari, RB, Fries, GR, Kapczinski, F., Hallak, JE, Zuardi, AW, Crippa, JA, и Quevedo, J. Влияние бета-карболина гармина на поведенческие и физиологические параметры, наблюдаемые в модели хронического легкого стресса: еще одно свидетельство антидепрессивных свойств.Brain Res Bull 2010; 81 (4-5): 491-496. Просмотреть аннотацию.

Фортунато, Дж. Дж., Реус, Г. З., Кирш, Т. Р., Стрингари, Р. Б., Стертц, Л., Капчински, Ф., Пинто, Дж. П., Халлак, Дж. Э., Зуарди, А. В., Криппа, Дж. А., и Кеведо, Дж. Острый Введение гармина вызывает антидепрессивные эффекты и увеличивает уровни BDNF в гиппокампе крыс. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2009; 33 (8): 1425-1430. Просмотреть аннотацию.

Фризон, Г., Фавретто, Д., Занканаро, Ф., Фаззин, Г., и Феррара, С.D. Случай интоксикации бета-карболиновым алкалоидом после приема экстракта семян Peganum harmala. Forensic Sci Int 2008; 179 (2-3): e37-e43. Просмотреть аннотацию.

Frost, D., Meechoovet, B., Wang, T., Gately, S., Giorgetti, M., Shcherbakova, I., and Dunckley, T. & beta; -карболиновые соединения, включая гармин, ингибируют DYRK1A и тау фосфорилирование в нескольких сайтах, связанных с болезнью Альцгеймера. PLoS One 2011; 6 (5): e19264. Просмотреть аннотацию.

Фуллер, Р. У., Вонг, К. Дж., И Хемрик-Люке, С.K. MD 240928 и гармалин: противоположная селективность в отношении антагонизма инактивации моноаминоксидазы типов A и B паргилином у мышей. Life Sci 1986; 38 (5): 409-412. Просмотреть аннотацию.

Гавирадж, Э. Н., Бабу, Г. Р. и Мурти, У. Д. Антибактериальная активность определяла выделение гармина из семян Peganum harmala с помощью биоавтографии. Индийские наркотики 1998; 35: 471-474.

Джерард Дж. Влияние моклобемида на моноаминоксидазу А и В головного мозга крысы: сравнение с гармалином и хлоргилином.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1994; 18 (4): 793-802. Просмотреть аннотацию.

Гилл, Р. К., Каур, Дж., Махмуд, С., Нагпаул, Дж. П., и Махмуд, А. Взаимодействие Хармалина с дрожжевой инвертазой. Индийский журнал J Biochem Biophys 1998; 35 (2): 86-90. Просмотреть аннотацию.

Gockler, N., Jofre, G., Papadopoulos, C., Soppa, U., Tejedor, F. J. и Becker, W. Harmine специфически ингибирует протеинкиназу DYRK1A и препятствует образованию нейритов. FEBS J 2009; 276 (21): 6324-6337. Просмотреть аннотацию.

Хамден, К., Masmoudi, H., Ellouz, F., ElFeki, A., and Carreau, S. Защитные эффекты экстрактов Peganum harmala при заболеваниях, вызванных тиомочевиной, у взрослых самцов крыс. J. Environ Biol 2008; 29 (1): 73-77. Просмотреть аннотацию.

Hamsa, T. и Kuttan, G. Исследования антиметастатических и антиинвазивных эффектов гармина с использованием высокометастатических клеток мышиной меланомы B16F-10. J. Environ Pathol Toxicol Oncol 2011; 30 (2): 123-137. Просмотреть аннотацию.

Хамса, Т. П. и Куттан, Г. Хармин активирует внутренние и внешние пути апоптоза в меланоме B16F-10.Чин Мед 2011; 6 (1): 11. Просмотреть аннотацию.

Hamsa, T. P. и Kuttan, G. Хармин ингибирует опухолево-специфическое образование новых сосудов, регулируя VEGF, MMP, TIMP и провоспалительные медиаторы как in vivo, так и in vitro. Eur J Pharmacol 2010; 649 (1-3): 64-73. Просмотреть аннотацию.

Харш, М. Л. и Наг, Т. Н. Противомикробные принципы из культуры ткани in vitro Peganum harmala. J. Nat Prod 1984; 47 (2): 365-367. Просмотреть аннотацию.

Хемматинеджад, Б., Аббаспур, А., Магами, Х., Мири, Р.и Панджешахин М. Р. Метод многомерной спектральной калибровки на основе частичных наименьших квадратов для одновременного определения производных бета-карболина в экстрактах семян Peganum harmala. Anal Chim Acta 2006; 575 (2): 290-299 Просмотр аннотации.

Herraiz, T., Gonzalez, D., Ancin-Azpilicueta, C., Aran, V.J., и Guillen, H. бета-карболиновые алкалоиды в Peganum harmala и ингибирование моноаминоксидазы человека (MAO). Food Chem Toxicol 2010; 48 (3): 839-845. Просмотреть аннотацию.

Гитлер Р.К., Смарт Л. и Сулейман М. С. Влияние гармалина и родственных бета-карболинов на стимулированные ацетилхолином сокращения подвздошной кишки морской свинки. Eur J Pharmacol 1981; 70 (4): 429-436. Просмотреть аннотацию.

Hider, R.C., Smart, L. и Suleiman, M.S. Влияние гармалина и родственных ему алкалоидов на уабаин-стимулированные сокращения подвздошной кишки морской свинки. Eur J Pharmacol 1981; 71 (1): 87-92. Просмотреть аннотацию.

Hilber, P. и Chapillon, P. Влияние гармалина на поведение мышей, связанное с тревогой.Physiol Behav 2005; 86 (1-2): 164-167. Просмотреть аннотацию.

Хаус, Р. В., Томас, П. Т. и Бхаргава, Х. Н. Сравнение галлюциногенных индольных алкалоидов ибогаина и гармалина на предмет потенциальной иммуномодулирующей активности. Фармакология 1995; 51 (1): 56-65. Просмотреть аннотацию.

Hu, T., Fan, B., Liang, J., Zhao, S., Dang, P., Gao, F., and Dong, M. Наблюдения за лечением естественных инфекций гемоспоридий общим алкалоидом Peganum harmala L. у крупного рогатого скота. Trop Anim Health Prod 1997; 29 (4 приложения): 72S-76S.Просмотреть аннотацию.

Исида, Дж., Ван, Х. К., Бастоу, К. Ф., Ху, К. К. и Ли, К. Х. Противоопухолевые средства 201. Цитотоксичность аналогов гармина и бета-карболина. Bioorg Med Chem Lett 1999; 9 (23): 3319-3324. Просмотреть аннотацию.

Юрло, М., Леоне, Г., Шилстром, Б., Линнер, Л., Номикос, Г., Хертель, П., Сильвестрини, Б., и Свенссон, Х. Влияние гармина на выработку дофамина и метаболизм в полосатом теле крысы: роль ингибирования моноаминоксидазы-А. Психофармакология (Берл) 2001; 159 (1): 98-104.Просмотреть аннотацию.

Ивен, Х. и Зетлер, Г. Влияние гармина на трансмембранные потенциалы действия левого предсердия морских свинок по сравнению с хинидином. Наунин Шмидебергс Arch Pharmacol 1974; 283 (2): 181-189. Просмотреть аннотацию.

Javoy, F., Euvrard, C., Herbet, A., Bockaert, J., Enjalbert, A., Agid, Y., и Glowinski, J. Отсутствие участия дофаминергических и ГАМК-нейронов в ингибирующем эффекте гармалин на активность холинергических нейронов полосатого тела у крыс.Наунин Шмидебергс Arch Pharmacol 1977; 297 (3): 233-239. Просмотреть аннотацию.

Javoy, F., Euvrard, C., Herbet, A., Bockaert, J., Enjalbert, A., Agid, Y., и Glowinski, J. Отсутствие участия дофаминергических и ГАМК-нейронов в ингибирующем эффекте гармалин на активность холинергических нейронов полосатого тела у крыс. Наунин Шмидебергс Arch Pharmacol 1977; 297 (3): 233-239. Просмотреть аннотацию.

Хименес, Дж., Риверон-Негрете, Л., Абдуллаев, Ф., Эспиноза-Агирре, Дж., И Родригес-Арнаис, Р.Цитотоксичность бета-карболиновых алкалоидов гармина и гармалина в анализах клеток человека in vitro. Exp Toxicol Pathol 2008; 60 (4-5): 381-389. Просмотреть аннотацию.

Джин, Ю. Дж. [Влияние гармалина и фторурацила (5-ФУ) на клеточную линию ретинобластомы человека SO-Rb 50]. Чжунхуа Ян Кэ За Чжи 1990; 26 (5): 286-288. Просмотреть аннотацию.

Караки, Х., Кишимото, Т., Одзаки, Х., Саката, К., Умено, Х. и Уракава, Н. Ингибирование кальциевых каналов гармалином и другими алкалоидами гармалы в гладких мышцах сосудов и кишечника.Br J Pharmacol 1986; 89 (2): 367-375. Просмотреть аннотацию.

Картал М., Алтун М.Л. и Куруку С. Метод ВЭЖХ для анализа гармола, гармалола, гармина и гармалина в семенах Peganum harmala L. J Pharm Biomed Anal 2003; 31 (2): 263- 269. Просмотреть аннотацию.

Каваниси К., Хашимото Ю., Фудзивара М., Катаока Ю. и Уэки С. Фармакологические характеристики аномального поведения, вызванного гармином, с особым упором на тремор у мышей. J. Pharmacobiodyn 1981; 4 (7): 520-527.Просмотреть аннотацию.

Келли Д. М. и Нейлор Р. Дж. Механизмы индукции тремора гармином. Eur J Pharmacol 1974; 27 (1): 14-24. Просмотреть аннотацию.

Хан, А.М., Аббас, Г., Куреши, Р.А., Хан, У., Гуфран, Массачусетс, и Стокли-Эванс, Н. 3-Гидро-окси-1,2,3,9-тетрагидропирроло [2,1-b] дигидрат хлорида хиназолин-4-ия: (+) — дигидрат гидрохлорида вазицинола из Peganum harmala L. Acta Crystallogr Sect E Struct Rep Online 2009; 65 (Pt 3): o474-o475. Просмотреть аннотацию.

Ким, Д.H., Jang, Y. Y., Han, E. S. и Lee, C. S. Защитный эффект гармалина и гармалола против вызванного допамином и 6-гидроксидофамином окислительного повреждения митохондрий и синаптосом головного мозга и потери жизнеспособности клеток PC12. Eur J Neurosci 2001; 13 (10): 1861-1872. Просмотреть аннотацию.

Коласевич В., Кутер К., Новак П., Пастушка А. и Оссовска К. Поражение норадренергической иннервации мозжечка усиливает индуцированный гармалином тремор у крыс. Мозжечок 2011; 10 (2): 267-280. Просмотреть аннотацию.

Lala, S., Pramanick, S., Mukhopadhyay, S., Bandyopadhyay, S., и Basu, M. K. Harmine: оценка его антилейшманиальных свойств в различных везикулярных системах доставки. J Drug Target 2004; 12 (3): 165-175. Просмотреть аннотацию.

Ламчури, Ф., Сеттаф, А., Черрах, Ю., Эль-Хамиди М., Тлигуи, Н., Люсси, Б., и Хассар, М. Экспериментальная токсичность семян Peganum harmala. Ann Pharm Fr 2002; 60 (2): 123-129. Просмотреть аннотацию.

Ламчури, Ф., Сеттаф, А., Черра, Ю., Хассар, М., Земзами, М., Атиф, Н., Надори, Э. Б., Заид, А. и Люсси, Б. Клеточная токсичность алкалоидов Peganum harmala in vitro на раковые клеточные линии. Фитотерапия 2000; 71 (1): 50-54. Просмотреть аннотацию.

Ламчури, Ф., Сеттаф, А., Черрах, Ю., Земзами, М., Люсси, Б., Зайд, А., Атиф, Н., и Хассар, М. Противоопухолевые принципы семян Peganum harmala. Therapie 1999; 54 (6): 753-758. Просмотреть аннотацию.

Ларошель Л., Бедард П. и Пуарье Л. Х. [Постуральное дрожание, вызванное гармалином у обезьян с поражениями ствола мозга].Журнал Физиол (Париж) 1968; 60 Дополнение 2: 369. Просмотреть аннотацию.

Lee, C. S., Han, E. S., Jang, Y. Y., Han, J. H., Ha, H. W. и Kim, D. E. Защитный эффект гармалола и гармалина на нейротоксичность МРТР у мышей и вызванное допамином повреждение митохондрий мозга и клеток PC12. J. Neurochem 2000; 75 (2): 521-531. Просмотреть аннотацию.

Ли, Г. В., Лян, П. Г., Пан, Г. Ю. [Радиозащитное действие гамма-гармина и его карболиновых аналогов]. Яо Сюэ Сюэ Бао 1995; 30 (9): 715-717. Просмотреть аннотацию.

Ли, Ю., Саттлер, Р., Янг, Э.Дж., Нунес, А., Аюкава, Ю., Ахтар, С., Джи, Г., Чжан, П.У., и Ротштейн, Д.Д. Хармин, естественная бета-версия. алкалоид карболина, активирует экспрессию астроглиального переносчика глутамата. Нейрофармакология 2011; 60 (7-8): 1168-1175. Просмотреть аннотацию.

Лютес, Дж., Лорден, Дж. Ф., Билс, М. и Олтманс, Г. А. Толерантность к треморогенным эффектам гармалина: данные об изменении оливо-мозжечковой функции. Нейрофармакология 1988; 27 (8): 849-855. Просмотреть аннотацию.

Ма, Ю. и Винк, М. Бета-карболиновый алкалоид гармин ингибирует BCRP и может изменить устойчивость к противоопухолевым препаратам митоксантрону и камптотецину в клетках рака молочной железы. Phytother Res 2010; 24 (1): 146-149. Просмотреть аннотацию.

Маэстре А., Балон М., Муньос М. А., Техеда П. О. и Санчес М. Определение констант диссоциации алкалоидов семейства Peganum harmala. Аналес де ла Реаль Академия де Фармация (Испания) 1984; 50: 105-114.

Маркетти, Э., Готье, Г. М., и Пелле, Дж. Мозжечковый контроль движений глаз изучается с помощью инъекции гармалина обученному бабуину. Arch Ital Biol 1983; 121 (1): 1-17. Просмотреть аннотацию.

Мета, Х., Сараванан, К.С., и Моханакумар, К.П. Ингибирование синтеза серотонина в оливо-мозжечковой системе ослабляет индуцированный гармалином тремор у швейцарских мышей-альбиносов. Behav Brain Res 2003; 145 (1-2): 31-36. Просмотреть аннотацию.

Meignin, C., Hilber, P. и Caston, J. Влияние стимуляции оливоцеребеллярного пути гармалином на пространственное обучение у крыс.Brain Res 1999; 824 (2): 277-283. Просмотреть аннотацию.

Mendelson, S. D. и Gorzalka, B. B. Harmine обращает вспять ингибирование лордоза антагонистами 5-HT2 пиренпероном и кетансерином у самок крыс. Pharmacol Biochem Behav 1986; 25 (1): 111-115. Просмотреть аннотацию.

Менегуз А., Бетто П. и Риччарелло Г. Различные эффекты гармина на концентрацию L-допа в плазме и метаболизм дофамина в мозге у кроликов и крыс. Фармакология 1994; 48 (6): 360-366. Просмотреть аннотацию.

Миласин, Ю., Buffo, A., Carulli, D., Andjus, P., and Strata, P. Активация MAPK в терминалах клеток корзины мозжечка после лечения гармалином. Энн Н. И. Акад. Наук 2005; 1048: 411-417. Просмотреть аннотацию.

Mirzaei, M. Лечение естественного тропического тейлериоза экстрактом растения Peganum harmala. Корейский журнал J Parasitol 2007; 45 (4): 267-271. Просмотреть аннотацию.

Mirzaiedehaghi, M. Лечение естественного злокачественного тейлериоза овец хлороформным экстрактом растения Peganum harmala. Onderstepoort J Vet Res 2006; 73 (2): 153-155.Просмотреть аннотацию.

Монсеф, Х. Р., Гобади, А., Ираншахи, М., и Абдоллахи, М. Антиноцицептивные эффекты экстракта алкалоида Peganum harmala L. на формалиновый тест на мышах. J Pharm Pharm Sci 2004; 7 (1): 65-69. Просмотреть аннотацию.

Моркуенде, С., Триго, Дж. А., Дельгадо-Гарсия, Дж. М., и Груарт, А. Хармалин вызывает различные моторные эффекты на лицевую и скелетно-моторную системы у настороженных кошек. Neurotox Res 2001; 3 (6): 527-535. Просмотреть аннотацию.

Морои К., Такаши К. и Куга Т.Участие ГАМКергических систем и бензодиазепиновых рецепторов в прыжках, вызванных гармином и апоморфином у крыс. Jpn J Pharmacol 1988; 47 (4): 367-378. Просмотреть аннотацию.

Мовафеги А., Абдини М., Фатиазад Ф., Алиасгарпур М. и Омиди Ю. Состав цветочного нектара Peganum harmala L. Nat Prod Res 2009; 23 (3): 301-308. Просмотреть аннотацию.

Нагпал, Дж. П., Вали, Р. К., Сингх, Р., Фаруки, С., Маджумдар, С. и Махмуд, А. Ингибирование поглощения D-глюкозы изатином в кишечнике крысы: действие гармалина и различных сульфгидрильных реагентов.Biochem Med 1985; 34 (2): 207-213. Просмотреть аннотацию.

Накагава Ю., Судзуки Т., Исии Х., Огата А. и Накаэ Д. Митохондриальная дисфункция и биотрансформация β-карболиновых алкалоидов, гармина и гармалина на изолированных гепатоцитах крысы. Chem Biol Interact 2010; 188 (3): 393-403. Просмотреть аннотацию.

Nenaah, G. Антибактериальная и противогрибковая активность (бета) -карболиновых алкалоидов семян Peganum harmala (L) и их комбинированные эффекты. Фитотерапия 2010; 81 (7): 779-782.Просмотреть аннотацию.

Nenaah, G. Токсичность и ингибирующее действие на рост метанольного экстракта и α-карболиновых алкалоидов Peganum harmala L. против двух вредителей жесткокрылых, хранящихся в зерне. J Stored Prod Res 2011; 47 (3): 255-261.

О’Хирн, Э. и Молливер, М. Э. Дегенерация клеток Пуркинье в парасагиттальных зонах червя мозжечка после лечения ибогаином или гармалином. Неврология 1993; 55 (2): 303-310. Просмотреть аннотацию.

Парк, С. Ю., Ким, Ю. Х., Ким, Ю.Х., Парк, Г., и Ли, С. Дж. Бета-карболиновые алкалоиды гармалин и гармалол индуцируют меланогенез через митоген-активируемую протеинкиназу p38 в клетках меланомы мыши B16F10. BMB Rep 2010; 43 (12): 824-829. Просмотреть аннотацию.

Пелле, Дж., Вайс, М., и Гурдон, М. Дж. Влияние Хармалина на сенсомоторную реактивность: модификации паттерна акустического вздрагивания. Pharmacol Biochem Behav 1983; 19 (3): 527-534. Просмотреть аннотацию.

Петерлик М. [Экспериментальный холестаз дибукаином и гармалином: влияние на отток желчи и печеночный транспорт желчных кислот, этакриновой кислоты и уабаина (авторский перевод)].Wien Klin Wochenschr 1977; 89 (14): 494-501. Просмотреть аннотацию.

Пиннер, Э., Падан, Э. и Шульдинер, С. Амилорид и гармалин являются мощными ингибиторами NhaB, Na + / H + -антипортера из Escherichia coli. FEBS Lett 1995; 365 (1): 18-22. Просмотреть аннотацию.

Питре С. и Шривастава С. К. Два новых антрахинона из семян Peganum harmala. Planta Med 1987; 53 (1): 106-107. Просмотреть аннотацию.

Пульпати, Х., Бирадар, Ю.С. и Раджани, М. Высокоэффективный денситометрический метод тонкослойной хроматографии для количественного определения гармина, гармалина, вазицина и вазицинона в Peganum harmala.J AOAC Int 2008; 91 (5): 1179-1185. Просмотреть аннотацию.

Рехман, JU, Ван, XG, Джонсон, М.В., Даане, К.М., Джилани, Г., Хан, М.А., и Залом, Ф.Г. Воздействие экстракта семян Peganum harmala (Zygophyllaceae) на плодовую муху оливы (Diptera: Tephritidae) и его личиночный паразитоид Psyttalia concolor (Hymenoptera: Braconidae). J Econ Entomol 2009; 102 (6): 2233-2240. Просмотреть аннотацию.

Реус, Г. З., Стрингари, Р. Б., де Соуза Б., Петронильо, Ф., Даль-Пиццол, Ф., Халлак, Дж. Э., Зуарди, А.W., Crippa, J. A. и Quevedo, J. Harmine и имипрамин способствуют антиоксидантной активности в префронтальной коре и гиппокампе. Oxid Med Cell Longev 2010; 3 (5): 325-331. Просмотреть аннотацию.

Рхарраб К., Бакрим А., Гайлани Н. и Саях Ф. Биоинсектицидное действие гармалина на развитие Plodia interpunctella (Lepidoptera: Pyralidae). Pesticide Biochem Physiol 2007; 89 (2): 137-145.

Рохас А., Эррера Дж., Дельпиано М. и Риобо Ф. Воздействие гармалина на зрительную систему крысы.Vision Res 1971; Suppl 3: 437-445. Просмотреть аннотацию.

Sacher, J., Houle, S., Parkes, J., Rusjan, P., Sagrati, S., Wilson, AA, and Meyer, JH Использование ингибитора моноаминоксидазы A во время лечения тяжелых депрессивных эпизодов моклобемидом или St Зверобой: исследование ПЭТ с содержанием [11C] фарминга. J. Psychiatry Neurosci 2011; 36 (6): 375-382. Просмотреть аннотацию.

Скотти де Каролис А., Флорио В. и Лонго В. Г. Дальнейший анализ воздействия гармина на электрическую активность мозга кролика.Нейрофармакология 1978; 17 (4-5): 295-298. Просмотреть аннотацию.

Зейферт А., Аллан Л. А. и Кларк П. Р. DYRK1A фосфорилирует каспазу 9 в ингибирующем сайте и сильно ингибируется гармином в клетках человека. FEBS J 2008; 275 (24): 6268-6280. Просмотреть аннотацию.

Сепульведа, Ф. В., Баклон, М. и Робинсон, Дж. У. Дифференциальные эффекты гармалина и уабаина на транспорт натрия, фенилаланина и бета-метил-глюкозида в кишечнике. Наунин Шмидебергс Arch Pharmacol 1976; 295 (3): 231-236.Просмотреть аннотацию.

Шахверди, А. Р., Монсеф-Исфахани, Х. Р., Никавар, Б., Битарафан, Л., Ходай, С., и Хошахлаг, Н. Антимикробная активность и основной химический состав двух конденсатов дыма от семян Peganum harmala. Z Naturforsch C 2005; 60 (9-10): 707-710. Просмотреть аннотацию.

Шараф М., эль-Ансари М. А., Матлин С. А. и Салех Н. А. Четыре флавоноидных гликозида из Peganum harmala. Фитохимия 1997; 44 (3): 533-536. Просмотреть аннотацию.

Шин Ю. К., Сон У.Д., Чой, М. С., Кум, К., Сим, С. С., и Ли, М. Ю. Влияние рутина и гармалина на рефлюкс-эзофагит у крыс. Auton Autacoid Pharmacol 2002; 22 (1): 47-55. Просмотреть аннотацию.

Шонуда М., Осман С., Салама О. и Аюб А. Токсическое действие листьев Peganum harmala L. на хлопкового червя Spodoptera littoralis Boisd и его паразитоидов Microplitis rufiventris Kok. Pak J Biol Sci 2008; 11 (4): 546-552. Просмотреть аннотацию.

Шукла В. К., Гарг С. К. и Кулькарни С. К. Модификация клонидином индуцированного гармином тремора у мышей: участие серотонинергической системы.Arch Int Pharmacodyn Ther 1986; 282 (1): 50-57. Просмотреть аннотацию.

Сингхал А.Б., Кавинесс В.С., Беглейтер А.Ф. и др. Сужение сосудов головного мозга и инсульт после применения серотонинергических препаратов. Неврология 2002; 58: 130-3. Просмотреть аннотацию.

Слоткин Т.А. и ДиСтефано В. Сердечно-сосудистые и респираторные эффекты гармина. Proc Soc Exp Biol Med 1970; 133 (2): 662-664. Просмотреть аннотацию.

Собхани, А.М., Эбрахими, С.А., и Махмудиан, М. Оценка in vitro ингибирования топоизомеразы I ДНК человека с помощью Peganum harmala L.экстракт семян и его бета-карболиновые алкалоиды. J Pharm Pharm Sci 2002; 5 (1): 19-23. Просмотреть аннотацию.

Соколов, П. Г. и Рот, С. Х. Влияние гармалина на рецептор растяжения рака: блокада ГАМК-опосредованного ингибирующего синапса. Нейрофармакология 1978; 17 (9): 729-735. Просмотреть аннотацию.

Солиман, А. М. и Фахми, С. Р. Защитные и лечебные эффекты 15 кДа изолированного белка из семян Peganum harmala L. против индуцированного четыреххлористым углеродом окислительного стресса в головном мозге, тестах и ​​эритроцитах крыс.Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011; 15 (8): 888-899. Просмотреть аннотацию.

Song, Y., Kesuma, D., Wang, J., Deng, Y., Duan, J., Wang, J.H. и Qi, R.Z. Специфическое ингибирование циклин-зависимых киназ и пролиферации клеток гармином. Biochem Biophys Res Commun 2004; 317 (1): 128-132. Просмотреть аннотацию.

Сонг, З. Ю., Лю, Дж. Р., Лу, X. Л. и Ван, Л. Дж. [Хармин индуцирует апоптоз в клетках SGC-7901 человека]. Чжун Яо Цай 2006; 29 (6): 571-573. Просмотреть аннотацию.

Splettstoesser, F., Боннет, У., Виманн, М., Бингманн, Д., и Бассельберг, Д. Модуляция канальных токов с регулируемым напряжением с помощью гармалина и гармана. Br J Pharmacol 2005; 144 (1): 52-58. Просмотреть аннотацию.

Suleiman, M. S. и Hider, R. C. Влияние гармалина на движение ионов натрия в гладких мышцах подвздошной кишки морской свинки. Mol Cell Biochem 1985; 67 (2): 145-150. Просмотреть аннотацию.

Теркер, К. С. и Майлз, Т. С. Гармалин нарушает приобретение условных реакций мигательной мембраны.Brain Res Bull 1984; 13 (2): 229-233. Просмотреть аннотацию.

Ван, К. Х., Лю, Дж., И Лин, Ю. М. Определение гармина и гармалина в таблетках Peganum harmala с помощью ОФ-ВЭЖХ. Китайская больничная аптека J 2002; 22: 139-141.

Ван Х. и Се Х. Противоопухолевые алкалоиды из Peganum harmala. Drug Future (Испания) 1999; 24: 1333-1337.

Wang, X., Geng, Y., Wang, D., Shi, X., and Liu, J. Отделение и очистка гармина и гармалина из Peganum harmala с использованием противоточной хроматографии с зонной очисткой pH.J сен Sci 2008; 31 (20): 3543-3547. Просмотреть аннотацию.

Вайс, М. [Влияние оливо-церебелло-бульбарной системы на мотонейроны поясничного отдела спинного мозга у кошек после введения гармалина]. Arch Ital Biol 1978; 116 (1): 1-15. Просмотреть аннотацию.

Вайс, М. Ритмическая активность спинномозговых интернейронов у кошек, получавших гармалин. Модель оливо-мозжечкового влияния на спинальном уровне. J. Neurol Sci 1982; 54 (3): 341-348. Просмотреть аннотацию.

Вайс, М., Булдакова, С., и Дутова, Е. Взаимодействие бета-карболина гармалина с ГАМК-бензодиазепиновым механизмом: электрофизиологическое исследование срезов гиппокампа крысы. Brain Res 1995; 695 (2): 105-109. Просмотреть аннотацию.

Welsh, J. P. Системный гармалин блокирует ассоциативное и моторное обучение действиями нижней оливы. Eur J Neurosci 1998; 10 (11): 3307-3320. Просмотреть аннотацию.

Райт, Э. Э., Берд, Дж. Л. и Фельдман, Дж. М. Влияние гармина и других ингибиторов моноаминоксидазы на активность N-ацетилтрансферазы.Res Commun Chem Pathol Pharmacol 1979; 24 (2): 259-272. Просмотреть аннотацию.

Ву М., Ли, Х., Ли, С. и Пан, С. Действие инкапсулированного в липосомы общего алкалоида гармалина на эпителиальные клетки хрусталика кролика: экспериментальное исследование предотвращения помутнения задней капсулы. Ян Кэ Сюэ Бао 1999; 15 (1): 55-60. Просмотреть аннотацию.

Ямазаки М., Танака К. и Такаори С. Значение центральной норадренергической системы на тремор, индуцированный гармалином. Pharmacol Biochem Behav 1979; 10 (3): 421-427.Просмотреть аннотацию.

Юруктумен, А., Карадуман, С., Бенги, Ф., и Фаулер, Дж. Сирийский чай с рутой: рецепт катастрофы. Clin Toxicol (Phila) 2008; 46 (8): 749-752. Просмотреть аннотацию.

Zaker, F., Oody, A., and Arjmand, A. Исследование противоопухолевых и дифференцирующих эффектов производных peganum harmala в сочетании с ATRA на лейкемические клетки. Arch Pharm Res 2007; 30 (7): 844-849. Просмотреть аннотацию.

Зайед Р. и Винк М. Бета-карболин и хинолиновые алкалоиды в корневых культурах и интактных растениях Peganum harmala.Z Naturforsch C 2005; 60 (5-6): 451-458. Просмотреть аннотацию.

Zeng, Y., Zhang, Y., Weng, Q., Hu, M., and Zhong, G. Цитотоксическая и инсектицидная активность производных гармина, природного инсектицидного компонента, выделенного из Peganum harmala. Молекулы 2010; 15 (11): 7775-7791. Просмотреть аннотацию.

Цетлер, Г. Косвенные сердечные эффекты индола, простых производных индола и гармина. Наунин Шмидебергс Arch Pharmacol 1974; 283 (2): 165-179. Просмотреть аннотацию.

Чжао, Т., Хэ, Ю.Q., Wang, J., Ding, K. M., Wang, C.H. и Wang, Z. T. Ингибирование ферментов 3A4 и 2D6 цитохрома P450 человека β-карболиновыми алкалоидами, производными гармина. Phytother Res 2011; 25 (11): 1671-1677. Просмотреть аннотацию.

Abdel-Fattah, AF, Matsumoto, K., Murakami, Y., Adel-Khalek, Gammaz H., Mohamed, MF, and Watanabe, H. Изменения температуры тела, зависимые от центрального уровня серотонина, после введения триптофана в паргилин — и крысы, предварительно обработанные гармалином. Gen Pharmacol 1997; 28 (3): 405-409.Просмотреть аннотацию.

Abolhassanzadeh Z, Aflaki E, Yousefi G, Mohagheghzadeh A. Рандомизированное клиническое испытание масла пегана при остеоартрите коленного сустава. J Evid Based Complementary Altern Med. 2015; 20 (2): 126-31. Просмотреть аннотацию.

Achour S, Rhalem N, Khattabi A, et al. [Отравление Peganum harmala L. в Марокко: около 200 случаев]. Therapie 2012; 67 (1): 53-8. Просмотреть аннотацию.

Ахмад, А., Хан, К. А., Султана, С., Сиддики, Б. С., Бегум, С., Файзи, С., и Сиддики, С. Исследование антимикробной активности гармина, гармалина и их производных in vitro.J. Ethnopharmacol 1992; 35 (3): 289-294. Просмотреть аннотацию.

Ахмед А.А. и Салех Н.А. Пеганетин, новый разветвленный ацетилированный тетрагликозид акацетина из Peganum harmala. J Nat Prod 1987; 50: 256-258.

Аль-Диб, С., Аль-Мутаери, К., Аршадуддин, М., Биари, Н., и Тарик, М. Влияние острого кофеина на тяжесть тремора, вызванного гармалином, у крыс. Neurosci Lett 2002; 325 (3): 216-218. Просмотреть аннотацию.

Аршад, Н., Нойбауэр, С., Хаснайн, С., и Хесс, M. Peganum harmala может минимизировать инфекцию Escherichia coli у домашней птицы, но длительное кормление может вызвать побочные эффекты.Poult Sci 2008; 87 (2): 240-249. Просмотреть аннотацию.

Аршад, Н., Циттерл-Эглсир, К., Хаснаин, С., и Хесс, М. Влияние Peganum harmala или его бета-карболиновых алкалоидов на некоторые устойчивые к антибиотикам штаммы бактерий и простейших домашней птицы. Phytother Res 2008; 22 (11): 1533-1538. Просмотреть аннотацию.

Барраган, Л. А. и Дельэ-Бушо, Н. Хармалин-индуцированная активация оливо-мозжечковой системы у молодых кроликов: еще одно свидетельство временной мультииннервации клеток Пуркинье за ​​счет лазания волокон.Нейрофармакология 1980; 19 (3): 305-310. Просмотреть аннотацию.

Барраган, Л. А., Дельэ-Бушо, Н. и Лагет, П. Активация нижнего оливарного ядра у молодых кроликов, вызванная лекарственными средствами. Дифференциальные эффекты гармалина и хипазина. Нейрофармакология 1985; 24 (7): 645-654. Просмотреть аннотацию.

Beitz, A. J. и Saxon, D. Индуцированная Хармалином активация лазящих волокон вызывает высвобождение аминокислот и пептидов в коре мозжечка грызунов и уникальный временной паттерн экспрессии Fos в оливо-мозжечковом пути.J. Neurocytol 2004; 33 (1): 49-74. Просмотреть аннотацию.

Бен Салах Н., Амаму М., Джерби З., Бен Салах Ф. и Якуб М. [Случай передозировки Peganum harmala L]. J. Toxicol Clin Exp 1986; 6 (5): 319-322. Просмотреть аннотацию.

Бердай М.А., Лабиб С., Харанду М. Peganum harmala L. Интоксикация у беременной женщины. Case Rep Emerg Med 2014; 2014: 783236. Просмотреть аннотацию.

Bergstrom, M., Westerberg, G., and Langstrom, B. 11C-гармин как индикатор для моноаминоксидазы A (MAO-A): исследования in vitro и in vivo.Nucl Med Biol 1997; 24 (4): 287-293. Просмотреть аннотацию.

Бернар, Дж. Ф., Бюссере-Дельмас, С. и Лапланте, С. Нижние оливковые нейроны: влияние 3-ацетилпиридина на потребление глюкозы, аксональный транспорт, электрическую активность и тремор, вызванный гармалином. Brain Res 1984; 322 (2): 382-387. Просмотреть аннотацию.

Cao, R., Peng, W., Chen, H., Ma, Y., Liu, X., Hou, X., Guan, H., and Xu, A. ДНК-связывающие свойства 9-замещенного гармина производные. Biochem Biophys Res Commun 2005; 338 (3): 1557-1563.Просмотреть аннотацию.

Хабир Н., Ибрагим Х, Ромдхан Х и др. Семена Peganum Harmala L. химический анализ, антималярийная и антиоксидантная активность и цитотоксичность в отношении клеток рака груди человека. Med Chem. 2014; 11 (1): 94-101. Просмотреть аннотацию.

Chen, Q., Chao, R., Chen, H., Hou, X., Yan, H., Zhou, S., Peng, W., and Xu, A. Противоопухолевые и нейротоксические эффекты новых производных гармина и анализ взаимосвязи структура-деятельность. Int J Cancer 2005; 114 (5): 675-682. Просмотреть аннотацию.

Deecher, D. C., Teitler, M., Soderlund, D. M., Bornmann, W. G., Kuehne, M. E. и Glick, S. D. Механизмы действия конгенеров ибогаина и гармалина, основанные на исследованиях связывания радиолигандов. Brain Res 1992; 571 (2): 242-247. Просмотреть аннотацию.

Дерахшанфар А. и Мирзаи М. Влияние экстракта Peganum harmala (дикой руты) на экспериментальный злокачественный тейлериоз овец: патологические и паразитологические данные. Onderstepoort J Vet Res 2008; 75 (1): 67-72. Просмотреть аннотацию.

Ди, Джорджио К., Delmas, F., Ollivier, E., Elias, R., Balansard, G., and Timon-David, P. Активность бета-карболиновых алкалоидов гармана, гармина и гармалина in vitro в отношении паразитов вида Leishmania infantum . Exp Parasitol 2004; 106 (3-4): 67-74. Просмотреть аннотацию.

Эдзири, Х., Масури, М., Махджуб, М.А., Патрих, Г., Матье, М., Аммар, С., Али, С.М., Лоран, Г., Зин, М., и Ауни, М. Антибактериальная, противовирусная и антиоксидантная активность экстрактов надземной части Peganum harmala L., выращенных в Тунисе.Toxicol Environ Chem 2010; 92 (7): 1283-1292.

Эль-Дваири, К. А. и Банихани, С. М. Гистофункциональные эффекты Peganum harmala на сперматогенез и фертильность самцов крыс. Neuro Endocrinol Lett 2007; 28 (3): 305-310. Просмотреть аннотацию.

Фан, Б., Лян, Дж., Мэн, Дж., Гао, Ф., Ли, Г., Чжао, С., Ху, Т., Данг, П., и Чжан, Л. Влияние общей алкалоид Peganum harmala L. в лечении экспериментальных гемоспоридийных инфекций крупного рогатого скота. Trop Anim Health Prod 1997; 29 (4 приложения): 77S-83S.Просмотреть аннотацию.

Farouk, L., Laroubi, A., Aboufatima, R., Benharref, A., and Chait, A. Оценка обезболивающего действия алкалоидного экстракта Peganum harmala L: возможные механизмы. J.Ethnopharmacol 2008; 115 (3): 449-454. Просмотреть аннотацию.

Fortunato, JJ, Reus, GZ, Kirsch, TR, Stringari, RB, Fries, GR, Kapczinski, F., Hallak, JE, Zuardi, AW, Crippa, JA, и Quevedo, J. Хроническое введение гармина вызывает антидепрессант. -подобные эффекты и увеличивает уровни BDNF в гиппокампе крыс.Журнал Neural Transm 2010; 117 (10): 1131-1137. Просмотреть аннотацию.

Fortunato, JJ, Reus, GZ, Kirsch, TR, Stringari, RB, Fries, GR, Kapczinski, F., Hallak, JE, Zuardi, AW, Crippa, JA, и Quevedo, J. Влияние бета-карболина гармина на поведенческие и физиологические параметры, наблюдаемые в модели хронического легкого стресса: еще одно свидетельство антидепрессивных свойств. Brain Res Bull 2010; 81 (4-5): 491-496. Просмотреть аннотацию.

Фортунато, Дж. Дж., Реус, Г. З., Кирш, Т.R., Stringari, RB, Stertz, L., Kapczinski, F., Pinto, JP, Hallak, JE, Zuardi, AW, Crippa, JA, и Quevedo, J. Острое введение гармина вызывает антидепрессивные эффекты и увеличивает уровни BDNF. в гиппокампе крысы. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2009; 33 (8): 1425-1430. Просмотреть аннотацию.

Frison, G., Favretto, D., Zancanaro, F., Fazzin, G., and Ferrara, S. D. Случай интоксикации бета-карболиновыми алкалоидами после приема экстракта семян Peganum harmala.Forensic Sci Int 2008; 179 (2-3): e37-e43. Просмотреть аннотацию.

Фуллер, Р. В., Вонг, К. Дж., И Хемрик-Люке, С. К. MD 240928 и гармалин: противоположная селективность в антагонизме инактивации моноаминоксидазы типов A и B паргилином у мышей. Life Sci 1986; 38 (5): 409-412. Просмотреть аннотацию.

Гавирадж, Э. Н., Бабу, Г. Р. и Мурти, У. Д. Антибактериальная активность определяла выделение гармина из семян Peganum harmala с помощью биоавтографии. Индийские наркотики 1998; 35: 471-474.

Джерарди, Дж.Влияние моклобемида на моноаминоксидазу А и В головного мозга крысы: сравнение с гармалином и хлоргилином. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1994; 18 (4): 793-802. Просмотреть аннотацию.

Гилл, Р. К., Каур, Дж., Махмуд, С., Нагпаул, Дж. П., и Махмуд, А. Взаимодействие Хармалина с дрожжевой инвертазой. Индийский журнал J Biochem Biophys 1998; 35 (2): 86-90. Просмотреть аннотацию.

Hamsa, T. и Kuttan, G. Исследования антиметастатических и антиинвазивных эффектов гармина с использованием высокометастатических клеток мышиной меланомы B16F-10.J. Environ Pathol Toxicol Oncol 2011; 30 (2): 123-137. Просмотреть аннотацию.

Хамса, Т. П. и Куттан, Г. Хармин активирует внутренние и внешние пути апоптоза в меланоме B16F-10. Чин Мед 2011; 6 (1): 11. Просмотреть аннотацию.

Hamsa, T. P. и Kuttan, G. Хармин ингибирует опухолево-специфическое образование новых сосудов, регулируя VEGF, MMP, TIMP и провоспалительные медиаторы как in vivo, так и in vitro. Eur J Pharmacol 2010; 649 (1-3): 64-73. Просмотреть аннотацию.

Харш, М. Л. и Наг, Т.N. Антимикробные принципы из культуры ткани in vitro Peganum harmala. J. Nat Prod 1984; 47 (2): 365-367. Просмотреть аннотацию.

Herraiz, T., Gonzalez, D., Ancin-Azpilicueta, C., Aran, V.J., и Guillen, H. бета-карболиновые алкалоиды в Peganum harmala и ингибирование моноаминоксидазы человека (MAO). Food Chem Toxicol 2010; 48 (3): 839-845. Просмотреть аннотацию.

Hu, T., Fan, B., Liang, J., Zhao, S., Dang, P., Gao, F., and Dong, M. Наблюдения за лечением естественных инфекций гемоспоридий общим алкалоидом Peganum harmala L.у крупного рогатого скота. Trop Anim Health Prod 1997; 29 (4 приложения): 72S-76S. Просмотреть аннотацию.

Исида, Дж., Ван, Х. К., Бастоу, К. Ф., Ху, К. К. и Ли, К. Х. Противоопухолевые средства 201. Цитотоксичность аналогов гармина и бета-карболина. Bioorg Med Chem Lett 1999; 9 (23): 3319-3324. Просмотреть аннотацию.

Юрло, М., Леоне, Г., Шилстром, Б., Линнер, Л., Номикос, Г., Хертель, П., Сильвестрини, Б., и Свенссон, Х. Влияние гармина на выработку дофамина и метаболизм в полосатом теле крысы: роль ингибирования моноаминоксидазы-А.Психофармакология (Берл) 2001; 159 (1): 98-104. Просмотреть аннотацию.

Javoy, F., Euvrard, C., Herbet, A., Bockaert, J., Enjalbert, A., Agid, Y., и Glowinski, J. Отсутствие участия дофаминергических и ГАМК-нейронов в ингибирующем эффекте гармалин на активность холинергических нейронов полосатого тела у крыс. Наунин Шмидебергс Arch Pharmacol 1977; 297 (3): 233-239. Просмотреть аннотацию.

Javoy, F., Euvrard, C., Herbet, A., Bockaert, J., Enjalbert, A., Agid, Y., and Glowinski, J.Отсутствие участия дофаминергических и ГАМК-нейронов в ингибирующем действии гармалина на активность холинергических нейронов полосатого тела у крыс. Наунин Шмидебергс Arch Pharmacol 1977; 297 (3): 233-239. Просмотреть аннотацию.

Хименес, Дж., Риверон-Негрете, Л., Абдуллаев, Ф., Эспиноза-Агирре, Дж., И Родригес-Арнаис, Р. Цитотоксичность бета-карболиновых алкалоидов гармина и гармалина в анализах клеток человека in vitro. Exp Toxicol Pathol 2008; 60 (4-5): 381-389. Просмотреть аннотацию.

Цзинь, Ю.J. [Влияние гармалина и фторурацила (5-FU) на линию клеток ретинобластомы человека SO-Rb 50]. Чжунхуа Ян Кэ За Чжи 1990; 26 (5): 286-288. Просмотреть аннотацию.

Каваниси К., Хашимото Ю., Фудзивара М., Катаока Ю. и Уэки С. Фармакологические характеристики аномального поведения, вызванного гармином, с особым упором на тремор у мышей. J. Pharmacobiodyn 1981; 4 (7): 520-527. Просмотреть аннотацию.

Келли Д. М. и Нейлор Р. Дж. Механизмы индукции тремора гармином. Eur J Pharmacol 1974; 27 (1): 14-24.Просмотреть аннотацию.

Коласевич В., Кутер К., Новак П., Пастушка А. и Оссовска К. Поражение норадренергической иннервации мозжечка усиливает индуцированный гармалином тремор у крыс. Мозжечок 2011; 10 (2): 267-280. Просмотреть аннотацию.

Lala, S., Pramanick, S., Mukhopadhyay, S., Bandyopadhyay, S., и Basu, M. K. Harmine: оценка его антилейшманиальных свойств в различных везикулярных системах доставки. J Drug Target 2004; 12 (3): 165-175. Просмотреть аннотацию.

Ламчури, Ф., Сеттаф А., Черрах Ю., Эль Хамиди М., Тлигуи Н., Люсси Б. и Хассар М. Экспериментальная токсичность семян Peganum harmala. Ann Pharm Fr 2002; 60 (2): 123-129. Просмотреть аннотацию.

Ламчури, Ф., Сеттаф, А., Черрах, Ю., Хассар, М., Земзами, М., Атиф, Н., Надори, Э.Б., Заид, А., и Люсси, Б. Клетки in vitro. токсичность алкалоидов Peganum harmala для линий раковых клеток. Фитотерапия 2000; 71 (1): 50-54. Просмотреть аннотацию.

Ламчури, Ф., Сеттаф, А., Черрах, Ю., Земзами, М., Люсси, Б., Зайд А., Атиф Н. и Хассар М. Противоопухолевые принципы семян Peganum harmala. Therapie 1999; 54 (6): 753-758. Просмотреть аннотацию.

Лю CH, Chu WL, Liao SC, Yang CC, Lin CC. Взаимодействие семян сирийской руты с корой акации в рагу из трав привело к отравлению N, N-диметилтриптамином. Clin Toxicol (Phila) 2019; 57 (10): 867-9. Просмотреть аннотацию.

Лютес, Дж., Лорден, Дж. Ф., Билс, М. и Олтманс, Г. А. Толерантность к треморогенным эффектам гармалина: данные об изменении оливо-мозжечковой функции.Нейрофармакология 1988; 27 (8): 849-855. Просмотреть аннотацию.

Ма, Ю. и Винк, М. Бета-карболиновый алкалоид гармин ингибирует BCRP и может изменить устойчивость к противоопухолевым препаратам митоксантрону и камптотецину в клетках рака молочной железы. Phytother Res 2010; 24 (1): 146-149. Просмотреть аннотацию.

Мета, Х., Сараванан, К.С., и Моханакумар, К.П. Ингибирование синтеза серотонина в оливо-мозжечковой системе ослабляет индуцированный гармалином тремор у швейцарских мышей-альбиносов. Behav Brain Res 2003; 145 (1-2): 31-36.Просмотреть аннотацию.

Meignin, C., Hilber, P. и Caston, J. Влияние стимуляции оливоцеребеллярного пути гармалином на пространственное обучение у крыс. Brain Res 1999; 824 (2): 277-283. Просмотреть аннотацию.

Менегуз А., Бетто П. и Риччарелло Г. Различные эффекты гармина на концентрацию L-допа в плазме и метаболизм дофамина в мозге у кроликов и крыс. Фармакология 1994; 48 (6): 360-366. Просмотреть аннотацию.

Mirzaei, M. Лечение естественного тропического тейлериоза экстрактом растения Peganum harmala.Корейский журнал J Parasitol 2007; 45 (4): 267-271. Просмотреть аннотацию.

Mirzaiedehaghi, M. Лечение естественного злокачественного тейлериоза овец хлороформным экстрактом растения Peganum harmala. Onderstepoort J Vet Res 2006; 73 (2): 153-155. Просмотреть аннотацию.

Монсеф, Х. Р., Гобади, А., Ираншахи, М., и Абдоллахи, М. Антиноцицептивные эффекты экстракта алкалоида Peganum harmala L. на формалиновый тест на мышах. J Pharm Pharm Sci 2004; 7 (1): 65-69. Просмотреть аннотацию.

Моркуенде, С., Триго, Дж.А., Дельгадо-Гарсия, Дж. М. и Груарт, А. Хармалин вызывает различные моторные эффекты на лицевую и скелетно-моторную системы у бдительных кошек. Neurotox Res 2001; 3 (6): 527-535. Просмотреть аннотацию.

Морой, К., Такаши, К. и Куга, Т. Участие ГАМКергических систем и бензодиазепиновых рецепторов в прыжках, вызванных гармином и апоморфином у крыс. Jpn J Pharmacol 1988; 47 (4): 367-378. Просмотреть аннотацию.

Nenaah, G. Антибактериальная и противогрибковая активность (бета) -карболиновых алкалоидов семян Peganum harmala (L) и их комбинированные эффекты.Фитотерапия 2010; 81 (7): 779-782. Просмотреть аннотацию.

Пиннер, Э., Падан, Э. и Шульдинер, С. Амилорид и гармалин являются мощными ингибиторами NhaB, Na + / H + -антипортера из Escherichia coli. FEBS Lett 1995; 365 (1): 18-22. Просмотреть аннотацию.

Питре С. и Шривастава С. К. Два новых антрахинона из семян Peganum harmala. Planta Med 1987; 53 (1): 106-107. Просмотреть аннотацию.

Захер, Дж., Хоул, С., Паркс, Дж., Русьян, П., Саграти, С., Уилсон, А. А., и Мейер, Дж.H. Использование ингибитора моноаминоксидазы A во время лечения эпизодов большой депрессии моклобемидом или зверобоем: исследование ПЭТ с [11C] -гармином. J. Psychiatry Neurosci 2011; 36 (6): 375-382. Просмотреть аннотацию.

Зейферт А., Аллан Л. А. и Кларк П. Р. DYRK1A фосфорилирует каспазу 9 в ингибирующем сайте и сильно ингибируется гармином в клетках человека. FEBS J 2008; 275 (24): 6268-6280. Просмотреть аннотацию.

Шахверди, А. Р., Монсеф-Исфахани, Х. Р., Никавар, Б., Битарафан, Л., Khodaee, S., and Khoshakhlagh, N. Противомикробная активность и основной химический состав двух конденсатов дыма от семян Peganum harmala. Z Naturforsch C 2005; 60 (9-10): 707-710. Просмотреть аннотацию.

Шараф М., эль-Ансари М. А., Матлин С. А. и Салех Н. А. Четыре флавоноидных гликозида из Peganum harmala. Фитохимия 1997; 44 (3): 533-536. Просмотреть аннотацию.

Шукла В. К., Гарг С. К. и Кулькарни С. К. Модификация клонидином индуцированного гармином тремора у мышей: участие серотонинергической системы.Arch Int Pharmacodyn Ther 1986; 282 (1): 50-57. Просмотреть аннотацию.

Сингхал А.Б., Кавинесс В.С., Беглейтер А.Ф. и др. Сужение сосудов головного мозга и инсульт после применения серотонинергических препаратов. Неврология 2002; 58: 130-3. Просмотреть аннотацию.

Слоткин Т.А. и ДиСтефано В. Сердечно-сосудистые и респираторные эффекты гармина. Proc Soc Exp Biol Med 1970; 133 (2): 662-664. Просмотреть аннотацию.

Собхани, А.М., Эбрахими, С.А., и Махмудиан, М. Оценка in vitro ингибирования топоизомеразы I ДНК человека с помощью Peganum harmala L.экстракт семян и его бета-карболиновые алкалоиды. J Pharm Pharm Sci 2002; 5 (1): 19-23. Просмотреть аннотацию.

Song, Y., Kesuma, D., Wang, J., Deng, Y., Duan, J., Wang, J.H. и Qi, R.Z. Специфическое ингибирование циклин-зависимых киназ и пролиферации клеток гармином. Biochem Biophys Res Commun 2004; 317 (1): 128-132. Просмотреть аннотацию.

Сонг, З. Ю., Лю, Дж. Р., Лу, X. Л. и Ван, Л. Дж. [Хармин индуцирует апоптоз в клетках SGC-7901 человека]. Чжун Яо Цай 2006; 29 (6): 571-573. Просмотреть аннотацию.

Теркер, К. С. и Майлз, Т. С. Гармалин нарушает приобретение условных реакций мигательной мембраны. Brain Res Bull 1984; 13 (2): 229-233. Просмотреть аннотацию.

Welsh, J. P. Системный гармалин блокирует ассоциативное и моторное обучение действиями нижней оливы. Eur J Neurosci 1998; 10 (11): 3307-3320. Просмотреть аннотацию.

Ямазаки М., Танака К. и Такаори С. Значение центральной норадренергической системы на тремор, индуцированный гармалином. Pharmacol Biochem Behav 1979; 10 (3): 421-427.Просмотреть аннотацию.

Юруктумен, А., Карадуман, С., Бенги, Ф., и Фаулер, Дж. Сирийский чай с рутой: рецепт катастрофы. Clin Toxicol (Phila) 2008; 46 (8): 749-752. Просмотреть аннотацию.

Zaker, F., Oody, A., and Arjmand, A. Исследование противоопухолевых и дифференцирующих эффектов производных peganum harmala в сочетании с ATRA на лейкемические клетки. Arch Pharm Res 2007; 30 (7): 844-849. Просмотреть аннотацию.

Чжао, Т., Хе, Ю.К., Ван, Дж., Дин, К.М., Ван, К.Х., и Ван, З.Т.Ингибирование ферментов 3A4 и 2D6 цитохрома P450 человека & beta; -карболиновыми алкалоидами, производными гармина. Phytother Res 2011; 25 (11): 1671-1677. Просмотреть аннотацию.

Границы | Аналогичные β-карболиновые алкалоиды гармалин и гармин улучшают индуцированную кополамином когнитивную дисфункцию путем ослабления активности ацетилхолинэстеразы, окислительного стресса и воспаления у мышей

Введение

Самый распространенный тип деменции, болезнь Альцгеймера (БА), сопровождается хроническим ухудшением когнитивных функций и составляет 60–70% случаев деменции (Fan and Chiu, 2014; Lu et al., 2018). Согласно обзору, проведенному в 2014 году, в настоящее время около 35,6 миллиона человек страдают от БА, а заболеваемость БА постепенно увеличивается с возрастом и к 2050 году во всем мире затронет примерно 115,4 миллиона человек (Fan and Chiu, 2014). Принято считать, что БА представляет собой сложное нейродегенеративное заболевание с множественными патологиями, которые в основном связаны с дегенерацией холинергической передачи, окислительным стрессом, нейровоспалением и т. Д. (Coyle et al., 1983; Aucoin et al., 2005; Лин и Бил, 2006; Verri et al., 2012; Heneka et al., 2015; Бассани и др., 2017). Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (AChE), такие как донепезил, ривастигмин и галантамин, предпочтительно назначают для клинического лечения БА на ранних стадиях (Kwon et al., 2010; Rijpma et al., 2014; Kumar and Singh, 2015). Кроме того, антиоксиданты и противовоспалительные агенты также широко используются в адъювантной терапии БА (Zhou et al., 2016; Demirci et al., 2017). Однако все эти агенты проявляют ограниченную эффективность из-за постепенной потери эффективности по мере прогрессирования заболевания, и лекарства также связаны со многими токсическими побочными эффектами (Zhou et al., 2016; Jeon et al., 2017; Лу и др., 2018). А именно, в настоящее время не существует удовлетворительного лечения БА или изменения его прогрессирующего течения.

Гармалин (HAL) и гармин (HAR) являются широко распространенными фармакологическими β-карболиновыми алкалоидами Peganum harmala L. с аналогичными химическими структурами (Li et al., 2017b). Они обладают значительной ингибирующей активностью AChE, моноаминоксидазы (MAO) и миелопероксидазы (MPO), антиоксидантными, противовоспалительными, противоопухолевыми и антигипертензионными эффектами, а также могут влиять на содержание различных нейротрансмиттеров, а затем могут приводить к биохимическим, физиологическим нарушениям. и поведенческие изменения у животных и людей (Mahmoudian et al., 2002; Фрисон и др., 2008; Хименес и др., 2008; Herraiz et al., 2010; Луи и др., 2010; Бенсалем и др., 2014; Wang et al., 2015; Ли и др., 2017а). Согласно нашим предыдущим исследованиям, HAL и HAR демонстрировали аналогичное ингибирование AChE по сравнению с галантамином in vitro (Zhao et al., 2013). Более того, общие алкалоиды (28 мг / кг) P. harmala , в первую очередь, содержат HAL и HAR, демонстрируют улучшающий эффект на дефицит обучения и памяти, вызванный скополамином и 30% этанолом (He et al., 2015b). Впоследствии исследование He et al. (2015a) далее подтвердили, что HAR (20 мг / кг) может улучшить нарушение памяти у мышей, вызванных скополамином, за счет усиления холинергических функций за счет ингибирования AChE. Тем не менее, самые последние исследования показали, что HAR был не только субстратом изоформы 2 белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2), но также имел слабую метаболическую стабильность и, в конечном итоге, приводил к значительно более низкой биодоступности, чем у HAL, у различных животных (Li и другие., 2017б). Таким образом, предполагается, что эффективная доза HAL против AD может быть намного ниже, чем HAR. Таким образом, необходимо провести систематическое сравнительное исследование антиамнестических эффектов и механизмов действия двух аналогов, чтобы найти предпочтительный кандидат для лечения БА.

В текущем исследовании модулирующие эффекты HAL и HAR на нарушения памяти, вызванные скополамином, сравнивались с использованием поведенческой оценки в водном лабиринте Морриса (MWM). MWM широко используется при изучении нейробиологии и нейрофармакологии пространственного обучения и памяти и играет важную роль в проверке моделей нейрокогнитивных расстройств на грызунах, таких как БА (Bromley-Brits et al., 2011). Кроме того, были всесторонне выполнены биохимические анализы, вестерн-блоттинг, а также иммунофлуоресцентный анализ, чтобы прояснить возможные эффекты HAL и HAR на некоторые основные механизмы, участвующие в прогрессировании AD. Результаты настоящего исследования будут полезны для оценки антиамнестических эффектов β-карболиновых алкалоидов в дальнейших исследованиях и разработках и могут предоставить ценную информацию для клинического лечения AD.

Материалы и методы

Материалы

Хармалин, HAR, L -триптофан ( L -Trp), 5-гидрокситриптамин (5-HT), 5-гидроксииндол-3-уксусная кислота (5-HIAA), хлорид ацетилхолина (ACh), хлорид холина ( Ch), γ-аминомасляная кислота (γ-GABA), L моногидрат мононатриевой соли -глутаминовой кислоты ( L -Glu), L -фенилаланин ( L -Phe), L -тирозин ( L -Tyr), теофиллин [Theo, внутренний стандарт (IS)] и все другие используемые химические вещества были приобретены у Sigma-Aldrich, Co., Ltd. (Сент-Луис, Миссури, США). Гидробромид скополамина и моногидрат донепезила гидрохлорида были приобретены у TCI (Shanghai) Development, Co., Ltd. (Шанхай, Китай). Карбоксиметилцеллюлоза натрия (CMC-Na) и NaCl были получены от Meilunbio ^® Biotech, Co., Ltd. (Далянь, Китай). Составной краситель на основе диоксида титана был приобретен в Shanghai Dyestuffs Research Institute, Co., Ltd. (Шанхай, Китай). Набор для количественного определения белка BCA, буфер для лизиса RIPA, бычий сывороточный альбумин (BSA), PBST (10X), 30% акриловый амид, 10% SDS, глицин, буфер для загрузки образцов (4X) и TEMED были приобретены у YEASEN Biotechnology, Co., Ltd. (Шанхай, Китай). Ингибитор фосфолипазы и ингибитор протеазы были приобретены в Roche Applied Science (Фостер-Сити, Калифорния, США). Мембрана PVDF и западный хемилюминесцентный субстрат HRP Immobilon ^TM были приобретены у Millipore (Биллерика, Массачусетс, США). Кроличьи анти-AChE, кроличьи антихолинацетилтрансфераза (ChAT), кроличьи анти-MPO и анти-глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH), конъюгированные с HRP антитела против IgG кролика и маркер были приобретены в Abcam Technology (Cambridge, MA. , Соединенные Штаты).Ацетонитрил, метанол и муравьиная кислота степени чистоты для ВЭЖХ были приобретены у Fisher Scientific, Co. (Санта-Клара, Калифорния, США). Деионизированная вода (> 18 мОм) очищалась с помощью системы Milli-Q Academic (Millipore, Corp., Биллерика, Массачусетс, США). Все остальные химические вещества были аналитической чистоты.

Животные

Сто восемь мышей-самцов C57BL / 6 (в возрасте 10 недель) были получены из Исследовательского центра оценки безопасности лекарственных средств Шанхайского университета традиционной китайской медицины.Мышей выращивали в хорошо освещенном помещении с кондиционером (25 ± 1 ° C) в стандартных условиях окружающей среды (относительная влажность: 60–65%, 12-часовой цикл свет-темнота: свет включен с 7:00 до 19:00). и предоставлен бесплатный доступ к корму для грызунов и водопроводной воде. Все процедуры использования животных соответствовали правилам проведения экспериментов на животных, выпущенным Государственным комитетом по науке и технологиям Китая 14 ноября 1988 г. и одобренным Комитетом по этике экспериментальных животных Шанхайского университета традиционной китайской медицины (No.SUTCM-2011-1107; Дата утверждения: 10 ноября 2011 г.).

Управление по лекарствам

Исходя из разницы в биодоступности HAL и HAR, дозировки были установлены на 2, 5 и 10 мг / кг для HAL и 10, 20 и 30 мг / кг для HAR (Zhang, 2013; Shi et al. ., 2014). Сто восемь мышей были случайным образом разделены на девять групп (12 мышей в группе), а именно: контрольная группа (носитель, 0,5% КМЦ-Na), группа скополамина (1 мг / кг), группа донепезила (положительный контроль, 5 мг / кг). кг), группы HAL (2, 5 и 10 мг / кг, а именно: низкая: L, средняя: M и высокая: H дозы) и группы HAR (10, 20 и 30 мг / кг, а именно L, M , и дозировки H).Как показано на рисунке 1, перед тестом MWM контрольной группе и группе скополамина перорально вводили 0,5% раствор КМЦ-Na и HAL (дозы L, M и H), HAR (дозы L, M и H) и донепезила. (5 мг / кг) группам вводили через желудочный зонд в течение семи дней подряд. С 8 по 16 день скополамин (1 мг / кг) вводили внутрибрюшинно (i.p.) всем группам, кроме контрольной группы, которая получала физиологический раствор через 30 минут после различных обработок. Впоследствии поведенческие тесты проводились ежедневно через 30 мин после i.п. инъекция скополамина или физиологического раствора.

РИСУНОК 1. График экспериментов и лечения мышей.

Оценка поведения в водном лабиринте Морриса

Тест MWM применялся для оценки влияния HAL и HAR на пространственное обучение и память мышей, как ранее описал Ричард Моррис в 1982 году с небольшими модификациями (Morris et al., 1982; He et al., 2015a; Singh et al. , 2016).

Оборудование MWM состояло из белого круглого резервуара для воды (диаметр: 120 см и высота: 50 см), окруженного различными визуальными ориентирами (звезда, квадрат, прямоугольник, круг и т. Д.)) на столбах в фиксированных положениях в течение всего эксперимента. Бак был побелен добавлением нетоксичного красителя, сложного диоксида титана, при температуре 22 ± 2 ° C, так что платформа была невидима под поверхностью воды. Танк был фактически разделен на четыре равных квадранта, включая юго-восток, северо-восток, юго-запад и северо-запад. Белая платформа (диаметр: 10 см и высота: 25 см) была сосредоточена в юго-западном квадранте (Jeon et al., 2017; Kouémou et al., 2017; Lu et al., 2018). Вся экспериментальная процедура состояла из адаптивного обучения (1 день, один раз в день), теста видимой платформы (1 день, четыре испытания в день), тестов скрытой платформы (5 дней, четыре испытания в день) и испытания пространственного зонда (24 испытания). ч. после последнего теста скрытой платформы, один раз в день).

Для адаптивного обучения (1 день, один раз в день), в первый день теста MWM (8-й день лечения лекарствами), каждую мышь помещали в резервуар с водой для плавания на 60 с, чтобы получить сеанс акклиматизации. На следующий день (9-й день лечения лекарствами), чтобы исследовать зрительные, сенсорные и двигательные функции мышей, видимую платформу помещали на 1 см над поверхностью воды, и каждой мыши позволяли найти платформу за 60 с. Тест (1 день, четыре испытания в день) был проведен перед испытанием скрытой платформы для скрининга квалифицированных мышей.Впоследствии платформа была погружена на 1 см ниже поверхности воды в тестах на скрытой платформе (5 дней, четыре испытания в день, 10–14 дни лечения лекарствами). Плавательную активность регистрировали с помощью видеокамеры над головой и анализировали с помощью компьютеризированной системы отслеживания и анализа изображений (RD1101-MWM-G, Shanghai Mobile Datum Information Technology Company, Шанхай, Китай). Мышей выпускали в резервуар головой к стенке резервуара последовательно из одного из четырех квадрантов (северо-восток, север, восток и юго-восток) и позволяли найти платформу через 60 с.Если мыши не удалось найти платформу, ее следует осторожно направлять конкретный экспериментатор и позволить ей оставаться на платформе в течение 15 с. После каждого испытания каждую мышь помещали в клетку и давали высохнуть под нагревателем. Время ожидания и скорость побега регистрировались для каждого испытания. В испытании пространственного зонда (15-й день лечения препаратами) платформу удалили из резервуара. Каждую мышь помещали в резервуар для воды из квадранта (на данный момент, северо-запад), противоположного предыдущему местоположению платформы (целевой квадрант), чтобы пройти 60-секундный тест на сохранение памяти (Lee et al., 2016; Лю и др., 2017; Малик и др., 2017). Записывали время в целевом квадранте и количество пересечений.

Коллекция тканей мозга

На 16-й день после лечения препаратами всех мышей анестезировали и собирали плазму с помощью офтальмэктомии, а затем ткани мозга собирали после декапитации. В каждой группе мозг подгруппы животных использовали для иммунофлуоресцентного анализа, а мозг других — для биохимического анализа и вестерн-блоттинга. После умерщвления ткани мозга немедленно вырезали, промывали физиологическим раствором, промокали влажность поверхностной воды фильтровальной бумагой и взвешивали.Кора и гиппокамп каждого мозга были разделены на льду на две части (левую и правую) соответственно. Некоторые из них фиксировали 4% параформальдегидом для иммунофлуоресцентного анализа, а другие немедленно замораживали жидким азотом и затем хранили при -80 ° C до анализа.

Биохимический анализ

Кора головного мозга и гиппокамп гомогенизировали в ледяном 0,1 М фосфатном буфере (pH 7,4), и 10% (мас. / Об.) Гомогенаты центрифугировали при 4 ° C при 12000 об / мин в течение 10 минут, супернатанты разделяли и затем хранили при -80 ° C для биохимической оценки (Malik et al., 2017). Уровни AChE, ChAT, супероксиддисмутазы (SOD), глутатионпероксидазы (GSH-px), малеинового диадегида (MDA), MPO, фактора некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкина 1β (IL-1β), интерлейкина 6 ( IL-6), интерлейкин 10 (IL-10) и оксид азота ( NO ) в коре головного мозга и / или гомогенатах гиппокампа определяли с помощью ELISA с использованием имеющихся в продаже наборов для анализа (Jiancheng, Nanjing, China) в соответствии с инструкциями производителя. протоколы. В частности, уровни вышеуказанных биохимических факторов в коре головного мозга и гиппокампе были нормализованы с использованием концентрации белка в каждом образце.Анализы проводили в двух экземплярах.

Вестерн-блоттинг-анализ

Кора головного мозга и гиппокамп гомогенизировали в ледяном 50 мМ трис-HCl буфере (pH 7,4), содержащем ингибитор фосфатазы и ингибитор протеазы. После центрифугирования (12000 об / мин) в течение 10 минут при 4 ° C общее содержание белка определяли с помощью набора для анализа белков BCA. Образцы белка смешивали с четвертью объема загрузочного буфера, а затем нагревали в течение 5 мин при 100 ° C. 20 мкг белка каждого образца подвергали электрофорезу с помощью 8% SDS-PAGE и переносили на мембраны из PVDF.После этого мембрану блокировали в течение 1 ч 5% обезжиренным молоком при комнатной температуре и инкубировали с анти-GAPDH (1: 5000), анти-AChE (1: 1000), анти-ChAT (1: 1000) и анти-МПО (1: 1000) при 4 ° C в течение ночи. Затем мембраны тщательно промывали PBST, а затем инкубировали с конъюгированным с HRP вторичным антителом против кролика (1: 5000) в течение 2 часов при комнатной температуре. После полной промывки PBST полосы белка визуализировали с помощью набора ECL prime.

Иммунофлуоресцентный анализ

Генерация миелопероксидазы визуализировалась с помощью иммунофлуоресцентной микроскопии, как описано ранее, с небольшими изменениями (Gray et al., 2008). После фиксации в 4% параформальдегиде коры нарезали на сагиттальные срезы толщиной 5 мкм, депарафинизировали и обрабатывали для иммунофлуоресцентного анализа. Срезы мозга помещали в раствор лимонной кислоты (pH 6,0) для восстановления антигена в микроволновой печи. Затем проводили тушение автофлуоресценции в течение 5 мин. После блокирования в 2% BSA срезы зондировали анти-MPO (1: 100) в течение ночи при 4 ° C. После этого срезы трижды промывали PBS (pH 7,4) и инкубировали с конъюгированным с HRP вторичным антителом против кролика (1: 300) в течение 30 минут при комнатной температуре.Затем 4 ‘, 6-диамидино-2-фенилиндол (DAPI) использовали для контрастного окрашивания ДНК, и срезы мозга наблюдали под флуоресцентным микроскопом (Nikon ECLIPSE C1, Япония), и изображения были захвачены соответствующим образом. Здесь флуоресценцию DAPI или MPO измеряли при длине волны возбуждения 330–380 или 510–560 нм и длине волны излучения 420 или 590 нм соответственно.

Влияние HAL и HAR на нейротрансмиттеры

Процедура извлечения

Для приготовления гомогенатов коры головного мозга и образцов плазмы был применен быстрый, надежный и удобный метод преципитации.В образец объемом 100 мкл добавляли 200 мкл ледяного ацетонитрила, содержащего 60 нг / мл IS, в центрифужную пробирку объемом 1,5 мл и перемешивали на вортексе в течение 1 мин. Затем смесь центрифугировали при 12000 об / мин в течение 10 мин (4 ° C). Аликвоту 5 мкл супернатанта из каждого образца вводили в ультраэффективную жидкостную хроматографию в сочетании с квадрупольной тандемной масс-спектрометрией с ионизацией электрораспылением (ESI) (UPLC-ESI-MS / MS) для количественного анализа.

UPLC-ESI-MS / MS Анализ

Концентрации различных нейротрансмиттеров были одновременно определены количественно с помощью системы SHIMADZU LC-30AD UPLC (Shimadzu, Киото, Япония), подключенной к тройному квадрупольному масс-спектрометру AB Sciex QTRAP ^® 6500 (SCIEX, США), оборудованному источником ESI с использованием положительного режим обнаружения ионов для мониторинга нескольких реакций.Хроматографическое разделение проводили на колонке ZIC-cHILIC (150 мм × 2,1 мм, 3 мкм, Merck-Sequant, Германия) с защитной колонкой SeQuant ZIC-cHILIC (20 мм × 2,1 мм, 5 мкм, Merck-Sequant, Германия). . Подвижная фаза ацетонитрил-вода (65:35, об. / Об.), Содержащая 0,1% муравьиной кислоты, подавалась со скоростью 0,2 мл / мин. Для защиты масс-спектрометра от загрязнений поток отводили в отходы в течение первой минуты после закачки. Все остальные инструментальные параметры были установлены в соответствии с нашим предыдущим исследованием (Jiang, 2016).Метод UPLC-ESI-MS / MS был хорошо проверен и успешно применялся для определения концентраций нейромедиаторов в гомогенатах коры головного мозга и плазме (Jiang, 2016).

Статистический анализ

Статистическую оценку выполняли с помощью программного обеспечения SPSS версии 18.0, данные выражали как среднее значение ± стандартное отклонение. Представленные данные о задержке выхода и длине пути в тесте MWM были проанализированы с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями. Другие поведенческие данные и изменения биомаркеров in vitro были протестированы с помощью однофакторного дисперсионного анализа для множественных сравнений.Значимые результаты были отмечены в соответствии с общепринятыми критическими значениями P : ^# P <0,05; ^## P <0,01; ^### P <0,001, по сравнению с контрольной группой. ^∗ P <0,05; ^∗∗ P <0,01; ^∗∗∗ P <0,001, по сравнению с группой, индуцированной скополамином.

Результаты

Ослабленная когнитивная дисфункция HAL и HAR у мышей, получавших скополамин, в MWM

Чтобы определить влияние HAL (дозы L, M и H) и HAR (дозы L, M и H) на пространственное обучение и память, задача MWM была выполнена на мышах с нарушением памяти, вызванным скополамином.Двухфакторный анализ повторных измерений со смешанной моделью показал, что латентность достижения платформы значительно различалась среди экспериментальных групп мышей ( F _(8,396) = 26,011, P <0,001) и дней обучения освоению ( F ₍₄₃₉₆₎ = 15,274, P <0,001). Не было значимого взаимодействия между группами и днями ( F _(32,396) = 1,132, P > 0,05), что позволяет предположить, что различия между группами зависели от лечения.Как показано на рисунке 2, при тестировании скрытой платформы латентность побега и длина пути в группе, индуцированной скополамином, были значительно больше, чем в контрольной группе в четвертой (Рисунок 2A, F _(8,99) = 3,135, P <0,01; Рисунок 2B, F _(8,99) = 4,074, P <0,01) и пятые дни (Рисунок 2A, F _(8,99) = 4,164, P <0,01; Рисунок 2B, F _(8,99) = 4.548, P <0,01), что указывает на успешно построенную модель нарушения памяти на мышах. Однако когнитивный дефицит, вызванный скополамином, был обращен как HAL, так и HAR. По сравнению с группой, индуцированной скополамином, латентность побега и длина пути были эффективно уменьшены в группах, получавших HAL (дозы L, M и H) и HAR (дозы M и H), в четвертой (рис. 2A, F _{(8)). , 99)} = 4,975, P <0,01; F _(8,99) = 2.816, P <0,05; F _(8,99) = 2,795, P <0,05; Рисунок 2B, F _(8,99) = 3,836, P <0,01; F _(8,99) = 3,231, P <0,01; F _(8,99) = 2,658, P <0,05; Рисунок 2C, F _(8,99) = 4,673, P <0,01; F _(8,99) = 4,881, P <0,01; Рисунок 2D, F _(8,99) = 3.817, P <0,01; F _(8,99) = 3,129, P <0,01) и пятые дни (Рисунок 2A, F _(8,99) = 12,637, P <0,001; F _{( 8,99)} = 2,802, P <0,05; F _(8,99) = 2,772, P <0,05; Рисунок 2B, F _(8,99) = 4,014, P <0,01; F _(8,99) = 2,722, P <0,05; F _(8,99) = 2.531, P <0,05; Рисунок 2C, F _(8,99) = 4,574, P <0,01; F _(8,99) = 4,632, P <0,01; Рисунок 2D, F _(8,99) = 2,547, P <0,05; F _(8,99) = 3,905, P <0,01). Однако при лечении низкой дозировкой HAR в 10 мг / кг (группа L-дозировки) не наблюдалось значительного уменьшения латентности побега и длины пути на протяжении всего периода обучения на четвертом (рис. 2C, F _{(8,99)). )} = 1.182, P > 0,05; Рисунок 2D, F _(8,99) = 0,494, P > 0,05) и пятые дни (Рисунок 2C, F _(8,99) = 0,873, P > 0,05; Рисунок 2D , F _(8,99) = 0,201, P > 0,05). Из рисунка 2 также видно, что латентный период и длина пути выхода донепезила (5 мг / кг) были заметно сокращены по сравнению с таковыми в группе, получавшей скополамин, в четвертом (Рисунок 2A, F _{(8 , 99)} = 2.668, P <0,05; Рисунок 2B, F _(8,99) = 2,643, P <0,05) и пятые дни (Рисунок 2A, F _(8,99) = 2,780, P <0,05; Рисунок 2B , F _(8,99) = 2,897, P <0,05) во время третьей пробной тренировочной сессии.

РИСУНОК 2. Эффекты HAL (2, 5 и 10 мг / кг, а именно: низкая: L, средняя: M и высокая: H дозировки) и HAR (10, 20 и 30 мг / кг, а именно: L, M и H) у мышей с нарушениями памяти, вызванными скополамином.HAL (дозы L, M и H), HAR (дозы L, M и H) и донепезил (5 мг / кг) вводились через зонд за 7 дней до тренировки по водному лабиринту Морриса (MWM). тесты, и продолжались во время тестирования. Нарушения памяти были вызваны скополамином (1 мг / кг, внутрибрюшинно). Задержка выхода (A) и длина пути (B) групп, обработанных HAL (L, M и H), в тестах скрытой платформы в течение пяти дней подряд, а также задержка выхода (C) и длина пути (D) групп, получавших HAR (L, M и H), в тестах со скрытой платформой в течение пяти дней подряд.Планка погрешностей (SD) для точек данных на этом рисунке не была дана, чтобы четко различать разницу между обработками. N = 12 / группа. ^## P <0,01, по сравнению с контрольной группой. ^∗ P <0,05; ^∗∗ P <0,01; ^∗∗∗ P <0,001, по сравнению с группой, индуцированной скополамином.

На следующий день после тестирования скрытой платформы было проведено испытание пространственного зонда, когда платформа была удалена, чтобы оценить пространственную память всех мышей.Как показано на Рисунке 3, частота прохождения была значительно снижена в группе, индуцированной скополамином ( F _(8,81) = 5,498, P <0,05), что свидетельствует о том, что 1 мг / кг скополамина повреждает образование. пространственной памяти у мышей. В частности, кроме группы лечения HAR (L дозировка) ( F _(8,81) = 0,494, P > 0,05), другие группы лечения HAL (дозы L, M и H) и HAR ( Дозировки M и H) резко повысили частоту прохождения ( F _(8,81) = 11.667, P <0,01; F _(8,81) = 9,072, P <0,01; F _(8,81) = 4,507, P <0,05; F _(8,81) = 7,063, P <0,05; F _(8,81) = 8,583, P <0,01 соответственно), и увеличение группы дозировки HAL-L было более заметным по сравнению с другими группами (Рисунок 3). Кроме того, группа, получавшая донепезил (5 мг / кг), также значительно увеличила частоту прохождения по сравнению с мышами, индуцированными скополамином (Рисунок 3, F _(8,81) = 5.345, P <0,05). Все эти результаты свидетельствуют о том, что HAL (дозы L, M и H) и HAR (дозы M и H) могут улучшить способность пространственной памяти у мышей с когнитивной дисфункцией, вызванной скополамином, и что HAL оказывает более сильное влияние, чем HAR, на пространственное обучение и память. в MWM.

РИСУНОК 3. Эффекты HAL (2, 5 и 10 мг / кг, а именно: низкая: L, средняя: M и высокая: H дозировки) и HAR (10, 20 и 30 мг / кг, а именно: L, M и H) у мышей с нарушениями памяти, вызванными скополамином.Частота прохождения мышей через платформу (A) и плавательные следы мышей в резервуаре с водой (B) . Зеленый кружок указывает на расположение скрытой платформы, а красные кривые представляют собой следы движения мышей. N = 10 / группа. ^# P <0,05, по сравнению с контрольной группой. ^∗ P <0,05; ^∗∗ P <0,01; против в группе, индуцированной скополамином.

Влияние HAL и HAR на холинергическую систему, индуцированную скополамином, окислительный стресс и воспаление

Для дальнейшего выяснения потенциальных механизмов HAL и HAR в улучшении памяти, вызванной скополамином, были исследованы уровни разнообразных биохимических факторов и экспрессия белков, связанных с холинергической системой, окислительным стрессом и воспалением. На рисунках 4, 5 представлены изменения различных биохимических факторов в коре или гиппокампе, а на рисунках 6–8 показано влияние HAL и HAR на экспрессию белков в коре головного мозга мышей.

РИСУНОК 4. Эффекты HAL (2, 5 и 10 мг / кг, а именно: низкая: L, средняя: M и высокая: H дозировки) и HAR (10, 20 и 30 мг / кг, а именно: L, M и H) на активность ацетилхолинэстеразы (AChE), холинацетилтрансферазы (ChAT) и миелопероксидазы (MPO) в коре головного мозга (A – C) и гипокампе (D – F) скополамина. -индуцированные когнитивные нарушения у мышей соответственно. Данные были выражены как среднее значение ± стандартное отклонение ( n = 10). ^# P <0,05; ^## P <0,01; ^### P <0,001, по сравнению с контрольной группой. ^∗ P <0,05; ^∗∗ P <0,01; ^∗∗∗ P <0,001, по сравнению с группой, индуцированной скополамином.

РИСУНОК 5. Эффекты HAL (2, 5 и 10 мг / кг, а именно: низкая: L, средняя: M и высокая: H дозировки) и HAR (10, 20 и 30 мг / кг, а именно: L, M и H) на активность или продукцию супероксиддисмутазы (SOD) (A) , глутатионпероксидазы (GSH-px) (B) , малеинового диадегида (MDA) (C) , опухоли фактор некроза α (TNF-α) (D) и оксид азота ( NO ) (E) в коре головного мозга мышей с когнитивными нарушениями, вызванными скополамином, соответственно.Данные были выражены как среднее значение ± стандартное отклонение ( n = 10). ^# P <0,05; ^## P <0,01; ^### P <0,001, по сравнению с контрольной группой. Интерлейкин 1β (IL-1β) (F) , интерлейкин 6 (IL-6) (G) и интерлейкин 10 (IL-10) (H) . ^∗ P <0,05; ^∗∗ P <0,01; ^∗∗∗ P <0,001, по сравнению с группой, индуцированной скополамином.

РИСУНОК 6. Влияние HAL (2, 5 и 10 мг / кг, а именно: низкая: L, средняя: M и высокая: H дозировки) и HAR (10, 20 и 30 мг / кг, а именно: L, M и H) на уровни экспрессии белков ацетилхолинэстеразы (AChE) и холинацетилтрансферазы (ChAT) в коре головного мозга (A, C, E) и гипокампе (B, D, F) из скополамин-индуцированные когнитивные нарушения у мышей. Данные были выражены как среднее значение ± стандартное отклонение ( n = 3). ^# P <0.05; ^## P <0,01, по сравнению с контрольной группой. ^∗ P <0,05; ^∗∗ P <0,01; ^∗∗∗ P <0,001, по сравнению с группой, индуцированной скополамином.

РИСУНОК 7. Эффекты HAL (2, 5 и 10 мг / кг, а именно: низкая: L, средняя: M и высокая: H дозировки) и HAR (10, 20 и 30 мг / кг, а именно: L, M и H) на уровни экспрессии белка миелопероксидазы (MPO) в коре головного мозга (A, C) и гипокампусе (B, D) мышей с когнитивными нарушениями, вызванными скополамином.Данные были выражены как среднее значение ± стандартное отклонение ( n = 3). ^# P <0,05; ^## P <0,01, по сравнению с контрольной группой. ^∗ P <0,05; ^∗∗ P <0,01; ^∗∗∗ P <0,001, по сравнению с группой, индуцированной скополамином.

РИСУНОК 8. Эффекты HAL (2, 5 и 10 мг / кг, а именно: низкая: L, средняя: M и высокая: H дозировки) и HAR (10, 20 и 30 мг / кг, а именно: L, M и H) на образование миелопероксидазы (MPO) в коре головного мозга мышей с когнитивными нарушениями, вызванными скополамином, визуализированные с помощью иммунофлуоресцентной микроскопии.

Влияние HAL и HAR на холинергический дефицит

Чтобы выяснить влияние HAL и HAR на церебральную холинергическую функцию, оценивали изменения активности и уровней белка AChE и ChAT в кортикальных тканях и тканях гиппокампа всех мышей. Как показано на фиг. 4A, D, лечение скополамином в дозе 1 мг / кг значительно увеличивало активность AChE в коре и гиппокампе ( F _(8,81) = 10,553, P <0,01; F _(8,81) = 6.177, P <0,05). За исключением группы дозирования HAR-L в коре головного мозга, другие группы обработки HAL (L, M и H) и HAR (дозы M и H) значительно снижали активность AChE (Рисунок 4A, F _(8,81) = 10,837, P <0,01; F _(8,81) = 8,621, P <0,05; F _(8,81) = 15,177, P <0,01; F _(8,81) = 8,615, P <0,05; F _(8,81) = 16.330, P <0,001; Рисунок 4D, F _(8,81) = 46,593, P <0,001; F _(8,81) = 34,179, P <0,001; F _(8,81) = 7,968, P <0,05; F _(8,81) = 4,769, P <0,05; F _(8,81) = 49,802, P <0,001; F _(8,81) = 46,665, P <0,001). Аналогичным образом, группа, получавшая донепезил, явно снизила активность AChE по сравнению с уровнями в группе, получавшей скополамин (фиг. 4A, F _(8,81) = 13.138, P <0,01; Рисунок 4D, F _(8,81) = 7,400, P <0,05). Кроме того, группа, индуцированная скополамином, показала значительное снижение активности ChAT как в коре, так и в гиппокампе (Рисунок 4B, F _(8,81) = 5,481, P <0,05; Рисунок 4E, F ). _(8,81) = 4,874, P <0,05). Тем не менее, введение HAL (дозы L и M) и HAR (дозы M и H) заметно увеличивало активность ChAT в коре головного мозга (Рисунок 4B, F _(8,81) = 7.956, P <0,05; F _(8,81) = 8,390, P <0,05; F _(8,81) = 7,835, P <0,05; F _(8,81) = 51,927, P <0,001), а уровни ChAT во всех группах лечения HAL и HAR в гиппокампе были значительно выше, чем в группе, индуцированной скополамином (рис. 4E, F _(8,81) = 18,139, P <0,001; F _(8,81) = 9.665, P <0,01; F _(8,81) = 14,113, P <0,01; F _(8,81) = 5,178, P <0,05; F _(8,81) = 7,599, P <0,05; F _(8,81) = 11,953, P <0,01), и влияние группы дозирования HAL-L на активность ChAT было более значительным по сравнению с группами введения HAR.

Как показано на фиг.6, по сравнению с контрольной группой уровни экспрессии белка AChE в коре головного мозга и гиппокампе в группе, индуцированной скополамином, заметно увеличились (фигура 6C, F _(8,18) = 36.632, P <0,01; Фигура 6D, F _(8,18) = 14,823, P <0,05), в то время как уровни белка ChAT практически не изменились (фигуры 6E, F). После лечения HAL (дозы L, M и H), HAR (дозы M и H) и донепезила, за исключением HAR (дозировка L), уровни белка AChE в коре головного мозга заметно снизились по сравнению с группой, индуцированной скополамином ( Рисунок 6C, F _(8,18) = 50,590, P <0,001; F _(8,18) = 16.950, P <0,05; F _(8,18) = 30,993, P <0,01; F _(8,18) = 23,821, P <0,01; F _(8,18) = 52,196, P <0,001; F _(8,18) = 29,284, P <0,01), в то время как уровни ChAT не изменились (рис. 6E). Аналогичные эффекты на уровни AChE и ChAT наблюдались при введении HAL и HAR (дозы L, M и H) в гиппокамп (фигура 6D, F _(8,18) = 41.195, P <0,001; F _(8,18) = 28,111, P <0,01; F _(8,18) = 47,611, P <0,001; F _(8,18) = 30,539, P <0,01; F _(8,18) = 33,225, P <0,01; F _(8,18) = 40,032, P <0,001; Рисунок 6F). Кроме того, ингибирующие эффекты HAR на экспрессию белка AChE были дозозависимыми, в то время как HAL оказывал заметное ингибирующее действие при низкой дозе 2 мг / кг (фиг. 6).Таким образом, лечение HAL и HAR предотвращало индуцированное скополамином повышение активности AChE и экспрессии белка и снижение активности ChAT, что продемонстрировало, что HAL и HAR могут усиливать функцию холинергической системы и уменьшать поведенческую дисфункцию. В частности, HAL показал значительное улучшение при низкой дозировке.

Влияние HAL и HAR на маркеры окислительного стресса

Были измерены эффекты HAL и HAR на активность антиоксидантных ферментов SOD, GSH-px и уровень MDA в коре головного мозга.Как показано на фиг.5, группа, индуцированная скополамином, заметно ослабила активность SOD и GSH-px по сравнению с контрольной группой (фигура 5A, F _(8,81) = 12,254, P <0,01; фигура 5B, F _(8,81) = 4,577, P <0,05). Принимая во внимание, что введение HAL (дозировка H), HAR (дозы M и H) и донепезила значительно увеличивало активность SOD (Рисунок 5A, F _(8,81) = 13,287, P <0.01; F _(8,81) = 13,424, P <0,01; F _(8,81) = 34,510, P <0,001; F _(8,81) = 8,670, P <0,01), и лечение HAL, HAR (обе дозы H) и донепезил явно повышало активность GSH-px (Рисунок 5B, F _{(8 , 81)} = 6,010, P <0,05; F _(8,81) = 6,008, P <0,05; F _(8,81) = 6.860, P <0,05). Кроме того, при лечении HAL, HAR (как в дозах M, так и в H) и донепезилом (5 мг / кг) наблюдалось значительное ослабление повышения уровня MDA по сравнению с мышами, индуцированными скополамином (рис. 5C, F _{(8, 81)} = 9,302, P <0,01; F _(8,81) = 6,565, P <0,05; F _(8,81) = 12,690, P <0,01; F _(8,81) = 33,627, P <0.001; F _(8,81) = 5,874, P <0,05). Эти результаты показали, что HAL и HAR могут предотвращать окислительное повреждение, вызванное скополамином, путем защиты коры головного мозга от окислительного стресса. Примечательно, что окислительное повреждение можно было уменьшить только при высоких дозировках как HAL, так и HAR, и улучшения HAL и HAR в целом были сопоставимы.

Влияние HAL и HAR на уровни воспаления

Были проанализированы эффекты HAL и HAR на активность воспалительных факторов MPO, TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10 и уровень NO в коре или гиппокампе.Активность MPO (кора и гиппокамп) и TNF-α (кора) была повышена у мышей, индуцированных скополамином, по сравнению с контрольными мышами (Рисунок 4C, F _(8,81) = 34,740, P < 0,001; Рисунок 4F, F _(8,81) = 6,729, P <0,05; Рисунок 5D, F _(8,81) = 6,316, P <0,05), но уровни ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-10 не изменились (Фигуры 5F – H). Однако введение HAL, HAR (как дозы M, так и H) и донепезила привело к значительному снижению активности MPO в коре и гиппокампе дозозависимым образом (Рисунок 4C, F _(8,81) = 10 .435, P <0,01; F _(8,81) = 32,309, P <0,001; F _(8,81) = 16,397, P <0,01; F _(8,81) = 31,291, P <0,001; F _(8,81) = 7,129, P <0,05; Рисунок 4F, F _(8,81) = 7,212, P <0,05; F _(8,81) = 10,533, P <0,01; Ф. _(8,81) = 9.150, P <0,01; F _(8,81) = 18,903, P <0,001; F _(8,81) = 11,641, P <0,01), а лечение HAL (дозы L, M и H), HAR (дозы M и H) и донепезил также ослабляют активность TNF-α. в коре (рис. 5D, F _(8,81) = 10,377, P <0,01; F _(8,81) = 28,257, P <0,001; F _{( 8,81)} = 31.088, P <0,001; F _(8,81) = 15,966, P <0,001; F _(8,81) = 23,530, P <0,001; F _(8,81) = 5,909, P <0,05). Кроме того, помимо группы дозирования HAR-L, заметное ослабление повышения уровня NO было обнаружено у других мышей, получавших HAL, HAR и донепезил, по сравнению с мышами, получавшими скополамин-индуцированную амнезию (рис. 5E, F _{( 8,81)} = 21.319, P <0,001; F _(8,81) = 12,996, P <0,01; F _(8,81) = 11,911, P <0,01; F _(8,81) = 5,227, P <0,05; F _(8,81) = 8,799, P <0,01; F _(8,81) = 17,349, P <0,001), а ингибирующие эффекты HAL на TNF-α и NO были более выраженными, чем у HAR.

Как показано на Фигуре 7, по сравнению с контрольными мышами уровни экспрессии белков кортикального и гиппокампального MPO у мышей, индуцированных скополамином, были повышены (Рисунок 7C, F _(8,18) = 29,975, P < 0,01; Рисунок 7D, F _(8,18) = 32,014, P <0,01). После введения донепезила, HAL и HAR (дозы L, M и H) белковая экспрессия MPO, по-видимому, снизилась в коре и гиппокампе по сравнению с группой, индуцированной скополамином.Кроме того, результаты определения иммунофлуоресценции также показали, что обработка HAL и HAR может значительно снизить экспрессию MPO коры головного мозга дозозависимым образом, а ингибирование HAL и HAR было сопоставимым (фиг. 8). Все эти открытия означают, что HAL и HAR могут уменьшить воспалительное повреждение, вызванное скополамином, путем подавления воспаления коры головного мозга и гиппокампа.

Модуляторные эффекты HAL и HAR на нейротрансмиттеры мышей, обработанных скополамином

Различные плазматические и корковые нейротрансмиттеры были оценены с помощью UPLC-ESI-MS / MS, и изменения представлены на рисунках 9 и 10 соответственно.На основе ранее установленного метода определения нейротрансмиттеров содержание ACh, Ch, L, -Trp, 5-HT, L, -Glu, L -Phe, L, -Tyr в плазме и ACh , Ch, L -Trp, γ-GABA, L -Glu, L -Phe, L -Tyr в коре головного мозга были выше нижнего предела количественного определения, а затем все они были успешно определены.

РИСУНОК 9. Эффекты HAL (2, 5 и 10 мг / кг, а именно: низкая: L, средняя: M и высокая: H дозировки) и HAR (10, 20 и 30 мг / кг, а именно: L, M и H) от содержания нейромедиаторов в плазме мышей с когнитивными нарушениями, вызванными скополамином. N = 10 / группа. ACh (A) , Ch (B) , L -Trp (C) , 5-HT (D) , L -Glu (E) , L -Phe (F) , L — лет (G) . ^# P <0,05; ^## P <0,01; ^### P <0,001, по сравнению с контрольной группой. ^∗ P <0,05; ^∗∗ P <0.01; ^∗∗∗ P <0,001, по сравнению с группой, индуцированной скополамином.

РИСУНОК 10. Эффекты HAL (2, 5 и 10 мг / кг, а именно: низкая: L, средняя: M и высокая: H дозировки) и HAR (10, 20 и 30 мг / кг, а именно: L, M и H) от содержания нейромедиаторов в коре головного мозга мышей с когнитивными нарушениями, вызванными скополамином. N = 10 / группа. ACh (A) , Ch (B) , L -Trp (C) , γ-GABA (D) , L -Glu (E) , L -Phe (F) , L — лет (G) . ^# P <0,05; ^## P <0,01, по сравнению с контрольной группой. ^∗ P <0,05; ^∗∗ P <0,01; ^∗∗∗ P <0,001, по сравнению с группой, индуцированной скополамином.

После индукции скополамина в дозе 1 мг / кг концентрации ACh, L -Trp, 5-HT, L -Glu и L -Phe в плазме снизились (фигура 9A, Ф. _(8,81) = 11.453, P <0,01; Рисунок 9C, F _(8,81) = 23,137, P <0,001; Рисунок 9D, F _(8,81) = 7,359, P <0,05; Рисунок 9E, F _(8,81) = 55,531, P <0,001; Рисунок 9F, F _(8,81) = 6,330, P <0,05), тогда как без воздействия на L -лет (Рисунок 9G, F _(8,81) = 2,091, P > 0,05). Однако при лечении HAL и HAR в высоких дозах содержание ACh и L -Glu было повышено (Рисунки 9A, E), а содержание L -Trp явно повышалось с HAL (L, M, и H дозировок) и HAR (дозировки M и H) дозозависимым образом (фиг. 9C).Более того, у мышей, получавших HAL и HAR (дозы M и H), наблюдалось значительное повышение уровня 5-HT по сравнению с мышами, индуцированными скополамином (фигура 9D). Но введение HAL и HAR не изменяло содержание L -Phe и L -Tyr (Фигуры 9F, G). Кроме того, HAL (дозировка H), а также HAR (дозы M и H) оказали влияние на снижение содержания Ch в плазме (фиг. 9B).

Кроме того, на рисунке 10 показаны варианты нейромедиаторов в коре головного мозга.После индукции скополамина содержание ACh, L -Trp, L -Glu, L -Phe и L -Tyr, очевидно, снизилось (Рисунок 10A, F _(8,81) = 11,296, P <0,01; Рисунок 10C, F _(8,81) = 10,979, P <0,01; Рисунок 10E, F _(8,81) = 7,216, P <0,05; Рисунок 10F, F _(8,81) = 10,340, P <0.01; Рисунок 10G, F _(8,81) = 6,834, P <0,05), в то время как содержание Ch и γ-ГАМК было значительно повышено в коре головного мозга по сравнению с контрольной группой (Рисунок 10B, F _(8,81) = 7,377, P <0,05; Рисунок 10D, F _(8,81) = 5,580, P <0,05). Тем не менее, содержание ACh было заметно повышено в группах HAL (дозы L, M и H) и HAR (дозы M и H), а содержание L -Trp было заметно повышено в группах HAL (L, M и H) и группы HAR (H-дозировка), и количества L -Glu также были повышены при высоких дозах групп HAL и HAR (Фигуры 10A, C, E).Кроме того, обработка HAL (дозы L, M и H) и HAR (дозировка H) приводила к очевидному снижению уровней Ch и γ-GABA по сравнению с группой, индуцированной скополамином (Фигуры 10B, D). Однако разные дозы HAL и HAR показали незначительный эффект на уменьшение L -Phe и L -Tyr, вызванное скополамином (Фигуры 10F, G). Как правило, эффекты HAL на важные плазматические и корковые нейротрансмиттеры были более выраженными, чем эффекты HAR (рисунки 9, 10).

Обсуждение

Болезнь Альцгеймера — это смертельно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с увеличением старения населения и продолжительности жизни, поэтому необходимо срочно найти новые лекарства, которые могут эффективно лечить БА (Kouémou et al., 2017). Общеизвестно, что холинергическая гипофункция, окислительный стресс и нейровоспаление являются одними из основных характеристик БА (Abd-El-Fattah et al., 2014; Demirci et al., 2017). Скополамин является неселективным антагонистом мускариновых холинергических рецепторов (Jang et al., 2013; Каур и др., 2017). Многочисленные исследования показали, что скополамин может ухудшать способность к обучению и памяти у людей и животных, а модель БА, вызванная скополамином, широко используется для изучения когнитивного дефицита и скрининга препаратов против БА (Goverdhan et al., 2012). Скополамин приводит к когнитивному дефициту, связанному со снижением холинергической нейротрансмиссии, повышенным окислительным стрессом, а также усилением воспаления в головном мозге (Lin and Beal, 2006). Соответственно, лекарственные средства могут эффективно усиливать холинергическую функцию и / или ослаблять окислительный стресс и воспаление, а также могут обращать вспять нарушения обучения и памяти у мышей с БА, вызванной скополамином, и в конечном итоге будут полезны для лечения БА.

Ранее He et al. (2015a) доказали, что HAR может ингибировать активность AChE и значительно улучшить пространственное обучение и память мышей с когнитивными нарушениями, включая трансгенных мышей APP / PS1 и мышей с AD, индуцированным скополамином. В настоящем исследовании эффекты улучшения памяти HAL (2, 5 и 10 мг / кг) и HAR (10, 20 и 30 мг / кг) на мышей, индуцированных скополамином, сравнивались с использованием оценки поведения MWM. Было подтверждено, что скополамин (1 мг / кг) нарушает способность мышей к пространственному обучению и памяти в задаче MWM, что согласуется с нашими предыдущими исследованиями (He et al., 2015а; Лю и др., 2017). После обработок HAL (дозы L, M и H) и HAR (дозы M и H) латентность выхода и длина пути были уменьшены, а частота прохождения эффективно увеличилась (рисунки 2, 3), демонстрируя, что введение HAL и HAR заметно улучшили обучение и пространственную память у мышей, индуцированных скополамином, и улучшения HAL были более значительными, чем у HAR.

Для дальнейшего уточнения основного механизма улучшения обучения и памяти HAL и HAR у мышей, индуцированных скополамином, были оценены изменения холинергической системы, окислительный стресс и воспаление.Как сообщалось в предыдущих публикациях (Abd-El-Fattah et al., 2014; Lin et al., 2016; Demirci et al., 2017), скополамин i.p. В текущем исследовании инъекция привела к ослаблению холинергической функции, повышенному окислительному стрессу и воспалению. Донепезил представляет собой типичную симптоматическую терапию легкой и средней степени тяжести БА в качестве ингибитора AChE (Bohnen et al., 2005), и недавние исследования показали, что он также может подавлять воспаление и окислительный стресс (Saxena et al., 2008; Yoshiyama et al. , 2010).В этом исследовании донепезил (положительный контроль) может эффективно улучшить эти изменения у мышей, вызванных скополамином, и улучшить их обучение и память. Подобно своей активности in vitro (Zhao et al., 2013; Liu et al., 2014), HAL и HAR в разных дозах не только обращали вспять индуцированное скополамином повышение активности AChE, но также приводили к повышению уровня нейротрансмиттера ACh и снижение Ch в коре головного мозга, гиппокампе или плазме (Рисунки 4, 9, 10). Более того, уровни белка кортикального AChE, очевидно, ингибировались HAL и HAR (Фигуры 6C, D).Как сообщает Oh et al. (2009), ChAT-положительные нейроны были значительно уменьшены при лечении скополамином. Настоящие результаты показали, что HAL и HAR могут обратить вспять снижение активности ChAT, вызванное скополамином (Фигуры 4B, E), но не влияют на белковые экспрессии ChAT (Фигуры 6E, F), и это требует дополнительных доказательств. Таким образом, они подтвердили, что антиамнестические эффекты HAL и HAR на когнитивную дисфункцию, вызванную скополамином, вероятно, связаны с модификацией холинергической системы (особенно AChE), а HAL продемонстрировал очевидное холинергическое улучшение при низкой дозировке (2 мг / кг).

Кроме того, многие исследования показали, что повышенный окислительный стресс широко рассматривается как важный фактор риска в развитии БА (Ghumatkar et al., 2015; Lu et al., 2018). HAL и HAR могут служить эндогенными антиоксидантами, и было обнаружено, что они обладают антиоксидантной способностью, улавливая свободные радикалы (Tse-Susanna et al., 1991; Berrougui et al., 2006a, b). В этом исследовании у мышей, индуцированных скополамином, наблюдали перепроизводство ROS (продукт перекисного окисления липидов, MDA) и снижение антиоксидантных ферментов (SOD и GSH-px) (рис. 5).Однако введение HAL и HAR заметно активировало антиоксидантные ферменты SOD и GSH-px и подавляло образование MDA в коре головного мозга мышей с деменцией, вызванной скополамином (рис. 5), а затем улучшало способность антиоксидантной защиты, указывая на нейропротекторное действие. эффекты HAL и HAR. Примечательно, что антиоксидантные эффекты HAL и HAR в целом были сопоставимы.

Кроме того, появляется все больше свидетельств того, что нарушение памяти связано с усилением нейровоспаления (Abd-El-Fattah et al., 2014). Согласно исследованию Bensalem et al. (2014), HAL и HAR продемонстрировали значительное ингибирование MPO с IC ₅₀ 0,08 и 0,26 мкМ, соответственно. Противовоспалительная активность HAR была достигнута за счет ингибирования TNF-α и NO в стимулированных липополисахаридами мышиных RAW264 и человеческих клетках THP-1 (Patel et al., 2012). Примечательно, что высокие уровни провоспалительных цитокинов (TNF-α и MPO) и медиатора воспаления ( NO ) были обнаружены в мозге мышей с амнезией, вызванной скополамином (Фигуры 4, 5).Текущее исследование подтвердило, что лечение HAL и HAR может одновременно ингибировать образование NO и повышающую регуляцию TNF-α и MPO, а ингибирующие действия HAL на TNF-α и NO были более очевидными, чем у HAR ( Рисунки 4, 5). Кроме того, результаты вестерн-блоттинга и иммунофлуоресцентного анализа дополнительно свидетельствуют о том, что уровни экспрессии белка MPO заметно подавлялись HAL и HAR (рисунки 7, 8), предполагая, что способность HAL и HAR противодействовать дефициту памяти может быть опосредована подавление воспалительных маркеров TNF-α, MPO и NO .

Как хорошо известно, БА связана с недостаточным уровнем различных нейромедиаторов (Kumar, Singh, 2015; Svob Strac et al., 2015). Предыдущие исследования показали, что мыши, получавшие только скополамин, показали значительное снижение реактивности холинергической системы, на что указывало снижение уровня ACh и повышение активности AChE наряду со сниженной активностью ChAT (Lee et al., 2014). Модель БА на трансгенных животных продемонстрировала падение уровня Glu (Nilsen et al., 2012), а метаболомика сыворотки и плазмы также указала на снижение Trp, 5-HT, Glu, Phe, Tyr у мышей или пациентов модели AD (Vermeiren и другие., 2014; Гонсалес-Домингес и др., 2015; Weng et al., 2015; Corso et al., 2017; Ли и др., 2018). Соответственно, наши результаты доказали, что деменция, вызванная скополамином, сопровождалась снижением ACh, L -Trp, 5-HT, L -Glu, L -Phe, L -Tyr и повышением Ch и γ-ГАМК, что согласуется с результатами предыдущих исследований (Scali et al., 1999; Nilsen et al., 2012; Lee et al., 2014; Vermeiren et al., 2014; González-Domínguez et al., 2015; Кумар, Сингх, 2015; Weng et al., 2015; Чжоу и др., 2016; Corso et al., 2017; Лю и др., 2017). Нейротрансмиттеры играют важную роль в мозговом контуре, участвующем во многих аспектах обучения и памяти, особенно холинергических, серотонинергических, глутаметаргических и ГАМКергических нейротрансмиттеров (Vermeiren et al., 2014; Kumar and Singh, 2015; Zhou et al., 2016) . Примечательно, что, за исключением L -Phe и L -Tyr, другие изменения могли быть эффективно отменены введением как HAL, так и HAR в плазму и кору головного мозга, и модуляция HAL была более значительной, чем модуляция HAR. (Рисунки 9, 10).Соответственно, регулирование этих нейротрансмиттеров с помощью HAL и HAR может быть полезным для улучшения способности к обучению и памяти мышей с деменцией.

Вообще говоря, HAL (2, 5 и 10 мг / кг) и HAR (20 и 30 мг / кг) показали усиление холинергической нейротрансмиссии за счет подавления AChE и индукции ChAT, усиления антиоксидантной защиты за счет увеличения активности SOD и GSH-px и снижение выработки MDA, усиление противовоспалительного действия за счет снижения TNF-α, MPO и NO , а также регулирование уровней критических нейромедиаторов (ACh, Ch, L -Trp, 5-HT, γ-GABA и L -Glu).Таким образом, HAL и HAR могут действовать на множественные мишени в качестве терапевтических средств от AD. Кроме того, регуляция HAL в отношении холинергической функции, воспаления и нейротрансмиттеров была более заметной, чем у HAR, и HAL показал аналогичную антиоксидантную способность с HAR. В частности, эффективная доза HAL (2 мг / кг) была намного ниже, чем у HAR (20 мг / кг), что может быть в основном связано с различиями в биодоступности и метаболической стабильности двух препаратов (Li et al. , 2017б). Взятые вместе, все эти результаты показали, что по сравнению с HAR, HAL может быть лучшим соединением-кандидатом с превосходными антиамнестическими и фармакокинетическими характеристиками для терапии AD.

Заключение

Таким образом, HAL и HAR могут эффективно улучшать нарушения памяти на мышиной модели, индуцированной скополамином, посредством улучшения функции холинергической системы, подавления окислительного стресса и воспалительного повреждения, а также модуляции жизненно важных нейротрансмиттеров у мышей с деменцией. В частности, для HAL регуляторы холинергической функции, воспаления и нейротрансмиттеров были более значимыми, чем у HAR, и демонстрировали антиоксидантный эффект, сопоставимый с HAR.Примечательно, что эффективная доза HAL (2 мг / кг) была намного ниже, чем у HAR (20 мг / кг). Общие результаты показывают, что HAL может быть лучшим кандидатом для лечения дисфункций обучения и памяти, таких как AD. Необходимо провести дальнейшие оценки антиамнестических эффектов и молекулярных механизмов HAL, которые предоставят существенные первоначальные доказательства для профилактики и лечения AD.

Авторские взносы

S-PL и C-HW: участвовали в разработке исследования, проводили анализ данных, писали или участвовали в написании рукописи.S-PL, Y-WW, S-LQ, Y-PZ, GD, W-ZD, CM, Q-YL, H-DG, WL и X-MC: проведенные эксперименты.

Финансирование