Киров форум охота и рыбалка: Охота в Кировской области

Рыболовные базы в Кировской области

Раздел посвящен рыболовным базам Кировской области. Здесь вы сможете выбрать понравившийся объект и просмотреть всю информацию.

Рыбалка при полевых условиях, ночевка в палатке, приготовление еды у костра это все романтично, но городские жители предпочитают не отказываться от благ цивилизации. Всем необходимым для хорошего времяпровождения на лоне природы, за любимым занятием располагают базы отдыха Кирова и области.

Во времена советского союза на популярных местах рыбалки, государством создавались так называемые «Дома рыбака». В настоящее время такие базы продолжают функционировать, но только предлагают гостям более комфортные условия проживания.

Рыболовные базы Кировской области представляют собой уютные коттеджи. Они оснащенные мебелью и современной техникой. Работает интернет, спутниковое ТВ. Для автовладельцев предусмотрены парковки, имеются бильярдные, русские бани, детские площадки, бассейны, а также места для организации барбекю.

Для самостоятельного приготовления пищи имеется кухня, при необходимости можно воспользоваться услугой повара. Он приготовит ароматное блюдо из вашего улова. Для начинающих рыбаков организуются мастер-классы, на уроках раскрываются секреты ловли. Опытные рыбаки делятся информацией, про хорошие места для рыбалки.

Громоздкое рыболовное сооружение не обязательно привозить с собой. Все необходимые снасти, в том числе лодки, яхты, катера сдаются в аренду.

Совместить рыбалку можно будет с пешими и конными прогулками по природным объектам.

На нашем сайте представлен широкий ассортимент коттеджей по доступным ценам. Благодаря удобному интерфейсу, поиск нужного объекта не займет много времени. Во избежание проблем с отсутствием мест, желательно воспользоваться услугой ранее бронирование.

В Кирове обсудили натаску и нагонку собак вне сроков охоты

В региональном министерстве лесного хозяйства состоялось заседание межведомственного совета по организации ведения охотничьего хозяйства и охотхозяйственной деятельности под председательством министра лесного хозяйства Кировской области Алексея Шургина. Участие в нем приняли представители министерства, охотничьих хозяйств области, а также общественных, образовательных и научных организаций региона.

фото: Александра Мельника

На заседании межведомственного совета обсудили реализацию в регионе профилактических мер по борьбе с бешенством.

Так, в области реализуется комплекс мер материального и нематериального стимулирования охотников для добычи диких плотоядных животных.

В частности, за добычу волков, лисиц и енотовидных собак для охотников в рамках регионального законодательства предусмотрено приоритетное право при распределении разрешений на добычу кабана, лося и медведя.

Напомним, законопроект об изменении системы распределения разрешений на охоту в Кировской области был разработан министерством лесного хозяйства в начале текущего года по поручению вице-губернатора Андрея Плитко.

В конце марта он был одобрен депутатами Законодательного собрания, подписан губернатором Игорем Васильевым, и уже в этом году разрешения на добычу лося, медведя и кабана в общедоступные охотугодья области распределяли по новым правилам.

Сегодня граждане, участвующие в добыче волка, лисицы и енотовидной собаки, оказывающие содействие в проведении учета численности и мероприятиях по увеличению количества охотничьих животных, а также выявляющие правонарушения в сфере охоты, получают приоритетное право на получение разрешений на добычу лося, медведя и кабана в общедоступных охотугодьях области. 70% разрешений на добычу лося, кабана и медведя распределяются между охотниками, участвующими в биотехнических мероприятиях.

Оставшиеся 30% – между охотниками, не имеющими приоритетного права.

Охотники поддержали изменение подходов к распределению разрешений. Если раньше мероприятия по учету численности и увеличению количества охотничьих животных проводились исключительно региональным министерством лесного хозяйства, то в текущем году охотники активно участвуют в биотехнических мероприятиях.

Как сообщил заместитель министра лесного хозяйства Дмитрий Анисимов, в текущем году в целях контроля за численностью распространителей бешенства по специальным решениям регионального министерства лесного хозяйства вне сроков охоты добыто 42 волка, 150 лисиц, 85 енотовидных собак.

– Помимо регулирования численности, действенным способом в борьбе с бешенством являются профилактические меры, а именно выкладка вакцины против бешенства в местах обитания хищников. За текущий год в охотничьих угодьях и на иных территориях произведена раскладка 1 534 млн доз вакцины, – рассказал Дмитрий Анисимов.

Заместитель министра также подчеркнул, что особенно эффективны меры материального стимулирования охотников. Например, при охоте на лисицу, ее добыча не выгодна охотникам с экономической точки зрения – затраты превышают стоимость шкурки лисицы.

По итогам обсуждения данного вопроса было принято решение подключить сельхозпредприятия и охотпользователей к разработке предложений по дополнительным мерам материального стимулирования охотников, участвующих в добыче волков, лисиц и енотовидных собак – основных переносчиков бешенства.

Одной из важных тем, обсуждаемых в ходе заседания, стал вопрос о создании зон натаски и нагонки охотничьих собак вне сроков охоты.

– Известно, что в соответствии с действующим законодательством находиться в охотугодьях с собаками охотничьих пород без привязи, когда сезон охоты закрыт, запрещено, – отметил министр лесного хозяйства Алексей Шургин.

– В то же время охотничьи собаки являются прекрасными помощниками на любой охоте, а проведение обучения с ними в виде нагонки и натаски вне сроков охоты обеспечивает поддержание их физической формы и успех в охотничьем деле.

В ходе рассмотрения данного вопроса было принято решение о необходимости подготовки министерством лесного хозяйства соответствующей инициативы для внесения изменений в региональное законодательство, согласно которым у кировских охотников при наличии путевки появится возможность круглогодичного использования охотугодий в зонах натаски и нагонки собак охотничьих пород.

В рамках заседания также обсуждался вопрос развития института общественных лесных инспекторов.

Напомним, что в рамках III Лесного форума Кировской области вице-губернатор Андрей Плитко обозначил необходимость создания института общественных лесных инспекторов в регионе, отметив исключительную значимость роли общественности в государственном деле сохранения лесов и пресечения нарушений лесного законодательства.

Сегодня в Кировской области уже 40 человек прошли обучение и получили соответствующие удостоверения.

Лесным инспектором может стать гражданин Российской Федерации, достигший возраста 18 лет, желающий оказывать органам государственного надзора содействие в природоохранной деятельности на добровольной и безвозмездной основе. Подробную информацию можно получить в региональном министерстве лесного хозяйства по телефону: (8332) 64-34-75.

Отметим, что заседания охотсовета проходят в отрытом режиме – на них может присутствовать и высказывать свое мнение каждый желающий.

Следующее заседание состоится в феврале 2020 года. Информацию о дате и времени проведения совещания можно узнать на сайте www.ohotnadzor.kirovreg.ru.

Пресс-центр Правительства Кировской области 21 ноября 2019 в 10:00

О весеннем прилете птиц в Кировской области. Третья и четвертая волны миграций.

Министерство лесного хозяйства Кировской области продолжает сбор информации о весеннем прилете птиц в нашу область.
Завершается прилет птиц второй волны. Первые чайки замечены в регионе 22 марта (Михаил Попов), гуси – 26 марта (Разиль Хазиев), черные дрозды — 28 марта (Татьяна Крупина), зяблики и пролетные утки 31 марта (Олег Опарин и пользователь LEXA, форум «Союза охраны птиц России»).
2 апреля замечены первые лебеди (Андрей Бакулов), 3 апреля — журавли (Ростислав Домрачев и Тужаров Е.С.), 5 апреля — коршуны (Никита Перевалов), 6 апреля – вяхири (пользователь Ketsan, форум Охота и рыбалка в Кировской области) и зарянки, 9 апреля – чижи (пользователь LEXA, форум «Союза охраны птиц России»), 12 апреля – белые трясогузки (Олег Опарин).

В третьей волне прилетают птицы, которые кормятся на земле и у воды жучками-паучками, червячками и прочей живностью, которая к тому времени воспрянет от зимней спячки.
Первые птицы этой волны уже замечены на территории Кировской области. 5 апреля встречены первые вальдшнепы (Тужаров Е.С.), 8 апреля – кроншнепы (Вещев Г.), 10 апреля – травники (Татьяна Крупина), 13 апреля – лысухи (Анна Козлова), 15 апреля – улиты (Татьяна Крупина).
В эту группу входят варакушки и вальдшнепы (19 апреля – здесь и далее средние сроки появления птиц на широте г. Кирова в соответствии с данными В.Н. Сотникова из книг «Птицы Кировской области и сопредельных территорий»), лесные коньки (20 апреля), основная масса куликов (улит – 20 апреля, кулик-сорока 24 апреля, перевозчик – 25 апреля, мородунка – 27 апреля), пеночки-теньковки и веснички (26 апреля), желтые трясогузки (27 апреля).

Птицы третьей волны – варакушка и желтая трясогузка. Фото министерства лесного хозяйства Кировской области

Четвертая волна совпадает со временем массового появления насекомых. Прилетают птицы, которые ловят насекомых в воздухе: горихвостки (28 апреля), луговые чеканы (1 мая), кукушки (2 мая), мухоловки-пеструшки и деревенские ласточки (3 мая), вертишейки (4 мая), серые мухоловки (9 мая), пеночки (трещетка – 10 мая, зеленая – 13 мая), соловьи и черноголовые чеканы (11 мая). В народе считается, что после прилета кукушек, как правило, наступает заметное потепление, а прилет соловьев совпадает с началом зеленения рябины.

Птицы четвертой волны – горихвостка и черноголовый чекан. Фото министерства лесного хозяйства Кировской области

По материалам: www.turizm.lib.ru; www.birdsbb.ru; www.web.snauka.ru
Министерство лесного хозяйства Кировской области предлагает сообщать о замеченных перелетных птицах в группе «Охотнадзор Кировской области» в социальной сети «В Контакте». Для этого в обсуждениях создана специальная тема «Весенний прилет птиц» https://vk.com/topic-158341536_39151067

Рейтинг лучших болонских удилищ по отзывам рыболовов

Несмотря на определенное предназначение – ловля на течении при помощи оснасток с поплавками специальной формы, болонские удилища в нашей стране неожиданно обрели совершенно иную популярность. Именно на них стали собирать «народные» удочки с кольцами и безынерционной катушкой, применяемые и на реках, и на стоячих водоемах в качестве альтернативы маховой и матчевой снастям.

Это не могло не сказаться на спросе на данные модели, который стабильно растет, обгоняя таковой на остальные виды поплавочных снастей, вместе взятые. И для того, чтобы выбрать по-настоящему хорошую болонку (вне зависимости от того, для каких целей вы будете ее применять), необходимо не только определиться с ее характеристиками, но также и с наиболее популярными моделями удилищ среди опытных поплавочников. Рейтинг составлен при поддержки рыболовного магазина КивиМаркет.

Какие болонки можно рекомендовать к покупке? Пять лучших моделей

Говоря о действительно проверенных моделях болонских удилищ, нельзя не упомянуть модели, которые находятся на рынке на протяжении длительного времени и приносят производителям ощутимый доход. В первую очередь, благодаря раскрученному имени, а также сочетанию цены и качества:

• STINGER MIRAGE BOLOGNESSE 4,0M 5-20. Компактная болонка, предназначенная для использования на небольших реках, обильно зарастающих растительностью. Бланк имеет длину 4 метра и выполнен из высокомодульного углеволокна. Тест – 5-20 грамм, позволяя тем самым перекрыть практически любые условия ловли. Помимо основных пропускных колец, на последнем колене представлено одно разгрузочное;

• «KAIDA» SURPASS (111) 500. Весьма интересная модель, выполненная в пятиметровой длине и имеющая, помимо всего прочего, короткое сложение. Это означает, что к рабочим характеристикам, быстрому строю и отличному балансу добавляется компактная транспортная длина, делающая данную модель оптимальным походным вариантом.

• «KAIDA» SHREK (803) 600. Шестиметровая модель, работающая на больших реках и сильном течении. В основе бланка лежит графит, а особая его структура позволяет сохранить строй и исключить лапшистость. Кольа оборудованы выносными ножками и исключают прилипание лески в сырую погоду;

• SHIMANO ALIVIO CX TE GT 5-500. Бюджетная модель от Shimano, выполненная в пятиметровой длине. Жесткость заявлена GT5, что означает ее направленность на трофейную рыбалку. В основе бланка используется углеволовкно с добавлением синтетических смол Geofibre, делающее снасть чувствительной, легкой и сбалансированной. Подходит для использования в качестве универсального удилища;

• «KAIDA» MR. SHARK (804) 500. Популярное среди рыболовов-любителей удилище, отличающееся соотношением цены и качества. Выполнено из углепластика и обеспечивает правильный во всех отношениях строй. Комплектуется облегченными пропускными кольцами, два из которых – разгрузочные, расположенные на верхних коленах и предназначенные для снижения нагрузки на излом. Универсальный вариант для ловли на небольших реках.

• MIKADO GOLDEN BAY FLOAT 500. Классическая болонская удочка с кольцами от микадо, в основе которой лежит композитный материал. Это делает ее мощной и выносливой, а потому подходящей для силовой рыбалки и охоты на трофейную рыбу. Несомненное преимущество – наличие классического катушкодержателя с винтовым зажимом и эргономичной пробковой рукояти.

AR против AK против Мосина-Нагана | Форум Джесси по охоте, рыбалке и отдыху

AR против AK против Mosin-Nagant
Довольно долго, но там есть некоторые драгоценности.

AR15: вы можете поймать луговых собачек на 300 метров в течение всего дня
AK47: вы можете довольно легко поймать оленя на 300 метрах
Mosin-Nagant: вы выходите из своего грузовика, видите лося на вершине холма, и понимаете, что вы действительно можете использовать железные прицелы так далеко.

AR15: вы измеряете свои промахи по измерениям меньше угловой минуты
AK47: вы промахиваетесь и на этот раз прицеливаетесь немного ниже.
Мосин-Наган: Даже если вы пропустите ударную волну, пуля убьет животное.

AR15: Соблюдайте чистоту в поле.
AK47: Не волнуйтесь, что в него попадет грязь.
Мосин-Наган: Внутри все еще есть грязь с песка, оставшаяся после того, как финская армия поставила его на хранение.

AR15: Ваш штык отлично справится с разделкой вашей туши, если это необходимо.
AK47: Штык-нож можно использовать как отличный охотничий нож.
Мосин-Наган: Ваш штык можно использовать, чтобы заплевать жареную свинью.

AR15: Красивый и легкий для преодоления препятствий.
AK47: Удобный пакет для переноски препятствий.
Мосин-Наган: Вы можете прыгать с шестом через препятствия.

AR15: Вы не можете работать всухую, иначе начнется припадок.
AK47: Может работать всухую, но может привести к застреванию лакированных патронов в патроннике.
Мосин-Наган: Простое обращение с болтом дает ему достаточно масла для плавной работы.

Что делает ваша жена после того, как узнает, что вы потратили возврат налога / стимулирующую выплату на —
AR15: Она кричит на вас за то, что вы потратили все это на пластиковую дрянную винтовку.
AK47: Она разочарована тем, на какую уродливую винтовку вы потратили половину.
Мосин-Наган: Она даже не замечает Мосина-Нагана из-за бриллиантового кольца, которое ты ей подарил со всеми оставшимися деньгами.

AR15: тает в огне
AK47: загорается
Mosin-Nagant: запускает огонь

AR15: с помощью специального ствола, оптического прицела Варминт и спускового крючка оружейника вы можете испарить луговых собачек с расстояния 600 ярдов.
AK47: При хорошем дожде вы можете подождать, спрятавшись в грязи на краю водопоя, и дождаться, пока игра подойдет к вам, чтобы выстрелить в радиусе 10 ярдов.
Мосин-Наган: Имея твердую позицию для стрельбы, вы можете поразить этого оленя на другой стороне долины … и отобрать пулю в дереве, перед которым он стоял.

AR15: Вы можете купить 100 круглых магазинов, для которых требуется смазка с сухим углем.
AK47: Вы можете делать отжимания на своем 30-дюймовом стальном магазине (видел это в документальном фильме SPETSNATZ).
Мосин-Наган: Вы можете использовать приклад, чтобы забить кол для палатки, и если у вас нет кольев для палатки, штык будет работать как один.

AR-15: переносится элитным спецназом и высококвалифицированными американскими солдатами.
AK-47: переносится неграмотными солдатами и невольными призывниками.
Мосин-Наган-Наган: у Василия Зайцева.

AR15: мог бы просто остановить атакующего террориста очередью из трех выстрелов
AK47: остановить террориста на его следах
Мосин-Наган: остановить атакующего террориста, его трех приятелей и взорвать СВУ в следующем квартале от ударная волна пули …

AR15: стреляет из .22.
AK47: стреляет из карабина.
Мосин-Наган: Стреляет пушечным ядром.

AR15: выстрел в свободный мир
AK47: выстрел в свободный мир
Мосин-Наган: почти свободный выстрел

AR15: выстрел в воздух, он пролетает милю
AK47: стреляет в воздух, он летит 1 / 2 мили
Мосин-Наган: выстрелил в воздух, и в кого-то в Берлине попала пуля.

AR15: Сделано из подержанных автомобилей и переработанных молочных кувшинов
AK47: Сделано из нефтяных вышек и упаковочных ящиков
Мосина-Нагана: Сделано из старых водопроводных труб и тележек для коз

AR15: Похоже на выстрел из пистолета
AK47: Звучит как пулемет
Мосин-Наган: Звучит как атомный взрыв Троицы

AR15: Иногда принимают за игрушку
AK47: Иногда принимают за случайные детали
Мосин-Наган: Иногда принимают за артиллерийское орудие или зенитное орудие пистолет

AR15: молиться (работает) и распылять
AK47: распылять и молиться (вы во что-то попадаете)
Мосин-Наган: молот Бога

AR15: заставляет взрослых людей смеяться.
AK47: заставляет плакать взрослых мужчин.
Мосин-Наган: вызывает недержание мочи у взрослых мужчин.

AR15: привередлив в грязи.
AK47: По-прежнему работает в загрязненном состоянии.
Мосин-Наган: прибывает грязным от дистрибьютора.

AR15: Не бейте его … он сломается
AK47: Пройдите по нему, он все равно стреляет.
Мосин-Наган: беги по нему, и он сплющит твои шины!

AR15: грохочет при выстреле
AK47: гремит при выстреле
Мосин-Наган: Что это, черт возьми, было ???

AR15: Хорошо, у меня есть один!
AK47: Хорошо, у меня есть 3 разных.
Мосин-Наган: Хорошо, у меня есть Мосин-итис, и их 14, и я ищу еще ….

AR15: Делает маленькую дырочку в дереве
AK47: Делает дыру среднего размера в дереве
Мосин-Наган: Разносит дерево пополам, оставляя доступными дрова.

AR15: убивает кроликов и койотов
AK47: убивает свиней и мелких оленей
Мосин-Наган: если вы не можете убить его с помощью Мосина-Нагана, его нельзя убить

AR15: безопасно хранить в полиэтиленовых пакетах
AK47: безопасно хранить на рисовых полях
Mosin-Nagant: безопасно хранить на свалке

AR15: 100 круглых барабанных магазинов beta c, которые можно загружать с помощью скоростного погрузчика
AK47: магазин на 75 патронов с барабаном, который необходимо перезаряжать индивидуально нажатием рычага
Мосина-Нагана: вы можете хранить 20 штук в барабане с примерно 1000 патронов на зажимах для снятия изоляции

AR15: Есть хорошая копия для страйкбола
AK47: Есть хорошая копия для страйкбола
Мосин-Наган: кому нужен страйкбол когда можно стрелять холостыми.

AR15: Делает красивое пресс-папье
AK47: Делает хороший упор
Мосин-Наган: Делает красивую бейсбольную биту и намного дешевле алюминиевой

AR15: Верные последователи людей, у которых больше денег, чем здравого смысла.
AK47: Верные последователи людей, у которых более длинный полицейский стаж, чем у винтовки.
Мосин-Наган: Верные последователи людей, у которых боеприпасов больше, чем волос на головах всех членов семьи вместе взятых.

AR-15: ваши враги будут хихикать
AK-47: ваши враги будут укрываться и ругаться, когда они будут готовить свое оружие
Mosin-Nagant: ваши враги свалятся с землей и вознесут молитвы спасения какому-либо богу они верить в…тогда они умрут.

AR-15: Бросьте его с десяти футов, и он разобьется.
АК-47: Бросьте его с десяти футов, и он все еще работает.
Мосин-Наган: Бросьте его с десяти футов, и он более смертоносный, чем дротик с лужайки.

AR-15: Можно растопить с помощью лупы.
АК-47: Под увеличительным стеклом вы можете увидеть въевшуюся грязь.
Мосин-Наган: Под увеличительным стеклом вы можете увидеть пропитанную КРОВЬЮ.

AR-15: безопасный, полуавтоматический, полностью автоматический (больше похож на полный JAM)
AK-47: безопасный (сомнительный), полуавтоматический, полностью автоматический
Мосин-Наган: убить, изувечить, уничтожить

AR-15 : Когда у вас заканчиваются патроны, пригнитесь в укрытие и потратьте 15 минут на чистку и перезарядку
AK-47: Вы, вероятно, могли бы приспособить его для стрельбы цепными боеприпасами
Мосин-Наган: Когда у вас кончатся боеприпасы (никогда), вы может стрелять из него мякиной и язычком (это википедия)

AR-15: Мой папа купил мне это оружие на день рождения
AK-47: Я сэкономил две недели зарплаты, чтобы купить это.
Мосин-Наган: Думаю, бесплатно …

AR-15: Моя винтовка уплыла во время наводнения
АК-47: Моя винтовка была затоплена наводнением на три недели и до сих пор работает
Мосин-Наган: Я выстрелил из моей винтовки, и вода разошлась …

AR15: вы держите свой штык на кухне, потому что это хороший нож для стейка
AK47: вы держите свой штык в своем ящике для инструментов, потому что это хороший кусачок
Mosin-Nagant : Вы больше не чините штык в доме, потому что в последний раз вы проделали дыру в потолке, вставая

AR15: за 1000 долларов вы можете получить один
AK47: за 1000 долларов вы можете получить два и 300 патронов боеприпасы
Мосин-Наган: за 1000 долларов вы можете получить их 16 плюс излишки боеприпасов на болгарский арсенал

AR15: Может запускать кустовые пожары зажигательными боеприпасами.
AK47: Можно вызвать возгорание кустов, уронив их после возгорания цевья.
Мосин-Наган: Может запускать кустарник, стреляя из чего-либо ниже положения колена.

AR15: изготовлен из нестандартных деталей, красивого спускового крючка, всех наворотов 1500 долларов +
AK47: модифицирован с учетом вторичного рынка и 1000 патронов даже не 1500 долларов
Мосин-Наган: стоковый, с 1000 патронов, может быть, 300 долларов, то есть вы получите 1200 долларов потратить на пиво

AR15: убивает несколько человек подметальным движением
AK47: выносит большинство мужчин подметальным движением
Мосин-Наган: стреляйте в одного, остальное звуковой удар сделает с остальным

AR15: используется в переговорах
AK47: Причина переговоров
Мосин-Наган: переговорщик

AR15: Кажется, я почувствовал удар
AK47: Похоже на 20-го калибра
Мосин-Наган: Вывих
Мосин-Наган с тяжелым мячом: Где мое долбаное плечо

AR15: требуется 3 выстрела, чтобы уничтожить врага.
AK47: требуется 30 выстрелов, и, надеюсь, вы поразили цель.
Mosin-Nagant: 1 выстрел, 50 убийств.

AR15: больше возможностей, чем у обычного Rolls-Royce.Нет двух одинаковых орудий.
AK47: такое же количество опций, как у Toyota Corolla. Большинство ружей похожи друг на друга.
Мосин-Наган: Варианты: Вам нужен штык?

Пределы настройки a-
AR15: Сколько долларов вы получили.
AK47: Что вы можете найти в каталоге Tapco.
Мосин-Наган: Сколько изоленты у Буббы.

AR15: Такая легкая отдача, что можно надеть шары и выстрелить.
AK47: отдача достаточно управляема, чтобы ее мог использовать любой.
Мосин-Наган: отдача, регистрируемая как небольшие сотрясения самой земли.

AR15: Пуля начинает кувыркаться в тот момент, когда встречает достаточное сопротивление, как бумага.
AK47: Пуля будет продолжать движение по траектории, пока не столкнется с чем-то твердым, например оленем.
Мосин-Наган: Она продолжает двигаться, двигаться и двигаться ….

AR15: Вы, вероятно, водите Lexus
AK47: Если вам повезло, что у вас есть автомобиль, его называют «Техническим»
Мосин-Наган: Вы вешаете шары для грузовиков на сцепное устройство прицепа и гордитесь ими. .

AR15: доступно множество причудливой оптики
AK47: можно прикрутить кое-что в сторону
Мосин-Наган: Кого волнует оптика, когда ствол достаточно длинный, чтобы ударить врага по голове, даже не покидая окоп.

AR15: Используется спецназом для убийства террористов
AK47: Используется революционерами и неграмотными призывниками любой из двух стран, чтобы убивать друг друга
Мосин-Наган: Используется Симо Хайха для убийства российских призывников

AR15: Требуется более 1000 патронов для Обрыв
AK47: Может потребоваться взлом
Мосин-Наган: Зажимы для стриппера требуют большего взлома

AR15: Может уничтожить дичь меньшего размера.
AK47: Может уничтожить дичь среднего размера.
Мосин-Наган: Может сбивать спутники.

AR15: изобретен 50 лет назад непревзойденным инженером.
AK47: изобретен 60 лет назад раненым сержантом танка.
Мосин-Наган: изобретен 117 лет назад двумя пьяницами с ограниченным бюджетом.

AR15: Звездные войны
AK47: Священные войны
Мосин-Наган: Классовые войны

AR15: Делает маленькие дыры
AK47: Делает большие дыры
Мосин-Наган: Делает черные дыры

AR15: Хорошие легкие боеприпасы можно носить в количество.
AK47: Вы можете без проблем носить нагрудный мешок с большим количеством журналов.
Мосин-Наган: боеприпасы также используются в танках и более крупных артиллерийских орудиях.

Бытовое использование штыка:
AR15: Вы прикрепляете его к своей винтовке и используете его как каплю для посадки луковиц тюльпанов в саду.
AK47: Вы прикрепляете его к своей винтовке и используете для обрезки низко висящих веток деревьев.
Мосин-Наган: Вы прикрепляете его к своей винтовке, случайно вонзаете в потолок и обрушиваете квадратный фут штукатурки, и всю следующую неделю спите на диване, потому что ваша жена злится на вас.

AR15: в розовом цвете Hello Kitty и Барби
AK47: в розовом Hello Kitty
Мосин-Наган: Что за розовый?

AR15: Иран-Контра был прикрытием
AK47: Афганистан (1980) был прикрытием
Мосин-Наган: Чернобыль был прикрытием

Вы называете вещь с боеприпасами в ней «обоймой» и …
AR15: Ваши друзья пристально смотрят на вас и не разговаривают с вами в течение месяца.
AK47: Ваши приятели улыбаются вам своими золотыми зубами и «взорвут еще одну кепку».
Мосин-Наган: Ваши приятели улыбаются вам, потому что это один из немногих случаев, когда вы все называете что-то «клипом»… и будь прав.

AR15: Очищайте с помощью синтетических смазок и растворителей с помощью специальных инструментов.
AK47: Чисто? В Советской России АК чистят тебя!
Мосин-Наган: Налейте немного виндекса в отверстие. Готовы к еще 500 раундам завтра!

AR15: вы можете стать экспертом с этой винтовкой после базовой подготовки
AK47: вы можете стать экспертом с этой винтовкой после семинара в Holiday Inn по АК
Мосин-Наган: вы можете стать экспертом с этой винтовкой после того, как потратите 30 минут в Интернете, чтение форумов и просмотр видео на YouTube.

AR15: Может стрелять в белку и вкусно поесть
AK47: Может стрелять в белку и есть немного мяса.
Мосин-Наган: Где-то здесь остался хвост.

AR15: позорит военно-воздушные силы некоторых стран
AK47: используется странами, которые не могут позволить себе военно-воздушные силы
Мосин-Наган: можно использовать для уничтожения военно-воздушных сил

AR15: выстрелите в одного, и вы будете скоро владеть одним!
AK47: выстрелите в один, и вы купите несколько магазинов большой емкости и 1000 патронов.
Мосин-Наган: выстрелите в один, и у вас будет 15, и вы захотите другого!

AR15: Goes pew pew pew
AK47: Goes pow pow pow
Мосин-Наган: Идет БУООООМ!

AR15: Сделано побитым камнями Евгением
AK47: Сделано раненым Калашниковым
Мосин-Наган: Сделано пьяным бельгийцем и сумасшедшим Иваном

Напиток по выбору владельцев
AR15: Коньяк
AK47: Солодовый ликер
Мосин-Наган : Очиститель тормозов

AR15: Делает крошечное отверстие без фрагментов или чрезмерных повреждений, в соответствии с Женевской конвенцией
AK47: Делает большую дыру и иногда разбрасывает оторванные части тела, не в соответствии с Женевской конвенцией
Мосина- Наган: Одна из причин, по которой была написана Женевская конвенция

AR15: может выстрелить вам в голову, и он не убьет вас
AK47: выстрелите в голову, и вы умрете
Мосин-Наган: выстрелите, если с плеча и вам нужно, чтобы он вернулся на место

AR15: Используется для уничтожения врагов государства.
AK47: Используется врагами государства.
Мосин-Наган: Враг у ворот.

AR15: Подходит для охоты на пуделей.
AK47: Подходит для стрельбы по врагам государства
Мосин-Наган: Подходит для стрельбы из легкой бронетехники

AR15: помогает оружейникам в бизнесе
AK47: Сохраняет бизнес наркодилеров и террористов
Мосин-Наган: держит мануальных терапевтов

AR15: Построен как игрушка.
AK47: Создан как швейная машина.
Мосин-Наган: Построен как танк!

AR15: Слишком много пластика.
AK47: слишком много листового металла.
Мосин-Наган: Всего слишком много!

AR15: остается в Убежище.
AK47: запрещен в хранилище.
Мосин-Наган: можно использовать для прыжков с шестом!

AR15: В глубине души вы думаете, что это уродливо.
AR15: В глубине души вы знаете, что это уродливо.
Мосин-Наган: Боишься назвать это некрасивым!

AR15: Он не приближается к воде <дрожь> … Если вы не пьете Evian
AK47: Если вода коснется его, он будет ошибочно принят за чистящий растворитель и развалится
Мосин-Наган: Ряд- Греби на лодке, плавно спускайся по Волге…

AR15: Если он попадет в реку Меконг, вам необходимо очистить его перед стрельбой.
AK47: Если он попадет в реку Меконг, вытряхните воду перед стрельбой.
Мосин-Наган: используется как весло для гребли вверх и вниз по реке Меконг.

AR15: используется для нападения на солдат, строящих мост через Меконг.
AK47: Используется для защиты солдат, строящих мост через Меконг.
Мосин-Наган: используется. чтобы построить мост через Меконг.

AR15: пластмасса делает это возможным
AK47: листовой металл делает возможным
Mosin-Nagant: Driftwood делает это возможным

AR15: хорошая полезная маленькая круглая рама.
AK47: Очень функциональный патрон.
Мосин-Наган: противотанковый снаряд

AR15: полезен против небронированного противника
AK47: полезен против бронированного врага
Мосин-Наган: полезен против врага на другой стороне поля битвы!

AR15: полезен для обмывания переднего края поля боя …
AK47: полезен для обрызгивания неба над передним краем поля боя …
Mosin-Nagant: полезен для обрызгивания тыла поля боя, резервы противника и базовые тренировочные лагеря у себя дома…

AR15: Тысячи движущихся частей, скрепленных сотнями болтов, винтов и прецизионных сварных швов.
AK47: Несколько десятков движущихся частей, скрепленных несколькими винтами и световым мечом какого-то пьяного Ивана с ацетиленовой горелкой.
Мосин-Наган: ДВЕ ДВИЖУЩИЕСЯ ЧАСТИ. ДВА ВИНТА. .

AR15: Владелец голосует за Джона Маккейна
AK47: Владелец молится за Барака Хусейна Усаму
Мосин-Наган: Владелец может свергнуть правительство независимо от того, кто станет президентом.

AR15: одна десятая огневой мощи по цене, в 10 раз превышающей
AK47: половина огневой мощи по удвоенной цене
Мосин-Наган: 10-кратная огневая мощь при одной десятой цены

AR15: превращает маленькие камни в камешки
AK47: Обороты большие камни в маленькие камни
Мосин-Наган: Делает кротовины из гор

AR15: Группы в один дюйм на 100 ярдов.
AK47: Группы от пяти до шести дюймов на 100 ярдов.
Мосин-Наган: дула на расстоянии одного дюйма от цели на 100 ярдов.

AR15: Рисунки, нарисованные на чертежной бумаге Стоунером и группой экспертов в научно-исследовательском центре
AK47: Рисунки, нарисованные на блокноте Калашниковым в советской больнице
Мосин-Наган: Рисунки, нарисованные пьяным Сергеем Мосиным на салфетках для коктейлей. Наган в штанге

AR15: Очистите кучей тряпок, заплаток, кирок, щеток и не теряйте мелкие детали.Чистить каждые 100 раундов.
AK47: протрите ствол, протирайте патронник каждые несколько месяцев.
Мосин-Наган: Выбрасывайте его в посудомоечную машину каждые пару лет.

AR15: Новичкам он нравится за хорошую эргономику и легкую отдачу.
AK47: Новым стрелкам он нравится из-за легкой отдачи.
Мосин-Наган: от новых стрелков требуется подписать освобождающего от ответственности владельца физического урона, нанесенного отдачей.

AR15: Обычно оснащается пламегасителем для уменьшения дульного пламени.
AK47: Может быть оснащен пламегасителем для уменьшения дульного пламени.
Мосин-Наган: Дульную вспышку можно использовать для вызова материнского корабля.

AR15: можно использовать для защиты дома от мошенников
AK47: можно использовать для защиты нефтяного танкера от пиратов
Мосин-Наган: можно заменить одно из палубных орудий на боевом крейсере класса «Киров»

AR-15: Defenders
АК-47: Захватчики
Мосин-Наган: Победители

AR15: Высокая стоимость, высокие эксплуатационные расходы.
AK47: Низкая стоимость, низкие эксплуатационные расходы.
Мосин-Наган: О каких расходах и техобслуживании вы говорите?

AR15: ваша винтовка прицеливается в течение нескольких часов, начиная с 50 ярдов и заканчивая 200, при этом вы вносите мелкие корректировки с помощью небольшой отвертки.
AK47: Вы перемещаете прицел, пока не попадете в цель.
Мосин-Наган: Вы ударяете по своей винтовке молотком, чтобы прицелиться.

AR15: Рука свободного мира
AK47: Рука всех остальных
Мосин-Наган: Рука Чака Норриса

AR15: Политики опасаются этого.
AK47: СМИ опасаются этого.
Мосин-Наган: Зомби этого боятся!

В помещении.
AR15: Привлекает внимание людей своей прекрасной точностью.
AK47: Привлекает внимание людей своей высокой надежностью.
Мосин-Наган: Привлекает внимание, потому что дульное пламя приводит в действие систему полива!

По поводу аккуратности.
AR15: Вы покупаете компоненты матч-класса, установленные профессиональным оружейником, и тратите тысячи долларов.
AK47: Вы покупаете ХОРОШИЕ патроны и оптику и тратите сотни долларов.
Мосин-Наган: Вы используете пустую банку из-под газировки, немного наждачной бумаги и тратите семь долларов!

AR15: Вы можете проделать одно отверстие в бумажной мишени на расстоянии 100 метров с помощью 30 патронов.
AK47: Вы можете проделать 30-дюймовую дырку в 12-дюймовом дубе, если сможете.
Мосин-Наган: Вы можете сбить любую цель ударной волной вашей пули, идущей вниз по дальности.

AR15: Когда кончаются патроны, ваша винтовка издает отличный звук летучей мыши.
AK47: Когда кончатся патроны, ваша винтовка номинально считается дубиной.
Мосин-Наган: Когда кончатся патроны, ваша винтовка превращается в высшую военную дубинку, пику, весло для лодки, шест для палатки или дрова.

AR15: Что такое отдача?
AK47: отдача управляемая, даже забавная.
Мосин-Наган: отдача часто используется для перемещения плеч, выброшенных предыдущим выстрелом.

AR15: Регулировка прицела увеличивается в долях угловой минуты.
AK47: Ваш прицел выставлен на «10», и вы никогда не беспокоились о его перемещении.
Мосин-Наган: Ваш прицел достигает 12 миль, и вы действительно пробовали это делать.

AR15: Проведя день на стрельбище, вы детально снимаете винтовку, тщательно чистите и смазываете ее только лучшими продуктами.
AK47: после дня стрельбы в спину вы быстро пробегаете патч через канал ствола и бросаете винтовку в кузов грузовика.
Мосин-Наган: Уборка …. и обслуживание?

AR15: «Тысячелетний сокол»
AK47: Звездный разрушитель
Мосин-Наган: Звезда смерти

Что касается аксессуаров.
AR15: у вас есть бесконечный список дорогостоящих аксессуаров для тактических навыков.
AK47: У вас есть нескончаемый список аксессуаров для Tacticool китайского производства.
Мосин-Наган: У вас есть ремень и боеприпасы, что еще вам нужно, товарищ?

AR15: много денег
AK47: немного денег
Mosin-Nagant: бесплатно при покупке штыка

AR15: задержан.
AK47: Задержан.
Мосин-Наган: Заказано по почте.

AR15: Когда кончатся патроны, вы скорее умрете, чем рискуете повредить свою винтовку за 1200 долларов, используя ее в качестве дубинки.
AK47: Когда кончаются патроны, из вашей винтовки получается отличная дубинка.
Мосин-Наган: Ваша винтовка — это дубинка, которая может стрелять в людей.

AR15: Во время патрулирования во Вьетнаме боеприпасы настолько легкие, что вы можете носить с собой около 900 патронов.
AK47: патрулируя территорию вашего военачальника, вы несете все необходимые боеприпасы в задней части технического.
Мосин-Наган: Когда вас отправляют в бой под Сталинградом, вам выдают только обойму для снятия боеприпасов и говорят, что вы найдете свою винтовку лежащей на земле.

AR15: Получил, присоединившись к армии
AK47: Получил с одной зарплатой
Мосин-Наган: Получил, сэкономив пивные банки

На луговых собачках:
AR15: Вы сидите со своими приятелями, какаете их весь день 651hits 3 пропускает.
AK47: Вы и еще один человек идете на собачий городок, стреляете 4000 патронов, и каждый получает по одному, потому что они были на расстоянии 8 футов и глухи.
Мосин-Наган: Вы идете с тремя другими людьми, делаете первый выстрел в первого P-dog, которого видите, и уничтожаете всю колонию, оставляя кратер, который люди, которые находят его, утверждают, что это был удар метеорита.

Относительно дульного взрыва:
AR15: Издает хлопающий звук, который практически не слышен на расстоянии.
AK47: Создает сильный удар, который обычно замечают на публике.
Мосин-Наган: Заставляет Землю дрожать, и два парня в Баварии смотрят друг на друга и спрашивают: «Vat da hell vas dat ?!»

AR15: Похоже на игрушку
AK47: Похоже, собранную из запчастей
Мосин-Наган: Похоже на мушкет Кентукки из DOOM!

AR15: принес клятву трех поколений американских солдат и морских пехотинцев
AK47: Привезено в качестве доказательства убийства Карлосом Хэткоком
Мосин-Наган: Несут Само Хайхо, Василий Зиацев и которого опасаются по обе стороны линии фронта в руки снайперов.

AR15: Подавление вспышки, супер скрытность
AK47: Зачем беспокоиться о скрытности, когда вы и ваши товарищи можете облить врага свинцовой стеной?
Мосин-Наган: Ослепляет любого в радиусе 150 метров, кто не носит сварочные очки.

AR15: может использовать штык для резки
AK47: может использовать штык, чтобы убить врага или разделывать еду
Mosin-Nagant: штык, используемый для резки деталей из листового металла, которые они используют для изготовления AR и AK

AR15: подвешенная граната Пусковая установка может уничтожить окопавшегося врага на расстоянии 300 метров.
AK47: Подвешенный гранатомет издает много шума и огромная воронка из грязи.
Мосин-Наган: Кому нужны гранаты, когда ваши пули настолько велики, что могут убить танки?

AR15: вдохновлен научной фантастикой
AK47: вдохновлен потребностью в надежном оружии с возможностью выбора огня
Mosin-Nagant: вдохновлен людьми с шарами.Мужчины с ОГРОМНЫМИ ВОЛОСЫМИ ШАРИКАМИ

AR15: Состоит из нескольких сотен движущихся частей, обычно становится жертвой закона Мерфи
AK47: Состоит из как можно меньшего количества движущихся частей, почти невозможно сломать, если что-то не пойдет ДЕЙСТВИТЕЛЬНО НЕПРАВИЛЬНО (что может УЛУЧШИТЬ качество) точность)
Мосина-Нагана: Имеет только одну движущуюся часть, удерживается вместе всего двумя винтами и чертовски хорошо стреляет обоими вышеупомянутыми.

AR15: Ржавчина — ваш смертельный враг, вы чистите свое ружье пять раз в день.
AK47: Ржавчина может стать проблемой через несколько лет, чистите пистолет раз в месяц.
Мосин-Наган: Ржавчина делает вашу винтовку более аутентичной.

AR15: вы чистите свою винтовку с помощью молекулярной инженерии синтетической смазки за 1000 унций
AK47: WD-40 приемлемо
Мосин-Наган: Если все остальное кончилось, вы можете очистить винтовку собственной мочой

Что касается звука объем:
AR15: Подходит для использования с глушителем звука, потому что его крошечная пуля уже бесшумна.
AK47: Нет необходимости в шумоглушителе, потому что противник будет лежать на земле, закрыв уши руками, прячась от огромного огня.
Мосин-Наган: Вам не нужен шумоглушитель, потому что после первого выстрела противник все равно будет полностью глухим.

Сколько времени нужно, чтобы научиться ухаживать за своим ружьем?
AR15: Сержанту-инструктору потребуется около недели, чтобы научить вас тому, что вам нужно знать о том, как разбирать, собирать и обслуживать винтовку.
AK47: Хороший сержант-артиллерист научит вас ухаживать за ним примерно за 4 часа.
Мосин-Наган: Вы можете научиться разбирать его и собирать примерно за 15 минут, имея перед собой руководство и пару видеороликов на YouTube.

AR15: необходимо тщательно очищать каждые 100 патронов или около того.
AK47: При использовании боеприпасов Wolf нужно беспокоиться только об очистке.
Мосин-Наган: Очистка? Состоит в том, чтобы напиться водки и помочиться в бочку, чтобы избавиться от коррозионных солей из грунтовки milsurp.

AR15: открывается путем нажатия 2 штифтов
AK47: открывается быстрым ударом
Мосина-Нагана: открывается с помощью 2X4 и ударно-ударного молотка

AR15: в основном из дорогих полимеров
AK47: в основном из дешевых штампованных металл и ДСП
Мосин-Наган: в основном сделан из «того, что, черт возьми, товарищи могли найти на Народной фабрике»

AR15: из-за популярности владения, наверное, можно собрать хороший 1000 долларов
AK47: Вероятно, можно получить приличный или отремонтированный, менее чем за 500 долларов.
Мосин-Наган: Вероятно, можно купить винтовку, 440 патронов и ящик Windex менее чем за 200 долларов.

AR15: не будет работать, если его не чистить каждый день
AK47: чистить не реже одного раза в год
Мосин-Наган: последний раз чистился российским призывником в Берлине в 1945 году

AR15: Если боек сломался вы отправляете его на ремонт на завод
AK47: Если боек сломался, покупайте новый
Мосин-Наган: Если боек сломался, просто ввинтите его глубже в болт

AR15: Ваши аксессуары стоят больше, чем винтовка
AK47: Все ваши аксессуары стоят около 300 долларов
Мосин-Наган: Все ваши аксессуары поставляются бесплатно с винтовкой

AR15: Бухгалтерская винтовка
AK47: Заводская винтовка
Мосин-Наган: Если вы заполните заявку, вы, вероятно, сможете уже себе это позволить

AR15: налоговая декларация получит это
AK47: налоговая декларация принесет вам 2 магазина плюс
Мосин-Наган: налоговая декларация даст вам чемодан плюс боеприпасы, чтобы продержаться до конца света

AR15: Сделано, когда самолет пассажирский рейс прошел довольно регулярно ular
AK47: Сделано, когда умение летать может сделать вас офицером
Mosin-Nagant: Сделано, когда воздушные шары считались самой совершенной летной техникой

AR15: Приклад складной, используется только для помощи при стрельбе из винтовки
AK47: Приклад также хорош для того, чтобы выбить зубы некоторым угнетателям
Мосин-Наган: Приклад хорош для использования в качестве кувалды, костыля, дубинки или лодочного весла
__________________

EXPONET.RU: Выставки: Российская Федерация: прошедшие выставки

Дата	Заголовок, краткое описание
20.08 22.08.2021	ЗооЭкспоУфа — 2021 (Уфа) Международная специализированная выставка зооиндустрии
20.08 20.08.2021	Корпоративный контроллинг — 2021 (онлайн) 13-я конференция
20.08 22.08.2021	Краски лета — 2021 (Северодвинск) Межрегиональная универсальная выставка-продажа
20.08 20.08.2021	День Спасителя Меда — 2021 (Киров) Универсальная выставка-ярмарка
20.08 21.08.2021	Мир семьи и детства — 2021 (Уфа) 7-я Специализированная выставка
19.08 22.08.2021	Красное лето, щедрая осень — 2021 (Уфа) Ярмарка подарков
19.08 20.08.2021	МЭФТ — 2021 (Москва) Международный Евразийский форум такси
19.08 23.08.2021	Мир и духовенство — 2021 (Рыбинск) Межрегиональная православная выставка-ярмарка
19.08 22.08.2021	Петербургское сокровище — 2021 (Санкт-Петербург) Ювелирная выставка-продажа
18.08 20.08.2021	АГРО — 2021 (Челябинск) Сельскохозяйственная ярмарка
18.08 21.08.2021	БелгородЭкспо — 2021 (Белгород) 24-я Межрегиональная универсальная выставка-ярмарка
18.08 21.08.2021	Мир детства. Школа — 2021 (Белгород) 24-я Межрегиональная выставка-ярмарка
18.08 23.08.2021	Православная ярмарка — 2021 (Волжский) Православная выставка-ярмарка
18.08 22.08.2021	Финоугория. Торговые пути — 2021 (Сыктивкар) Финно-угорская ярмарка товаров и услуг
18.08 21.08.2021	Ярмарка детских товаров — 2021 (Красноярск) Выставка-ярмарка товаров и услуг для детей
17.08 19.08.2021	Chapeau — 2021 (Москва) Международная специализированная выставка головных уборов, сырья, аксессуаров и оборудования
17.08 19.08.2021	День Спасителя Меда — 2021 (Киров) Универсальная выставка-ярмарка
17.08 21.08.2021	Шик и Шарм — 2021 (Казань) Международная выставка одежды и обуви, моды, дизайна, ювелирных изделий и украшений, эксклюзивных предметов интерьера, товаров для красоты и здоровья и натуральных продуктов питания
16.08 25.08.2021	Медовый Спас — 2021 (Санкт-Петербург) Выставка монастырских и крестьянских товаров
14.08 22.08.2021	Православная Русь. Праздник Спасителя Меда — 2021 (Пермь) 15-я Межрегиональная православная выставка монастырей и храмов, учреждений религиозного просвещения и просвещения, издательств, художественно-производственных мастерских
13.08 15.08.2021	День Спасителя Меда — 2021 (Киров) Универсальная выставка-ярмарка
12.08 12.08.2021	Внутренний контроль и внутренний аудит как инструменты повышения эффективности бизнеса — 2021 (Москва) 6-я конференция
12.08 13.08.2021	Саратов-Агро.День поля — 2021 (Саратов) 12-й Аграрный форум с международным участием
12.08 12.08.2021	Школа терапии острых нарушений мозгового кровообращения — 2021 (онлайн) Научно-практическая конференция
11.08 14.08.2021	Выставка меда — 2021 (Белгород) Выставка-ярмарка
11.08 13.08.2021	Летняя радуга — 2021 (Сыктивкар) Универсальная выставка-ярмарка
11.08 15.08.2021	Праздник Спасителя Меда — 2021 (Мурманск) Специализированная ярмарка меда и продуктов пчеловодства
11.08 16.08.2021	Православная выставка-ярмарка — 2021 (Фролово) Православная выставка-ярмарка
10.08 15.08.2021	Территория моды и вкуса — 2021 (г. Челябинск) Специализированная ярмарка
10.08 15.08.2021	Цветы и мед круглый год — 2021 (Санкт-Петербург) Специализированная выставка-ярмарка
06.08 06.08.2021	Городская ярмарка — 2021 (Киров) Ярмарка товаров народного потребления
06.08 07.08.2021	Результаты EULAR — 2021 (онлайн) Научно-практическая конференция
06.08 12.08.2021	Нижегородская область — Земля Серафима Саровского — 2021 (Нижний Новгород) Международная православная выставка-ярмарка
06.08 12.08.2021	Нижегородская Семья — 2021 (Нижний Новгород) Фестиваль
05.08 06.08.2021	День поля «ВолгоградАГРО» — 2021 (Волгоград) 12-я демонстрация сельскохозяйственной техники в полевых условиях
05.08 03.09.2021	Ярмарка избранного меда, Сибирский пчеловодческий форум — 2021 (Новосибирск) Специализированная ярмарка
04.08 06.08.2021	BelBuild. Белгородский Строительный Форум — 2021 (Белгород) Межрегиональная специализированная выставка. Строительный Форум
04.08 06.08.2021	Интеллектуальный анализ данных в нефтегазовой отрасли — 2021 г. (онлайн) 2-я региональная конференция
03.08 09.08.2021	На земле святого праведного воина Федора Ушакова — 2021 (Саранск) Православная выставка и форум
31.07 01.08.2021	AutoBloggerShow — 2021 (Санкт-Петербург) Специализированная выставка
28.07 31.07.2021	Городская ярмарка — 2021 (Копейск) Специализированная ярмарка
22.07 23.07.2021	День поля Рязанской области — 2021 (Рязань) Инновационная агропромышленная выставка-форум
22.07 22.07.2021	Опухоли желудочно-кишечного тракта — 2021 (Онлайн) Научно-практическая конференция
22.07 22.07.2021	Школа терапии острых нарушений мозгового кровообращения — 2021 (онлайн) Научно-практическая конференция
21.07 25.07.2021	InterJeweller — 2021 (Сочи) 20-я Международная выставка ювелирной индустрии
21.07 23.07.2021	Ромашковое лето — 2021 (Сыктивкар) Универсальная выставка-ярмарка
20.07 23.07.2021	Летний Торжок — 2021 (Архангельск) Межрегиональная универсальная выставка-продажа
20.07 25.07.2021	МАКС — 2021 (Жуковский) Международный авиационно-космический салон
20.07 24.07.2021	Праздник свежего меда. Еда. Одежда — 2021 (Челябинск) Специализированная выставка-ярмарка
16.07 18.07.2021	Летний Торжок — 2021 (Северодвинск) Межрегиональная универсальная выставка-продажа

Эксетер — Global wiki. Wargaming.net

Позиция в дереве исследований

Боевые уровни

12345678910

Позиция в дереве исследований

Боевые уровни

12345678910

V

promo

Exeter — британский промо-крейсер V уровня премиум-класса.

Этот корабль класса York был последним тяжелым крейсером, вошедшим в состав Королевского флота. Он имел относительно умеренные размеры для своего типа, но все же отличался хорошо сбалансированным сочетанием скорости, броневой защиты и вооружения.

Exeter впервые поступил в продажу по всему миру 28 февраля 2019 года.

Модули

Совместимые обновления

Мнение игрока

Производительность

Exeter — немного странная утка по сравнению со своими кузенами в дереве исследований британских крейсеров.Отказ от типичного и ожидаемого расходного материала Smoke Generator () — лишь первая из ее уникальных особенностей, поскольку Exeter присоединяется к японскому крейсеру Furutaka как единственный 203-мм тяжелый крейсер на уровне V. Кроме того, она может стрелять. ОФ снаряды с сохранением доступа к Ремонтной группе ().

Удаление доступа к дыму у Exeter имеет большое влияние на то, как играют этим кораблем. Она большая и мягкая, с невероятной скоростью поглощает входящий огонь.Для любого другого крейсера пятого уровня ее уязвимость равнялась бы быстрому возвращению в порт; но добавление снаряжения для ремонтной группы () увеличивает время, в течение которого она может поджечь. Ее 203-мм орудия обладают отличной мощностью для своего уровня, позволяя Exeter эффективно сражаться с другими крейсерами при использовании бронебойных снарядов. Альфа-урон является ключевым в большинстве ситуаций, и капитаны должны стремиться использовать главные орудия большого калибра в максимальной степени. Однако эффективность использования осколочно-фугасных снарядов снижается, поскольку более длительная перезарядка этих орудий не позволяет Exeter откачивать такой объем огня, с которым могут справиться легкие крейсеры.Эта проблема еще больше усугубляется тем, что Exeter имеет только шесть орудий.

Помимо дымовой завесы, Exeter обладает всеми другими преимуществами британского крейсера. У нее есть улучшенные силовые установки, которые позволяют ей очень легко разгоняться с места и сохранять большую часть своей скорости в повороте. Ее торпеды могут стрелять по одной или в большом количестве. Помимо ремонтной группы, снаряжение Exeter типично для крейсера пятого уровня, и он относительно малозаметен с низким радиусом маскировки.

В целом, Exeter — чрезвычайно универсальный корабль с мощными 203-мм орудиями и способностью поглощать некоторые повреждения с помощью своего снаряжения Repair party.

Плюсы:

• Расходные материалы ремонтной группы помогают Exeter дольше выжить в бою и снизить дальность стрельбы.
• Двигатель с улучшенной мощностью, как у других британских крейсеров.
• 203-мм орудия V уровня.
• Способен вести одиночный огонь своими торпедами на дальность до 8,0 км.
• Хорошая скрытность, минимальное обнаружение поверхности 9.6 км с маскировкой и капитанским мастерством.

Минусы:

• Хрупкий из-за низкого HP и чрезвычайно тонкого покрытия.
• Большой профиль для тонкой брони.
• Низкая скорострельность и малое количество стволов из-за 203-мм орудия.
• Посредственное зенитное вооружение.

Исследования

Как премиальный корабль, Exeter не имеет улучшений для исследования.

Оптимальная конфигурация

Обновления

Рекомендуемые обновления для Exeter следующие:

Игроки могут выбрать модификацию AA Guns 1 () вместо Slot 3 , потому что модификация 1 системы прицеливания () лишь незначительно влияет на точность ее основной батареи, и ей не хватает надлежащего набора AA против авианосцев VI уровня.

Навыки командира

Рекомендуемые навыки командира
Стоимость (баллы)	Атака				Оборона
1	★★	★	★	★★
2			★		★★
3	★★	★	★★		★★	★
4	★★				★★	★
Ключ: ★★★ — Очень полезно ★★ — Часто полезно ★ — Иногда полезно Без звездочек — Бесполезно

Расходные материалы

Exeter оснащен следующими расходными материалами:

Камуфляж

В качестве премиального корабля Exeter поставляется с камуфляжем Type 9, который снижает радиус его обнаружения, снижает точность входящих снарядов, снижает стоимость обслуживания и увеличивает количество получаемого опыта.

Сигналы

Exeter Капитаны должны установить стандартные сигнальные флаги, чтобы улучшить характеристики корабля в бою. Флаги Sierra Mike () настоятельно рекомендуются для увеличения максимальной скорости корабля. Флаги India Delta () и India Yankee () должны быть установлены для повышения живучести корабля. Флаги «ноябрьский фокстрот» () также могут быть установлены для уменьшения времени восстановления снаряжения. Наконец, можно установить экономические и специальные сигнальные флаги, чтобы увеличить экономический выигрыш корабля за бой.

Рекомендуемые сигнальные флаги
Combat
★★		★★	★	★★★
★★★	★★★	★★★	★	★★	★
Экономический
★		★★	★
Особый
★★	★★	★	★	★★	★★
★★	★★
Ключ: ★★★ — Очень полезно ★★ — Часто полезно ★ — Иногда полезно Без звездочек — Бесполезно

Примечание: использование сигнала Джульет Чарли делает невозможным детонацию.

Галерея

Список литературы

Выставок в России — сентябрь 2022 г.

IPSA Международная выставка индустрии продвижения и мерчандайзинга. Выставка IPSA дает профессионалам всесторонний обзор лучших современных идей рекламной продукции в течение трех дней	раз в год	Москва МВЦ Крокус-Экспо	06.09.2022 3 дня
ЛЕСДРЕВМАШ Международная выставка машин, оборудования, фурнитуры, инструментов и инструментов для деревообрабатывающей, мебельной, лесной, целлюлозно-бумажной промышленности	каждые 2 года	Москва ЦВК Экспоцентр на Красной Пресне	12.09.2022 4 дня
CHIPEXPO Деловой форум и выставка ведущих российских поставщиков электронных компонентов.ChipEXPO демонстрирует электронные компоненты, измерительное и технологическое оборудование для микроэлектроники, системное проектирование и разработку электронных устройств	раз в год	Москва Инновационный центр Сколково	13.09.2022 3 дня
CITYPIPE Международная выставка «Трубопроводные системы для муниципальной инфраструктуры: строительство, диагностика, ремонт и эксплуатация»	раз в год	Москва МВЦ Крокус-Экспо	13.09.2022 3 дня
КРИОГЕН-ЭКСПО Криоген Международная выставка.Криогенное, гелиевое и вакуумное оборудование, криогенные технологии, промышленные газы	раз в год	Москва ЦВК Экспоцентр на Красной Пресне	13.09.2022 3 дня
ECWATECH Выставка водных технологий. ECWATECH — отличная маркетинговая платформа для развития бизнеса в сфере водоснабжения и водоотведения, внедрения новых технологий и участников рынка на местный рынок, создания новых проектов и связей для сотрудничества	каждые 2 года	Москва МВЦ Крокус-Экспо	13.09.2022 3 дня
FLOWERS EXPO International Flowers Expo	раз в год	Москва МВЦ Крокус-Экспо	13.09.2022 3 дня
FLOWERS EXPO RUSSIA Международная выставка цветов, растений, оборудования и материалов для декоративного садоводства и цветочного бизнеса	раз в год	Москва МВЦ Крокус-Экспо	13.09.2022 3 дня
FLOWERSEXPO Международная выставка цветов, растений, оборудования и материалов для декоративного садоводства и цветочного бизнеса	каждые 2 года	Москва МВЦ Крокус-Экспо	13.09.2022 3 дня
ТЕПЛООБРАБОТКА Выставка термической обработки.Выставка «Термообработка», проводимая ежегодно, является единственной выставкой термического оборудования и технологий в России	раз в год	Москва ЦВК Экспоцентр на Красной Пресне	13.09.2022 3 дня
ДОМ ТУРИЗМА Международная выставка туризма и путешествий	раз в год	Москва ЦВК Экспоцентр на Красной Пресне	13.09.2022 3 дня
NO-DIG MOSCOW Международная выставка бестраншейных технологий.NO-DIG Moscow представит новейшие технологии и оборудование для ГНБ и проходки тоннелей	каждые 2 года	Москва МВЦ Крокус-Экспо	13.09.2022 3 дня
ОТДЫХ ОТДЫХ Российская международная выставка путешествий и туризма	раз в год	Москва ЦВК Экспоцентр на Красной Пресне	13.09.2022 3 дня
ПЕРЕДОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ АВТОМАТИЗАЦИИ.ПТА «НИЖНИЙ НОВГОРОД» Промышленная автоматизация и встраиваемые системы Выставка. ПТА УРАЛ — традиционное место встречи производителей, дистрибьюторов, интеграторов и конечных пользователей оборудования и услуг в сфере автоматизации	раз в год	Нижний Новгород Гостиница Шератон Нижегородский Кремль	сентябрь 2022 (?)
ЭСТЕТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА И КОСМЕТОЛОГИЯ.КАЗАНЬ Специализированная выставка товаров и услуг в области эстетической медицины и косметологии. Мероприятие, демонстрирующее последние тенденции индустрии красоты	раз в год	Казань Казанская ярмарка, выставочный центр	сентябрь 2022 (?)
ОДЕЖДА ТЕКСТИЛЬНЫЙ САЛОН Выставка товаров и оборудования текстильной и легкой промышленности	два раза в год	Москва Выставочный центр ВДНХ	сен.2022 (?)
АКВАПРОМ-УРАЛ Международная специализированная выставка технологий отопления, вентиляции и кондиционирования, систем водоснабжения и водопровода	раз в год	Екатеринбург МВЦ «Екатеринбург-Экспо»	сентябрь 2022 (?)
АВТОМАТИЗАЦИЯ СТ. САНКТ-ПЕТЕРБУРГ Специализированная выставка промышленной автоматизации и внедрения информационных и компьютерных технологий в промышленность	раз в год	Санкт-ПетербургПетербург Конгрессно-выставочный центр ЭкспоФорум	сентябрь 2022 (?)
CJF Международная выставка детской и юношеской моды, Одежда для беременных	два раза в год	Москва ЦВК Экспоцентр на Красной Пресне	сентябрь 2022 (?)
CLEANNEXT RUSSIA Участники Cleannext представят инновации и современное оборудование, химические чистящие средства, санитарные решения, уход за текстилем и технологии чистых помещений	раз в год	Москва ЦВК Экспоцентр на Красной Пресне	сен.2022 (?)
ЭЛЕКТРОНИКА. ИЗГОТОВЛЕНИЕ ПРИБОРОВ. АВТОМАТИЗАЦИЯ Международная выставка и форум, посвященная электронике, приборостроению, автоматизации	раз в год	Санкт-Петербург Конгрессно-выставочный центр ЭкспоФорум	сентябрь 2022 (?)
EXPODREV RUSSIA Международная специализированная выставка технологий, оборудования и инструмента для деревообрабатывающей и мебельной промышленности	раз в год	Красноярск Международный Выставочный Деловой Центр Сибирь	сен.2022 (?)
ЭКСПОМЕБЕЛ-УРАЛ Международная специализированная выставка мебели, оборудования, комплектующих и технологий для мебельного производства	раз в год	Екатеринбург МВЦ «Екатеринбург-Экспо»	сентябрь 2022 (?)
ЗЕЛЕНАЯ ЭКОНОМИКА: КОТТЕДЖ.ПЕЙЗАЖ. ФЛОРИСТИКА. Все виды и сорта свежесрезанных цветов и горшечных культур. Ландшафтный дизайн. Производство декора и фруктовые фермы	два раза в год	Казань Казанская ярмарка, выставочный центр	сентябрь 2022 (?)
ИНДУСТРИЯ ЗДОРОВЬЯ — КАЗАНЬ Международная специализированная выставка.Спортивная медицина. Здоровый образ жизни (фитнес-клубы, бассейны). Профилактические меры (санатории, санатории). Средства и методы борьбы с наркоманией и курением. Медицинское оборудование	раз в год	Казань Казанская ярмарка, выставочный центр	сентябрь 2022 (?)
HI-TECH Международная выставка-конгресс «Высокие технологии, инновации, инвестиции»	два раза в год	Санкт-ПетербургПетербург Конгрессно-выставочный центр ЭкспоФорум	сентябрь 2022 (?)
СВЯТАЯ РОССИЯ — ИРКУТСК Церковная архитектура, строительство и реставрация, книгопечатание, церковная утварь, религиозное образование	раз в год	Иркутск Сибэкспоцентр	сен.2022 (?)
HOUSEHOLD EXPO Международная специализированная выставка товаров для дома	два раза в год	Москва МВЦ Крокус-Экспо	сентябрь 2022 (?)
ОХОТА И РЫБАЛКА В РОССИИ Международная выставка «Охота и рыболовство»	два раза в год	Москва ЦВК Экспоцентр на Красной Пресне	сен.2022 (?)
JUNWEX MOSCOW Ювелирная оптовая ярмарка	раз в год	Москва Выставочный центр ВДНХ	сентябрь 2022 (?)
K-EXPO Специализированная выставка композитных материалов, оборудования и изделий	раз в год	Санкт-ПетербургПетербург Ленэкспо	сентябрь 2022 (?)
ЛЕСПРОМ-УРАЛ ПРОФЕССИОНАЛ Международная специализированная выставка машин, оборудования и технологий для лесного хозяйства и деревообрабатывающей промышленности	раз в год	Екатеринбург МВЦ «Екатеринбург-Экспо»	сен.2022 (?)
MIOF — МОСКОВСКАЯ МЕЖДУНАРОДНАЯ ОПТИЧЕСКАЯ ЯРМАРКА Московская международная оптическая ярмарка	два раза в год	Москва МВЦ Крокус-Экспо	сентябрь 2022 (?)
МАТЬ И РЕБЕНОК Форум по охране здоровья женщин и новорожденных	раз в год	Москва МВЦ Крокус-Экспо	сен.2022 (?)
ЯРМАРКА НАТУРАЛЬНЫХ ПРОДУКТОВ КАЗАНЬ Ярмарка натуральных продуктов, продуктов питания и напитков	раз в год	Казань Казанская ярмарка, выставочный центр	сентябрь 2022 (?)
NDT DEFECTOSCOPY Международная специализированная выставка приборов и оборудования для промышленного неразрушающего контроля	раз в год	?	сен.2022 (?)
NDT ST. ПЕРТЕРСБУРГ — ДЕФЕКТОСКОПИЯ Международная специализированная выставка приборов и оборудования для промышленного неразрушающего контроля	раз в год	Санкт-Петербург Ленэкспо	сентябрь 2022 (?)
КОНГРЕСС-ВЫСТАВКА ЦВЕТНЫХ МЕТАЛЛОВ И МИНЕРАЛОВ Международный конгресс и выставка цветных металлов и минералов.Конгресс-выставка «Цветные металлы и минералы» собирает руководителей и технических специалистов предприятий горнодобывающей и металлургической промышленности	раз в год	Красноярск Международный Выставочный Деловой Центр Сибирь	сентябрь 2022 (?)
ОТДЫХ MICE Международная выставка и конференция «Индустрия встреч и деловых поездок»	раз в год	Москва ЦВК Экспоцентр на Красной Пресне	сен.2022 (?)
OUTLET EXPO Ярмарка продаж	два раза в год	Санкт-Петербург	сентябрь 2022 (?)
PETERSBURG GREEN WEEK Выставка-продажа товаров для садоводства. Международная выставка-продажа дачи и сада	два раза в год	Санкт-ПетербургПетербург Кировский Дворец Культуры — Дворец Культуры Имени С.М. Кирова	сентябрь 2022 (?)
ПЕТЕРБУРГ ЗЕЛЕНАЯ НЕДЕЛЯ В ЭКСПОФОРУМЕ Выставка-продажа товаров для садоводства. Международная выставка-продажа дачи и сада	раз в год	Санкт-Петербург Конгрессно-выставочный центр ЭкспоФорум	сен.2022 (?)
ПЕТЕРБУРГСКАЯ ЗЕЛЕНАЯ НЕДЕЛЯ В КИРОВСКОМ ДВОРЕЦЕ КУЛЬТУРЫ Выставка-продажа товаров для садоводства. Международная выставка-продажа дачи и сада	два раза в год	Санкт-Петербург Кировский Дворец Культуры — Дворец Культуры Имени С.М. Кирова	сентябрь 2022 (?)
RADEL: ЭЛЕКТРОНИКА И ПРИБОРЫ Международная специализированная выставка электроники и приборостроения	раз в год	Санкт-ПетербургПетербург Конгрессно-выставочный центр ЭкспоФорум	сентябрь 2022 (?)
RUSSIA ROBOTICS WEEK Российская неделя робототехники — это комплекс конгрессно-выставочных мероприятий по промышленной робототехнике. Роботизация, цифровизация, искусственный интеллект, бережливое производство, предлагаемые предприятиями и организациями кластера Creonomyca	раз в год	Санкт-ПетербургПетербург Кластер высоких технологий и инженерии Creonomyca	сентябрь 2022 (?)
SIBWOODEXPO Международная выставка оборудования, технологий, материалов и продукции лесной, деревообрабатывающей, мебельной промышленности и деревянного домостроения	раз в год	Иркутск Сибэкспоцентр	сен.2022 (?)
ST. ПЕТЕРБУРГСКИЙ МЕЖДУНАРОДНЫЙ ЛЕСНЫЙ ФОРУМ Международный Лесной Форум	раз в год	Санкт-Петербург Ленэкспо	сентябрь 2022 (?)
ТАТАРСТАНСКИЙ НЕФТЕГАЗОВЫЙ И НЕФТЕХИМИЧЕСКИЙ ФОРУМ Нефтегазовый и нефтехимический форум	раз в год	Казань Казанская ярмарка, выставочный центр	сен.2022 (?)
ТЕКСТИЛЛЕГПРОМ Федеральная выставка-ярмарка одежды и текстиля. Одежда и головные уборы, Мех, трикотаж, нижнее белье, детское, мебель, текстиль и аксессуары …	два раза в год	Москва Выставочный центр ВДНХ	сентябрь 2022 (?)
ПРИМЕНЕНИЕ Международная специализированная выставка оборудования и технологий для управления промышленными и бытовыми отходами	раз в год	Екатеринбург МВЦ «Екатеринбург-Экспо»	сен.2022 (?)

Карта сайта — 13 августа 1989 г.

Карта сайта — 13 августа 1989 г. — The New York Times

Статьи

• НЕДЕЛЯ В БИЗНЕСЕ; Один рекорд оставлен для летнего ралли
• ОБЗОР НОВОСТЕЙ
• РАДИКАЛЬНЫЕ ПРЕОБРАЗОВАНИЯ
• Дженнифер Энн Левин Weds
• ТЕАТРАЛЬНЫЕ МАНЕРЫ; Извинения перед Кировом
• Нью-Йорк возвращает ремни вампума в Онондагас
• Кандидаты в мэры тратят деньги на телевидение
• Отвечая на почту
• Транзакции
• Городская молодежь знакомится с природой в лагере Fresh Air
• МИР МАГАЗИНОВ; Полированные ремесла города Кентукки
• U.S. Helicopters Присоединяйтесь к поиску Leland
• КОРОТКО; ФИКЦИЯ
• Отвечая на почту
• Другие подрывные действия бейсбола
• Директивы по борьбе с корью, озадачивающие родителей
• ЦЕНТР ЗАПОЛНЕНЫ 2 СТОРОНЫ АБОРТА
• Релятивизм и американский образ
• ПРАВИТЕЛЬСТВА И ЦЕНЗОРЫ; КАНАДА: от взаимной гордости к глубоким подозрениям
• Бастуют еще больше телефонных работников
• ВЫБОР КОРРЕСПОНДЕНТА: ПОБЕРЕЖЬЕ И СКОЛЬЖЕНИЕ В 12 ПАРКАХ АМЕРИКИ; ВОСТОК: Дорни-Парк — Аллентаун, штат Пенсильвания
• очков, убитых в результате этнического насилия в северо-восточной Индии
• БЕЙСБОЛ; Новые заговоры лиги для захвата кургана
• ЖИЗНЬ КАМПУСА: Юта; Сожжение флага ведет к драке и судебному разбирательству Дело
• Japan Intl.
• БИЗНЕС-ФОРУМ: ПОСЛЕ БУДУЩЕГО СКАНДАЛА; Чикаго должен модернизироваться или погибнуть
• Обзор / Музыка; «Аполлон» и «Тамос», пара раритетов Моцарта
• Шале в ледниковом парке Монтаны
• КОННЕКТИКУТ МНЕНИЕ; Внутренние (и малые) круги
• Не согласен с корнями зависимости
• КОРОТКО; FICTION
• Группа гребцов морского порта готова к вызову из Австралии
• LONG ISLAND OPINION; Поле для японских сосен, иначе их может не быть около
• БЕЙСБОЛ; Конус побеждает кардиналов двумя способами
• Мисс.Догерти планирует выйти замуж
• HEADLINERS; Труд любви
• Приемная семья в государстве сталкивается с «кризисом»
• American Dreams
• Дорожная тревога
• ВНУТРИ
• Вопросы и ответы
• Цитата дня
• УЛИЦЫ: Клуб чешской гимнастической ассоциации; Выживший двухэтажный дом среди высотных домов Верхнего Ист-Сайда
• КОММЕРЧЕСКАЯ НЕДВИЖИМОСТЬ: Офисное строительство; Несмотря на высокий уровень вакантных площадей, здания продолжают расти
• Вопрос недели; Даллас Грин хорошо поработал?
• ВЫБОР КОРРЕСПОНДЕНТА: ПОБЕРЕЖЬЕ И СКОЛЬЖЕНИЕ НА 12 ПАРКАХ РАЗВЛЕЧЕНИЙ АМЕРИКИ; СРЕДНИЙ ЗАПАД: Миры веселья / Океаны веселья — Канзас-Сити, Миссури
• 3 фермера избиты, когда молодежь покидает ночной клуб
• ФИЛЬМ; Брайан Де Пальма исследует Вьетнам и его жертвы
• Кошачьи увечья распространяют страх перед культами в пригороде
• СТИЛЬ ЖИЗНИ: воскресный бранч; Обезжиренные макаронные изделия с низким содержанием вины
• Bronx Arts Ensemble
• Business Brokers
• БЕЙСБОЛ; Близнецы сбегают от янки
• Владелец магазина убивает бандита во время попытки ограбления
• СООБЩЕНИЯ: Пострадавший от ледяной бури; Восстановление приливной мельницы 1680-х годов
• U.S. Представители здравоохранения надеются на полное искоренение полиомиелита
• Страница А. Чисолм, студентка, ср. С Р. А. Хьюзом
• Дженнифер Мигер в среду К. П. Конвери
• ЗАГОЛОВКИ; Военная веха
• СПОРТ ВРЕМЕНИ; Икей, гизмо и другие феерии
• БЕЙСБОЛ: Ноутбук; The Pennant Dash: у кого есть ресурсы, чтобы стать сильным?
• Tambo, A.N.C. Глава, предположительно перенес инсульт
• БЕЙСБОЛ: НАЦИОНАЛЬНАЯ ЛИГА; Данстон внедряется в 6, когда детеныши побеждают Филса
• Песочное искусство, в крайний срок
• МНЕНИЕ НЬЮ-ДЖЕРСИ; Кубики фруктов, кусочки жизни
• ОНА СКОРЕЕ БУДЕТ В ОПАСНОСТИ
• Еще 20 человек погибло в Ливане в третий день сильного артобстрела
• Нэнси П.Форель, врач, Weds
• ПРАКТИЧЕСКИЙ ПУТЕШЕСТВЕННИК; Правила тестирования на СПИД в 29 странах
• CAMPUS LIFE: Fairfield; Новогодние альбомы с живыми выступлениями Соперничество за почести
• THE WORLD; Центральная Америка идет своим путем
• Пьяные водители платят за свой труд в инновационной тюрьме
• СПОРТ ЛЮДИ; Стеллик отрицает пакт
• ПИТАНИЕ; Континентальный, но с французским акцентом
• ПАСТИ: марки; Исправление
• Отдаленный фанат видит предвзятое отношение к розе
• ЕДА; Винегреты добавляют разнообразия, иногда без уксуса
• Рецензия / Фильм; «Далекие голоса, все еще живы», воспоминание
• Несправедливый портрет
• КАЛИФОРНИЯ КРИЧИТ
• Число насильственных преступлений увеличилось на 5.5% на 1988 год, установление рекорда
• Канада
• СКАЗКИ ДЛЯ ДЕТЕЙ
• Государство отменило решение о снятии железнодорожных стяжек
• В РЕГИОНЕ: Коннектикут и Вестчестер; Фабричные аутлет-центры продолжают расти
• «Радужные истории»
• ВЫБОР КОРРЕСПОНДЕНТА: ПОБЕРЕЖЬЕ И СКОЛЬЖЕНИЕ В 12 ПАРКАХ АМЕРИКИ; ЗАПАД: Великая Америка — Санта-Клара, Калифорния
• ПРАВИТЕЛЬСТВА, ЦЕНЗУРА И ИСКУССТВА; МЕКСИКА: Питательная рука может также подорвать
• Теренс Дэвис сталкивается со своей жизнью сцена из фильма, где Сьюзен Флэнаган, Салли Дэвис и Натан Уолш играют троих детей, попавших в воздушный налет во время Второй мировой войны (стр.23).
• ПРО ФУТБОЛ; Хостетлер контролирует победу гигантов, 20-17
• ТЕАТР; Для летней пародии, «Дамы в море» Дариена
• В РЕГИОНЕ: Лонг-Айленд; Последние продажи
• Релятивизм и американский путь
• ВСЕМОГУЩИЙ РУБЛЬ
• ДОМАШНЕЕ ВИДЕО / НОВЫЕ РЕЛИЗЫ: БЫСТРО ВПЕРЕД; MGM / UA предлагает меню голодным зрителям
• ДЕТСКИЕ КНИГИ
• Русские в Эстонии обязуются продолжать забастовку в связи с законом
• МНЕНИЕ НЬЮ-ДЖЕРСИ; Пожалуйста, можно мне увидеть доктора?
• РАДИКАЛЬНЫЕ ПРЕОБРАЗОВАНИЯ
• МОДА; Осенняя обувь: замша, низкие сапоги и высокие вампиры
• ГЛАВНАЯ ВИДЕО / НОВЫЕ РЕЛИЗЫ: ВЫБОР КРИТИКОВ; «Волшебник страны Оз», в Toto
• ЗА РУБЕЖОМ ДОМА
• СПОРТИВНЫЕ ЛЮДИ; Приказы для Divac
• ЛИЧНЫЕ ФИНАНСЫ; Некоторые новые повороты в страховании жизни
• ОТТЕНКИ СЕРЫХ / СЕРЫХ
• ВОПРОС НЕДЕЛИ: Следующая неделя; Неужели колледжи тратят слишком много на легкую атлетику?
• Барбара Хекельман выходит замуж
• Маргарет Фрэнсис Пикот замужем за Томасом МакКларенсом в Олбани
• СОВЕСТЬ ЧЕЛОВЕКА ФЛИМФЛАМА
• ОБЕДЕННЫЙ ПИТАНИЕ; Прирожденный китайский новичок
• В ЦИТАТАХ
• ТЕАТРАЛЬНЫЙ ОБЗОР; Не такой уж и загадочный мистический триллер
• Артикул 362189 — Без названия
• Жилая недвижимость
• Вопрос недели; Даллас Грин хорошо поработал?
• Екатерина А.Midkiff Wed
• ИСПРАВЛЕНИЕ
• ВИД ФОТОГРАФИИ; Две выставки: одна работает, другая — трясется
• В ФОКУСЕ: пресноводные дюны; Форма Battlelines по новым правилам штата Мичиган
• В РЕГИОНЕ: Коннектикут и Вестчестер; Последние продажи
• Демократы тоже получили выгоду от H.U.D. Программы
• Вопрос недели; Даллас Грин хорошо поработал?
• Генерал видит конец войскам США в Корее в 90-е годы
• Энн Макдональд, студентка, невеста
• Роуд-шоу Коха ищет новые предприятия
• Элеонора Скотт Ср. — Эрику Ломбарди
• Бездомные получили право голоса
• ЖИЗНЬ КАМПУСА: Иллинойс ; Студенческие лидеры вовлечены в борьбу за выборы
• Устранение иностранцев в Польше
• PRO ФУТБОЛ; McPherson Stars for Eagles
• СТИЛЬ ЖИЗНИ: воскресный бранч; Экзотический индийский, легкий итальянский, французский, элегантно формальный
• THEATER; «Тит Андроник», «Погоня за ужасом»
• ВЫБОР КОРРЕСПОНДЕНТА: ПОБЕРЕЖЬЕ И СКОЛЬЖЕНИЕ В 12 ПАРКАХ АМЕРИКИ; ВОСТОК: Большое приключение — Джексон, Нью-Джерси
• Прыжки в высоту в прошлое
• Черчилль
• Лиза А.Шнайдер становится женой 4-го А. Б. Филда
• УСПЕШНО НЕПРАВИЛЬНО
• Новое и заслуживающее внимания
• ПРОИЗВОДИТЕЛИ СТИЛЕЙ; Эбби Шер: основатель музея
• Детское питание; Сценарии тестирования
• Blazing Unfamiliar Trails
• Dominican Parade
• ВЫБОР КОРРЕСПОНДЕНТА: ПОБЕРЕЖЬЕ И СПОСОБЫ В 12 ПАРКАХ АМЕРИКИ; ЮГ: Шесть флагов над Джорджией — недалеко от Атланты, Джорджия
• КОРОТКО; ФИКЦИЯ
• ТЕАТР; Переоснащение триллера Шекспира
• Уильям Митти-младший, Врач, 67
• Кладбище обвиняется в ненадлежащем кремации
• Государственный суд готовит ответ на иск о десегрегации
• RADICAL REHAB; В очистке H.U.D. Беспорядок
• ДЛИННЫЙ ОСТРОВ МНЕНИЕ; Ребята, куда вы пошли?
• МНЕНИЕ ВЕСТЧЕСТЕРА; Гнездо малиновки: потеря равновесия
• ПРОСМОТР; Начало чего-то большого
• Блокировка в психиатрических больницах
• АТЛАНТА РАСШИРЕНИЕ ТРАНЗИТНОГО ВЕСА
• ЖИЗНЬ КАМПУСА: Штат Аризона; Восстановление креста: разделение школы и церкви
• Говорящие барабаны рассказывают истории Западной Африки
• Глазго
• ЭТАЖНЫЕ ВОЙНЫ
• В РЕГИОНЕ: Нью-Джерси; Последние продажи
• МОДА: В ходу; Стиль Саратога: свежий хлопок, повседневное белье
• ВЫБОР КОРРЕСПОНДЕНТА: ПОБЕРЕЖЬЕ И РАЗДВИЖЕНИЕ В 12 ПАРКАХ АМЕРИКИ; ЗАПАД: Ягодная ферма Нотта — Буэна-Парк, Калифорния
• Глазго
• ГОЛЬФ; Прецизионная расплата за Рида
• Джули О’Брайен и Джон Дорси Жениться
• КОРОТКО; NONFICTION
• Релятивизм и американский образ жизни
• Лори Харрисон выходит замуж
• Сьюзан Перкофф планирует свадьбу
• ЖИЗНЬ В КАМПУСЕ: Айова; Футболка, включенная в демонстрацию СПИДа, ведет к протестам
• НИКАРАГУА В НЕДОСТАТОЧНОМ ПРОДУКТЕ
• ВЕЧЕРНИЕ ЧАСЫ; После гонок, тусовщики ускоряют темп Саратоги
• Никаких признаков атомной реакции не обнаружено в Рокки Флэтс
• ТЕАТР; Когда сосед — театр с видением
• Потенциальный джетпорт не может заманить крупную авиакомпанию
• Грязь — не фантазия в войне тематических парков кино
• Кожаные рокеры захватывают Москву, новый рынок для окраин Запада
• ПРЕСТУПЛЕНИЕ
• РЕГИОН: Дорога к мэрии: Путеводитель для избирателей Нью-Йорка; Подходит и начинается в пути
• Мэрион С.Бриггс выходит замуж 9 декабря
• Превращение детей в читателей
• На открытом воздухе; Пределы утки, вероятно, сохранятся
• ИДЕИ И ТЕНДЕНЦИИ; Телевидение европейцы любят и любят ненавидеть
• ПРОСМОТР ФИЛЬМА; Сегодняшние хиты жаждут старых времен
• КИТАЙ ПЛАНИРУЕТ 2 ГОДА ТРУДА ДЛЯ СВОИХ ВЫПУСКНИКОВ
• ПРОШИВКИ: Мост
• CONNECTICUT МНЕНИЕ; В центре внимания с болезнью Лайма
• МНЕНИЕ ВЕСТЧЕСТЕРА; Packing Memories For Summer Camp
• HORSE RACING; Открытый разум делает невозможное
• Саба
• ОТТЕНКИ СЕРЫХ / СЕРЫХ
• Мэри Кей Лейси выходит замуж
• БОКСЕР, ЧЕМПИНЫ НЕ СРАЖАЮТСЯ
• СОЗДАТЕЛИ СТИЛЕЙ; Тони Сильвер: дизайнер одежды
• СПОРТ ВРЕМЕНИ; Когда старые игроки поднимают хакеры
• CAMPUS LIFE: Buffalo; Торговый центр SUNY Hopes облегчает жизнь студентам
• MUSIC; Виолончелист-романтик с подрывным уклоном
• НЕ НА ПОВЕРХ МИРА
• Хелен Г.Хауэлл Уэдс К. А. Рэй
• Палладианское путешествие в Виченцу
• ВЫБОР КОРРЕСПОНДЕНТА: ПОБЕРЕЖЬЕ И СКОЛЬЖЕНИЕ В 12 ПАРКАХ АМЕРИКИ; Достижение Зала славы роликов
• ART; Домашняя архитектура в Йонкерсе
• Американские мечты
• Мэри Э. Коффи становится невестой
• Релятивизм и американский образ
• Почему кто-то хочет умирать в больнице?
• МИР; США и Куба занимаются танго против наркотиков
• HEADLINERS; Высший ранг
• Вопрос недели; Даллас Грин хорошо поработал?
• СПОРТ; Мужчина за 6 миллионов долларов
• WESTCHESTER GUIDE
• РЕЗУЛЬТАТЫ ПЛЮС
• Вопросы и ответы
• Джудит Миллер Феррелл выходит замуж
• Тень маккартизма все еще омрачает землю
• PRO ФУТБОЛ; Cofield Stars, но Jets проигрывают упаковщикам
• КОРОТКО; НЕФИЦИАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
• ДОМАШНЯЯ КЛИНИКА; Осмотр дымохода, камина
• АНТИЧНЫЙ БУМ
• Когда Конгресс возвращается
• Ина Сью Каплан Ср
• ПОЧТЫ: Разрыв швов; Chinatown Condos
• СООБЩЕНИЯ: Воюющие владельцы согласны; Брокерские услуги по продаже
• Вопрос недели; Даллас Грин хорошо поработал?
• 4 Назначен в полиции Стрельба
• ОЗЕЛЕНИЕ БЕЛОГО ДОМА Трип Габриэль; Трип Габриэль — автор из Нью-Йорка, который часто пишет о природе.
• ЗАПИСИ: Квартиры для малообеспеченных; 30 счастливых семей
• Для Южной Африки, дипломатическая загадка
• По мере роста оперы и дебатов
• Аллен Р. Смит становится невестой
• ФЕМИНИСТИЧЕСКИЕ ГЕРОИНЫ; Полный круг
• Тень маккартизма все еще омрачает землю; Лояльность Латтимора
• ПАСТИМЫ: Вокруг сада
• ЗАПАДНЫЙ МИЛФОРД ЖУРНАЛ; Возмущенные повышением налогов, жители обращаются за расследованием
• Уильям Берк, 84; Led St.Patrick’s Parade
• ДЕТСКИЕ КНИГИ: Книжная полка
• Roslyn Tom Wed To Mark Mason
• СТАРЫЕ БОГИ И ОБНАЖЕННЫЕ ЖЕНЩИНЫ
• Салли Йейтс Weds Стюарт Картрайт
• БОЛЬНО, ИЛИ ПРОСТО ЧЕРТЫ?
• Гонка мэров в Детройте превратилась в ожесточенную битву
• Давайте послушаем это на 14-й улице!
• ВЛАСТИ, ЦЕНЗУРА И ИСКУССТВО; ВЕЛИКОБРИТАНИЯ: Цензура пропусков
• Детки в стране макияжа
• Джудит Стерн обручена
• Редакционная тетрадь; Все входы и выходы Нью-Йорка
• Линдси Скотт Венес Ричард Мейдер
• РАДИКАЛЬНЫЕ ПРЕОБРАЗОВАНИЯ
• ФУТБОЛ КОЛЛЕДЖА: субботний полдень в условиях кризиса; Колледжи борются за то, чтобы заплатить за U.С. Традиция
• ЖИЗНЬ НА РУИНАХ
• Ревью / Театр; «Китайская шарада» пуэрториканской труппы
• ЧТО НОВОГО В ГРУЗОВЫХ ПОЕЗДАХ; Борьба за сокращение рабочей силы
• Джоан Фицджеральд выходит замуж за К. В. Кларка
• Вопрос недели; Даллас Грин хорошо поработал?
• Изучение языка дудиков и двайбов
• ПЕРУВСКИЕ ФЕРМЕРЫ РАЗВИВАЮТ ДОЖДЕВЫЙ ЛЕС, ЧТОБЫ ВЫСЕВАТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КУЛЬТУРЫ
• На языке; The Elision Fields
• ВИД ИЗ: МЕМОРИАЛЬНОГО АЭРОПОРТА СИКОРСКОГО; Спустя 60 лет Стратфорд находит применение своему аэропорту
• РАЗГОВОР: Инсайдеры; Наследование права на покупку
• ОТМЕЧЕНО С УДОВОЛЬСТВИЕМ
• Благотворительные воспоминания Гидри
• Дэвид Марк Вейл, клерк, женат на Сьюзан Холлис Циммерман, банкире
• РЕКЛАМА В КИНО; Что в этом для нас?
• БИЗНЕС-ФОРУМ: ПОСЛЕ ПЕРЕМЕНА АВИАКОМПАНИИ; Есть неудачник, и это путешественник
• ЧТО НОВОГО В ГРУЗОВЫХ ПОЕЗДАХ; Стремление конкурировать с грузовиками
• МНЕНИЕ CONNECTICUT; Подавление учителя
• Отвечая на почту
• Максимальное покрытие в велосипедном туре
• ЗВУК; Хороший тембр лежит плоско
• НА СВОБОДНОМ В СВЯТОМ ГОРОДЕ
• Линда Каммингс замужем за дантистом
• MUSIC VIEW; Женщина отправлена ​​делать работу мальчика
• РИПЛЫ ИЗ БАЙЛАУТА; От потерянного дохода к полученной недвижимости, кризис сбережений и займов оставляет шрамы
• ИДЕИ И ТЕНДЕНЦИИ; Нью-Йорк — номер один.1. . . в тестировании
• ИСПОЛНИТЕЛЬНЫЙ КОМПЬЮТЕР; Сортировка новых 1-2-3 от Lotus
• НАЦИЯ; Множество путей H.U.D. Исследование
• ПОТРЕБИТЕЛЬСКИЕ ТАРИФЫ
• ЗАПИСИ; Жесткий регги возвращает Ямайку на карту
• ПАСТЫ: садоводство; Обновленная информация об уходе за газоном
• Colorama
• Кэтлин Кеннеди Weds
• PASTIMES: Chess
• PASTIMES: Chess
• PASTIMES: Chess
• PASTIMES: Chess
• PASTIMES: Chess
• PASTIMES: Chess
• PASTIMES: Numismatics
• Answing the Mail
• Fish Decoys Aren’t Feeling Collectors
• ; Запрет на гольф требует подачи иска
• Линии электропередач и риск рака
• FEMINIST HEROINES; Женщины как жертвы
• Журналист выходит на ринг
• ЗАПИСИ; Живой композитор избегает справочников
• Ливень связывает поезда, автобусы и самолеты
• ПРАВИТЕЛЬСТВА, ЦЕНЗУРА И ИСКУССТВО; ИЗРАИЛЬ: Политика как обычная, но не в ущерб искусству
• Джуди Ван Дайк замужем
• ЛИЦА НА ТВ; На всем пути от A до B
• Кэтрин Солли, бизнес-леди, планирует выйти замуж
• Прокуроры хотят повторного слушания дела об увольнении Нофцигера
• Израильтяне захватывают палестинца во время рейда у северной границы
• ВЫБОР КОРРЕСПОНДЕНТА: ПОБЕРЕЖЬЕ И ПЕРЕМЕЩЕНИЕ В 12 ИЗ ПУТЕШЕСТВИЙ ; Фактор острых ощущений: рейтинг аттракционов
• СПОРТИВНЫХ ЛЮДЕЙ; Теперь, пожилые боксеры
• Доминик Адэр Weds
• Замечания Папы о евреях вызывают споры
• ВЫБОР КОРРЕСПОНДЕНТА: ПОБЕРЕЖЬЕ И СКОЛЬЖЕНИЕ В 12 ПАРКАХ РАЗВЛЕЧЕНИЙ АМЕРИКИ; ЮГ: Water Country U.S.A. — Вильямсбург, Вирджиния
• Бостонские родители подали в суд на блокирование закрытия 5 школ
• Куба мечтает о туристах и ​​лучшем обслуживании
• CONNECTICUT, вопросы и ответы: ЛУИЗА БЕРНШТЕЙН; «Люди живут намного дольше»
• Правоцентристы в Чили соглашаются с кандидатом
• «У ВАС ЕСТЬ ХАРАКТЕРИСТИКА ПЛАКАТЬ?»
• Релятивизм и американский путь
• ВИД АРХИТЕКТУРЫ; Доказательство того, что все, что блестит, не вульгарно
• ОБ АВТОМОБИЛЯХ; The Geo Prizm: хлеб и масло
• Virgin Atlantic
• За корпоративным ухаживанием
• Превращение детей в читателей
• ТЕАТР; Летняя пародия Дариена
• МНЕНИЕ ДЛИННОГО ОСТРОВА; Вехи для современного подростка
• Гранты Reader’s Digest Получите 32 композитора
• КОНСУЛЬТАЦИЯ ПО ПУТЕШЕСТВИЯМ
• ВЫБОР КОРРЕСПОНДЕНТА: ПОБЕРЕЖЬЕ И СКОРОСТЬ В 12 ПАРКАХ АМЕРИКИ; САМОСТОЯТЕЛЬНЫЙ ЗАПАД: остров Кингс — остров Кингс, штат Огайо
• ВЫБОР КОРРЕСПОНДЕНТА: ПОБЕРЕЖЬЕ И СКОЛЬЖЕНИЕ В 12 ПАРКАХ РАЗВЛЕЧЕНИЙ АМЕРИКИ; СРЕДНИЙ ЗАПАД: Сидар-Пойнт — Сандаски, Огайо
• Линии боевых действий, проведенные по закону Мичиган-Лейкфронт-Дюн
• Шенандоа
• Исправление
• Преподавание уроков Монтессори
• Премьер-министр Польши призывает к переговорам, чтобы выйти из тупика в Кабинете министров
• ; An Omission
• БЕЙСБОЛ: АМЕРИКАНСКАЯ ЛИГА; АТЛЕТИКА ВЫИГРАЙТЕ ПОСЛЕДУЮЩИЕ 2D-ИГРУ ОТ АНГЕЛОВ
• Новые дома становятся умнее
• СОЗДАТЕЛИ СТИЛЕЙ; Патрисия Шиланд: нетрадиционный портретист
• Должен ли быть тренажерный зал?
• ВЛАСТИ, ЦЕНЗУРА И ИСКУССТВО; СОВЕТСКИЙ СОЮЗ: фронтальная гласность может захватить дух
• Мать бросила троих детей на смерть с моста
• ИСКУССТВО; Альфа и Омега Позднего Ван Гога
• MAPPLETHORPE, ETC.; Фотография — это не искусство
• Среди благотворителей H.U.D. появляются демократы. Largesse
• МИР; Захват шейха: трагическая ошибка или ключ к решению?
• Прошлая и настоящая борьба за выцветшую гостиницу
• ВИДЕО; Методы поиска имеют значение при выборе видеомагнитофона
• ИРАН СКАЗАЛСЯ, ЧТОБЫ ПОПЫТАТЬСЯ, ЧТОБЫ ПОЛУЧИТЬ ТОКСИНЫ
• Преследование органов, указанных в примечании
• Чарльз С. Лайон, профессор права на пенсии, 72
• Дебора Ли Сташауэр женился
• RADICAL
• Как я сейчас живу
• жителей Нью-Йорка и т. Д.
• Шейх дает надежду и предостерегает заложников
• Гарсиа Маркес: слова в фильм
• Бывший школьный руководитель держит детей в центре внимания
• НАЦИЯ; Сбережения и ссуды выручены, но останутся ли они на плаву?
• ГЛАВНАЯ ВИДЕО / НОВЫЕ РЕЛИЗЫ: НОВЫЕ ВИДЕОРЕЛИЗЫ
• НАЦИЯ; U.A.W. Проблемы с переключением передач
• MUSIC; Скитч Хендерсон в неофициальном выступлении
• Релятивизм и американский образ
• Джеральдин Баум, репортер, в среду
• ПРАВИТЕЛЬСТВА, ЦЕНЗУРА И ИСКУССТВО
• Релятивизм и американский образ
• Вопрос недели; Даллас Грин хорошо поработал?
• Обзор / Театр; Отношения под вопросом, в «Друзьях»
• Питер Дж.Монжо, студент, женат на Келли Смит
• Шесть стран, шесть видений
• ЧТО ДЕЛАЕТ В: Квебек
• ДЕЛАТЬ ДОБРО В ОБЕЩАННОЙ ЗЕМЛЕ
• ГНЕРИЯ И ПЕЧАТЬ В НИГЕРИИ
• HARNESS RACING; Поздняя участница выиграла International Trot
• Мисс Романофф стала невестой
• ИДЕИ И ТЕНДЕНЦИИ; Битва за национальные леса
• КОННЕКТИКУТ МНЕНИЕ; Сообщения от нашего ребенка
• ЗНАЧИТ, А НЕ ЦЕЛИ, ПЕРЕЙДИТЕ В ОСНОВНОМ ОБУЧЕНИИ
• ЕСЛИ ВЫ ДУМАЕТЕ ЖИТЬ: Lighthouse Hill
• Энн О’Коннор, студентка, брокер Weds
• Экипаж шаттла готовится к приземлению сегодня
• Гэйл Коллинз в браке с коллегой-редактором
• О том, что не начала работать в дизайнерской одежде
• Апелляционный судья уходит в отставку
• Скандал вызывает серьезные вопросы в F.Д.А.
• ТЕЛЕВИДЕНИЕ; Сколько стоит реклама в классах?
• Боливия ищет денег на борьбу с кокаином
• Шорхэм: история, которая никуда не денется
• Снова хорошие времена для карбида?
• БАНК ДАННЫХ: 13 августа 1989 г.
• Класс 72-го года может иметь как раз ноу-хау для 21-го века
• Сообщается о дефектах у младенцев, употребляющих кокаин
• Тень маккартизма все еще омрачает землю; Потеря Китая
• LONG ISLAND JOURNAL
• ‘Are You O.К.? ‘ План хороший, но слишком маленький
• Рекламная почта: Люди действительно этого хотят
• ПЕРВЫЙ, ПОСЛЕДНИЙ И ВСЕГДА ТАНЦОР
• ВЫБОР КОРРЕСПОНДЕНТА: ПОБЕРЕЖЬЕ И СКОРОСТЬ В 12 ПАРКАХ АМЕРИКИ; Что вызывает несчастные случаи и как оставаться в безопасности
• АНТИЧНЫЙ БУМ
• ПРАВИТЕЛЬСТВА, ЦЕНЗУРА И ИСКУССТВО; ИТАЛИЯ: где соединения открывают доступ к
• Хак Уилсон, большой человек
• Без заголовка
• Келли Д. Макнил становится невестой
• Саратога
• СТИЛЬ ЖИЗНИ; Место гамбургера в мировой экономике
• МОДА; Спина девушки в свитере (в кардигане)
• ПРАГА НИКОГДА НЕ БЫЛА ЭТО
• В КОРОТКОМ; НЕДВИЖИМОСТЬ
• Мисс Купер, студентка юридического факультета
• В турецких тюрьмах возобновлены обвинения в жестоком обращении
• Сьюзан Гларум становится невестой в Нью-Джерси
• Консультанты больниц избавляют от эмоциональных шрамов от насилия
• Торговец убивает Нью-Джерси, полицейский, покупающий наркотики
• БЕЙСБОЛ; Кромарти отбивает.400 в Японии
• Подразделение «Мемориал подчеркивает» среди пожарных
• LONG ISLAND GUIDE
• Перспективы; За спасением
• Ким Трипп выходит замуж
• Сюзанна Леонард в среду в апреле
• Обзор / Музыка; Сиэтлская опера привлекает внимание к новой постановке «Мейстерзингер»
• THE REGION; Дорога к мэрии: справочник избирателя Нью-Йорка
• ДЕТСКИЙ ДИЗАЙН; Детские вещи
• Хизер Фергюсон Уэдс Д. А. Зирилли
• Сотни скорбят Бруклинский наркоман
• Коррекция
• ПАСТЫ: Камера
• ВИДЫ СПОРТА; В поисках химии и добрых предзнаменований
• ГЛАВНОЕ ВИДЕО / НОВЫЕ РЕЛИЗЫ: И ДУМАЙТЕ
• Работа в процессе; Почтенный призрак возвращается
• МУЗЫКА; Народный фестиваль и танцы на Волновом холме
• ВЕСТЧЕСТЕР МНЕНИЕ; Вудсток пришел в наш маленький городок
• ТАНЦЕВАЛЬНЫЙ ВИД; Почему не фестиваль отбросов Баланчина?
• Релятивизм и американский образ
• Джулия Х.М. Смит становится невестой в Вудстоке, штат Вент.
• Адвокаты Хелмсли не для того, чтобы развлекать
• Восточный Берлин ограничивает отстрел беглецов
• ОБНОВЛЕНИЕ ДАННЫХ: 13 августа 1989 г. ПОСЛЕ ПЕРЕМЕНА АВИАКОМПАНИИ; Более низкие тарифы, больше обслуживания — это работает
• РАДИКАЛЬНЫЕ ПРЕОБРАЗОВАНИЯ
• Ожидание койки в доме престарелых
• ЧТО НОВОГО В ГРУЗОВЫХ ПОЕЗДАХ; Теперь место на железнодорожных вагонах достается претенденту на самую высокую цену
• Лидер бирманской оппозиции больше не объявил голодовку
• О ДЛИННОМ ОСТРОВЕ; Вот она, «мисс Литтл Нью-Йорк»
• ПРАВИТЕЛЬСТВА, ЦЕНЗУРА И ИСКУССТВО; ЯПОНИЯ: трудно узнать, когда лица новые
• Бывший боец ​​поддерживает Ноймана
• ЧТО НОВОГО В ГРУЗОВЫХ ПОЕЗДАХ; Отслеживание поездов с помощью компьютера
• Выборы второго тура необходимы, чтобы занять место Райта
• Немного сочувствия скаковым лошадям
• ИГРАЙТЕ С УМОМ
• СПОРТИВНЫЕ ЛЮДИ; Рейтинг: 1 Серебряная Звезда
• ПАМЯТНИКИ: Марки
• СТИЛЬ ЖИЗНИ: Воскресная прогулка; Долина истории в Коннектикуте
• РАДИКАЛЬНЫЕ ПРЕОБРАЗОВАНИЯ
• Умер Натан Левин; Film Executive Was 89
• ВЫБОР КОРРЕСПОНДЕНТА: ПОБЕРЕЖЬЕ И СКОЛЬЖЕНИЕ В 12 ПАРКАХ РАЗВЛЕЧЕНИЙ АМЕРИКИ; ЗАПАД: Astroworld — Хьюстон, Техас
• Мисс Гуттманн становится невестой
• Управляет банком маленького человека
• Летиция Бэрролл — ср. Джеймс Фредерик
• ИСКУССТВО; Тренировка ума и глаза
• Гранатометные атаки в Гватемале
• ИДЕИ И ТЕНДЕНЦИИ; Кампании по борьбе с загрязнением окружающей среды объявляют войну старым машинам
• Отец признается в убийстве своих четверых детей
• FARE OF THE COUNTRY; Безжалостный лобстер на побережье штата Мэн
• Белль Поттер, жена Джона Б.Маркс, учитель английского языка
• LONG ISLAND OPINION; Несмотря на закрытие Shoreham, альтернативы энергии существуют
• Должен ли быть тренажерный зал?
• Попадание в ритм бейсбола
• МУЗЫКА; Кемперы пишут Opera
• NATIONAL Notebook: COCOA BEACH, FLA .; Old Warehouse Now 96 Condos
• ПОЗДНЕЕ ВЕЛИКОЕ ПРОБУЖДЕНИЕ
• РУКОВОДСТВО ПО НЬЮ-ДЖЕРСИ
• САД; Преодоление вредителей во время сбора урожая
• КОРОТКО; НЕФИЦИАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
• ВИД ИЗ: ХИЧКОК ПРЕСБИТЕРИЙСКАЯ ЦЕРКОВЬ; Новое святилище восстает из пепла
• LONG ISLAND SOUND; В современном мире это должно быть лучше или лучше
• GARDENING; Преодоление вредителей во время сбора урожая
• КОРОТКО; FICTION
• ПРАВИТЕЛЬСТВА, ЦЕНЗУРА И ИСКУССТВО; ЗАПАДНАЯ ГЕРМАНИЯ: «Неизменные обратные вспышки» удерживают политиков подальше
• L.I., Годы роста, выходящие за рамки обороны
• КОРОТКО; ФИКЦИЯ
• H.U.D. — No Big Surprise
• ТВ-ПРОСМОТР; Создание многоликой видео маски
• REPTILE, RUN
• Резня в Сомали не показывается по телевизору
• САД; Борьба с вредителями во время сбора урожая
• СЕВЕРО-ВОСТОК НОУТБУК: Филадельфия; Riverside Units Going Co-op
• ИНВЕСТИЦИЯ; Почему акции аптек растут
• Долговечность автомобиля для широких масс
• СЕВЕРО-ВОСТОК НОУТБУК: Towson, Md.; Омолаживающий Towson Plaza
• LIFE STYLE; Расширяя мир инвалидов
• ПИТАНИЕ; Одна из лучших ставок на променад
• Hers; The Ring Cycle
• Японец может купить землю для загородного клуба в Сомерсе
• КОРОТКО; FICTION
• КОРОТКО: НЕФИЦИАЛЬНЫЙ; МЕТРО БЫЛИ ДЛЯ ЖИВОПИСИ
• 40 ОЗНАЧАЕТ, ТЫ ПЛАЧЕШЬ ПРЕКРАСНУЮ ЛЮБОВЬ
• В РЕГИОНЕ: Нью-Джерси; Уравновешивание роста в городке Мальборо
• Соответствие технологий потребностям полиции
• ИНВЕСТИЦИИ; Танкерный бизнес взлетает
• Тело и разум; Исправление детского сердца
• Студенты строят дома
• Мамаронек с помощью бактерий начинает побеждать комаров
• В РЕГИОНЕ: Лонг-Айленд; Строители снижают цены по мере роста запасов
• НЬЮ-ДЖЕРСИ Вопросы и ответы: ДЖОРДЖ СТЕРНЛИБ; Неортодоксальные взгляды на экономику государства
• ПИТАНИЕ; Твин встречаются в Мамаронеке
• Тренировочные капелланы больницы
• Случаи кори побуждают к кампании
• ПРАВИТЕЛЬСТВА, ЦЕНЗУРА И ИСКУССТВО; ФРАНЦИЯ: поощрять творчество остроумно
• Из Калифорнии, виноградники для двора Fairfield
• КОРОТКО; ФИКЦИЯ
• ЕЕ ВСЯ ЖИЗНЬ ПЕРЕД НАШИМИ ГЛАЗАМИ
• Доступное жилье без государственной помощи
• Иордания, следующий ближневосточный кризис?
• ДЖЕРСЕЯНА
• Возник спор по поводу будущего отрасли производства пеконика
• ART; Уточнены темы ландшафта
• Соглашение Lilco Annuls, разрешающее охоту на лис
• «ТЕМНЫЕ СИЛЫ ПОХОТЫ»: ПЛАТА В КЕМБРИДЖЕ
• НАЦИОНАЛЬНЫЙ НОУТБУК: ST.ДЖОНСБЕРИ, ВТ; Индустриальный парк набирает обороты
• СЕВЕРО-ВОСТОК НОУТБУК: Сент-Джонсбери, штат Вирджиния; Индустриальный парк набирает обороты
• САД; Преодоление вредителей во время сбора урожая
• 5 арестованных загорающих топлесс
• КОРОТКО; NONFICTION
• НАЦИОНАЛЬНЫЙ НОУТБУК: МИННЕАПОЛИС; Внутренние городские сделки
• Нет места лучше дома для ведения бизнеса
• WESTCHESTER Q&A ;: THE REV. ПЕТР У. ЛАРОМ; Трехлетняя борьба открывает убежище
• Хамден — первый город, запретивший пенопласт
• ART; Голландский морской завод в Mystic
• Любители кино почувствуют вкус процесса
• БЕЙСБОЛ; Для новичков и двух новичков, «Великолепный и красивый» сезон

Навигация по сайту

границ | Модели нарушений нервного развития у рыбок данио: прошлое, настоящее и будущее

Введение

В последние годы растет интерес к использованию рыбок данио в качестве модельной системы для функционального анализа генов нарушений развития нервной системы, которые представляют собой группу расстройств, характеризующихся изменениями в поведении, познании, коммуникации и / или двигательной функции. во время разработки (Американская психиатрическая ассоциация, 2013).Это в значительной степени связано с уникальными особенностями этой системы, которые предлагают явные преимущества по сравнению с более традиционными модельными системами (McCammon and Sive, 2015; Ijaz and Hoffman, 2016; Kozol et al., 2016). Например, у рыбок данио есть прозрачные эмбрионы, которые внешне и быстро развиваются, что позволяет непосредственно визуализировать процессы развития нервной системы и нервную активность в неповрежденной функционирующей нервной системе. Кроме того, рыбки данио легко поддаются послушанию и дают большое потомство, что облегчает проведение высокопроизводительных фармакологических исследований в масштабах, которые невозможно реализовать на моделях грызунов.Кроме того, с достижениями в методах редактирования генов CRISPR / Cas9 у рыбок данио (Hwang et al., 2013; Moreno-Mateos et al., 2015) теперь можно создавать мутанты рыбок данио, несущие мутации потери функции в гене. представляет интерес относительно быстро и по невысокой цене. Учитывая такую ​​простоту генетических манипуляций, рыбки данио становятся оптимальной системой для моделирования растущего списка генов риска при расстройствах нервного развития, идя в ногу с быстрым темпом открытия генов этих расстройств (Allen et al., 2013; Purcell et al., 2014; Сандерс и др., 2015). Следовательно, у рыбок данио есть значительный потенциал для улучшения нашего понимания роли генов риска в развивающемся мозге и выяснения основных биологических механизмов, лежащих в основе нарушений развития нервной системы.

Несмотря на ограничения моделирования человеческих заболеваний у рыбок данио, учитывая их эволюционное расхождение, несколько линий доказательств указывают на замечательную степень сохранения, предполагая, что исследования на рыбках данио, вероятно, будут иметь трансляционное значение для людей.Во-первых, на структурном уровне у рыбок данио есть те же основные подразделения мозга позвоночных, что и у млекопитающих — передний мозг, средний мозг, задний мозг и спинной мозг (Guo, 2009), хотя есть заметные структурные различия, такие как развитие конечного мозга, который формирует благодаря другому процессу у рыбок данио (выворот), чем у млекопитающих (инвагинация), многие области мозга у рыбок данио и млекопитающих, включая таламус, покров зрительного нерва и мозжечок, демонстрируют структурную гомологию и подробно рассмотрены в Kozol et al.(2016). Кроме того, гены раннего развития имеют сходные паттерны экспрессии в мозге рыбок данио и млекопитающих, а основные системы нейротрансмиттеров в мозге млекопитающих, включая ГАМК, глутамат, дофамин, норадреналин, серотонин, гистамин и ацетилхолин, присутствуют у рыбок данио (Guo, 2009 г.). Во-вторых, есть доказательства сохранения фармакологических путей (Burgess and Granato, 2007b; Renier et al., 2007; Rihel et al., 2010). Например, широкомасштабный скрининг психоактивных соединений показал, что препараты, нацеленные на консервативные системы нейромедиаторов, вызывают аналогичные эффекты на сон у рыбок данио и млекопитающих (Rihel et al., 2010). В-третьих, примерно 80% генов риска, связанных с заболеваниями человека, имеют ортологическую версию у рыбок данио, что свидетельствует о значительной генетической консервативности (Howe et al., 2013). В-четвертых, есть свидетельства того, что нейронные цепи, лежащие в основе базового поведения, такого как акустический испуг, предымпульсное торможение, сон и возбуждение, сохраняются, что позволяет предположить, что находки у рыбок данио имеют отношение к нашему пониманию связанных цепей у млекопитающих (Prober et al. ., 2006; Burgess, Granato, 2007a, b; Schoonheim et al., 2010; Lovett-Barron et al., 2017). Эти исследования подчеркивают потенциал рыбок данио с их оптической прозрачностью и способностью обрабатывать весь мозг, in vivo визуализацией, для выяснения роли генов риска в процессах развития нервной системы и функции нервных цепей.

В этой обзорной статье мы сосредоточимся на генетических моделях следующих нарушений нервного развития: расстройства аутистического спектра (РАС), умственная отсталость (ID), эпилепсия и шизофрения у рыбок данио.В частности, мы сосредоточимся на ранних фенотипах (морфологических и поведенческих), а не на поведении взрослых, которые подробно рассматривались в других обзорах (Meshalkina et al., 2018; Shams et al., 2018). Мы выделим понимание основных механизмов функции генов риска и потенциальных кандидатов в лекарственные препараты, выявленные в моделях рыбок данио, а также ограничения исследований на сегодняшний день. Наконец, мы обсудим достижения в области функциональной визуализации активности мозга рыбок данио, которая может пролить свет на новые роли генов риска в консервативных нервных цепях.

Достижения в методах нацеливания на гены у рыбок данио

Рыбы данио впервые появились как оптимальная модельная система для изучения развития позвоночных посредством их использования в крупномасштабных генетических скринингах, что привело к открытию сотен генов, участвующих в ранних процессах развития (Granato and Nusslein-Volhard, 1996). До недавнего времени одной из проблем использования рыбок данио в качестве модели обратной генетики была ограниченная доступность методов создания мутантов в интересующем гене.В то время как «нокауты» мышей генерируются путем выделения эмбриональных стволовых клеток, родственные методы более сложны для рыбок данио. По этой причине создание мутантов рыбок данио долгое время полагалось на целевые индуцированные локальные поражения в геномах (TILLING), которые включают в себя скрининг тысяч рыбок данио, несущих случайные мутации, индуцированные химическим N-этил-N-нитрозомочевиной (ENU), для выявления повреждающей мутации. в гене-мишени (Moens et al., 2008). Ограничения TILLING включают длительный процесс скрининга библиотек рыбок данио и относительно низкую вероятность выявления желаемой мутации, хотя более недавние крупномасштабные проекты ENU и ретровирусного мутагенеза с использованием секвенирования следующего поколения повысили эффективность этого подхода (Kettleborough et al. al., 2013; Варшней и др., 2013; Pan et al., 2015). Поскольку у рыбок данио дублированный геном, по крайней мере, с двумя ортологами многих генов риска для человека, которые демонстрируют субфункционализацию (Kozol et al., 2016), отсутствие методов быстрой генерации целевых мутаций сильно ограничивало использование рыбок данио в качестве генетической модели.

Однако внедрение целевых технологий нуклеаз, включая нуклеазы цинковых пальцев (ZFN) и эффекторные нуклеазы, подобные активаторам транскрипции (TALEN), трансформировало эту область, сделав возможной быструю индукцию повреждающих наследственных мутаций в гене, представляющем интерес у рыбок данио (Doyon и другие., 2008; Meng et al., 2008; Sander et al., 2011; Dahlem et al., 2012). ZFN и TALEN представляют собой химерные слитые белки, предназначенные для связывания с целевым сайтом внутри гена и образования двухцепочечных разрывов, которые неэффективно восстанавливаются за счет негомологичного соединения концов, что приводит к мутациям вставки-делеции. Несмотря на их преимущества перед TILLING, ряд ограничений препятствовал их широкому использованию, в том числе проблемы с прогнозированием эффективности разрушения гена и идентификацией целевого сайта в раннем экзоне интересующего гена, а также высокая стоимость коммерчески доступных ZFN.В то время как TALEN улучшили многие из этих функций, предлагая повышенную гибкость и более низкую стоимость, оба метода вскоре были вытеснены CRISPR.

Кластерные регулярно расположенные короткие палиндромные повторы (CRISPR) захватывают адаптивный иммунный механизм, используемый бактериями для защиты от вирусов (Jinek et al., 2012). Для создания мутантов рыбок данио в эмбрионы рыбок данио вводят единую направляющую РНК (sgRNA), распознающую целевую геномную последовательность, вместе с мРНК, кодирующей фермент Cas9 (Hwang et al., 2013). После sgRNA-направленного расщепления ДНК с помощью Cas9 неэффективное негомологичное соединение концов приводит к инсерционно-делеционным мутациям, как в случае с ZFN и TALEN, хотя CRISPR предлагают более высокую гибкость и эффективность по сравнению с этими более ранними методами редактирования генов (Hwang et al., 2013 ). Кроме того, их низкая стоимость и простота использования сделали эту технологию доступной для большинства лабораторий, что способствовало быстрому получению мутантов рыбок данио и привело к смене парадигмы в использовании рыбок данио в качестве инструмента обратной генетики.Несмотря на то, что на сегодняшний день в ограниченном количестве исследований использовались ZFN или TALEN для создания мутантов генов рыбок данио, связанных с нарушениями развития нервной системы, вполне вероятно, что в ближайшем будущем все большее количество исследований будет использовать CRISPR для этой цели.

Напротив, в большинстве исследований генов, связанных с нарушением развития нервной системы на рыбках данио, до настоящего времени использовались морфолино, которые представляют собой модифицированные антисмысловые олигонуклеотиды, которые вызывают временный «нокдаун» экспрессии целевого гена путем блокирования сплайсинга или трансляции мРНК (Nasevicius and Ekker, 2000; Draper et al., 2001). Учитывая их низкую стоимость, простоту использования и до недавнего времени ограниченную доступность методов быстрой генерации генетических мутантов, морфолино были широко используемым методом для анализа функции генов на раннем этапе развития у рыбок данио. Однако морфолино имеет несколько заметных недостатков, включая их временные эффекты, которые ограничивают возможность исследования функции генов за пределами ранних стадий, а также их склонность вызывать нецелевые эффекты (Eisen and Smith, 2008). Например, некоторые морфолино активируют p53 посредством неизвестного механизма, что приводит к широко распространенному апоптозу, который может приводить к неспецифическим фенотипам, таким как изменения размера головы или структуры мозга (Robu et al., 2007; Эйзен и Смит, 2008 г.). Кроме того, все большее количество исследований обнаруживает несоответствие между фенотипами генетических мутантов и морфолино-индуцированными нокдаунами одного и того же гена, что в большинстве случаев связано с нецелевыми эффектами морфолино (Kok et al., 2015; Лоусон, 2016). Следовательно, морфолино-индуцированные фенотипы следует интерпретировать с осторожностью.

Учитывая эти ограничения, были разработаны первые руководящие принципы для подтверждения специфичности морфолино-индуцированных фенотипов, включая: (i) использование двух морфолино, нацеленных на разные сайты; и (ii) демонстрация восстановления фенотипа путем введения мРНК, лишенной сайта-мишени морфолино (Eisen and Smith, 2008).При тщательном использовании этих контролей морфолино успешно использовали для исследования роли генов в раннем развитии у рыбок данио (Eisen and Smith, 2008). Однако во многих экспериментах эти рекомендации не соблюдаются (Lawson, 2016). Кроме того, исследования обнаружили расхождения между морфантными и мутантными фенотипами даже при соблюдении этих рекомендаций (Stainier et al., 2017).

Для решения этих проблем группа лидеров научного сообщества рыбок данио недавно разработала новые руководящие принципы использования морфолино, требующие подтверждения всех морфолино-индуцированных фенотипов у генетических мутантов, где это возможно, что теперь возможно благодаря CRISPR (Stainier et al. al., 2017). Эти руководящие принципы далее заявляют, что морфолино может продолжать использоваться для быстрого «нокдауна» гена только в тех случаях, когда исследуемый фенотип повторяется у мутанта (Stainier et al., 2017). Хотя есть случаи, когда генетическая компенсация, как было показано, происходит у мутантов (Rossi et al., 2015; El-Brolosy and Stainier, 2017), текущие руководящие принципы требуют демонстрации отсутствия морфолино-индуцированного фенотипа в мутантном фоне в качестве доказательства. для компенсации (Stainier et al., 2017). В дальнейшем следование этим рекомендациям будет иметь решающее значение, особенно для интерпретации фенотипов в моделях нарушений развития нервной системы у рыбок данио, учитывая, что только морфолино может вызывать неспецифические нервные эффекты (Shams et al., 2018). В то же время, поскольку мутанты становятся «золотым стандартом» для исследований обратной генетики у рыбок данио, будет не менее важно подтвердить, что мутации зародышевой линии приводят к потере функции (Shams et al., 2018).

Модели нарушений нервного развития у рыбок данио

Здесь мы обсуждаем результаты исследований, в которых использовали рыбок данио для изучения функции генов, тесно связанных с РАС, эпилепсией, ID и шизофренией, или для скрининга функциональности недавно идентифицированных генов или вариантов риска (Таблицы 1–4).Важно отметить, что генетика этих расстройств сложна, вероятно, включает сотни генов риска, и характеризуется значительной плейотропией, при этом одни и те же гены или области генома создают риск для ряда расстройств (State and Šestan, 2012). Для ясности мы классифицировали гены в таблицах 1–4 по расстройствам, с которыми они наиболее тесно связаны в литературе, отметив перекрывающиеся ассоциации, где это применимо, хотя исследования биологических функций этих генов, вероятно, будут актуальными за пределами диагностических границ.Рыбы данио также использовались для изучения других нарушений нервного развития, включая синдром дефицита внимания / гиперактивности (ADHD; Lange et al., 2012a, b), синдром Барде-Бидла (BBS; Zaghloul et al., 2010; Heon et al. , 2016; Lindstrand et al., 2016) и болезнь мочи кленового сиропа (MSUD; Friedrich et al., 2012), мы сосредоточены на РАС, эпилепсии, ID и шизофрении, которые до настоящего времени были предметом большинства исследований на рыбках данио и выделить преимущества этой системы для функционального анализа генов риска.Более того, несмотря на то, что все большее количество исследований изучают сложное поведение взрослых рыбок данио, такое как социальное поведение, важно отметить, что существуют ограничения достоверности лица, так что невозможно полностью воспроизвести симптомы нарушений нервного развития у рыбок данио. (или любая модель на животных), и это не является предварительным условием для демонстрации актуальности модели. Поэтому в этой обзорной статье мы сосредоточиваем наше обсуждение на фенотипах эмбрионов и личинок, которые подчеркивают уникальные сильные стороны системы рыбок данио для освещения консервативных ролей генов риска в основных биологических путях и цепях мозга, лежащих в основе простого поведения, которое, вероятно, будет иметь трансляционный характер. актуальность.

Таблица 1 . Данио-рерио модели генов и генетических синдромов, связанных с расстройствами аутистического спектра (РАС).

Таблица 2 . Модели генов у рыбок данио в интервале 16p11.2.

Таблица 3 . Модели рыбок данио эпилепсии и генов, связанных с умственной отсталостью.

Таблица 4 . Модели генов, ассоциированных с шизофренией у рыбок данио.

Расстройство аутистического спектра

РАС представляют собой разрушительную группу расстройств нервного развития, характеризующихся выраженными нарушениями в социальном поведении и общении, а также наличием ограниченного, повторяющегося поведения (Американская психиатрическая ассоциация, 2013).В последние годы крупномасштабные исследования по секвенированию всего экзома привели к быстро расширяющемуся списку надежных генов риска с «высокой степенью достоверности», которые начинают выявлять общие биологические механизмы (Willsey et al., 2013; De Rubeis et al. al., 2014; Иосифов и др., 2014; Sanders et al., 2015). Несмотря на этот прогресс, то, как нарушение этих генов приводит к изменению определенных типов клеток и нервных путей на ранних стадиях развития мозга, остается малоизученным. Все больше исследований используют модели рыбок данио для изучения функции генов риска с высокой степенью достоверности и генов риска РАС, связанных с синдромами, связанными с РАС, такими как синдром ломкой Х-хромосомы, комплекс туберозного склероза, синдром Ретта и синдром ЗАРЯДА (Таблица 1) , а также гены, обнаруженные в 16p11.2 хромосомный интервал (таблица 2), где варианты числа копий (CNV) были связаны с РАС, ID и шизофренией (Kumar et al., 2008; Marshall et al., 2008; Weiss et al., 2008; McCarthy et al. , 2009).

Недавние исследования моделей генов риска РАС на рыбках данио начинают проливать свет на соответствующие нейробиологические механизмы. Например, поскольку дисбаланс возбуждающе-ингибирующего действия рассматривается как потенциальный механизм, лежащий в основе РАС (и эпилепсии; Rubenstein and Merzenich, 2003), в некоторых исследованиях изучалась степень, в которой нарушение генов риска РАС изменяет тормозящие ГАМКергические и возбуждающие глутаматергические нейроны на ранних стадиях. развитие мозга с использованием трансгенных линий, которые маркируют эти клеточные популяции.Например, Kozol et al. (2015) обнаружили, что нокдаун двух ортологов ASD-ассоциированных генов у рыбок данио, SHANK3 и SYNGAP1 , приводит к уменьшению количества ГАМКергических нейронов в среднем мозге (и заднем мозге для shank3a ) и глутаматергических нейронов заднего мозга. Кроме того, наша группа обнаружила, что у рыбок данио мутанты обоих ортологов гена, связанного с ASD и эпилепсией, CNTNAP2 , обнаруживают дефицит в ГАМКергических нейронах переднего мозга, но не имеют региональных дефицитов в глутаматергических нейронах (Hoffman et al., 2016). Интересно, что ГАМКергические дефициты обнаружены также у мышей с нокаутом Cntnap2 (Penagarikano et al., 2011), указывая тем самым, что этот ген влияет на консервативные пути у рыб и мышей.

Кроме того, учитывая, что различия в размерах головы и мозга, особенно макроцефалия, а также изменения в количестве или организации нейронов были описаны при РАС (Courchesne et al., 2011; Stoner et al., 2014), ряд морфолино-зависимых В исследованиях изучалось влияние снижения экспрессии генов риска РАС на родственные фенотипы.Например, сниженная экспрессия большинства ортологов генов рыбок данио в хромосомном интервале 16p11.2 приводила к структурным аномалиям мозга через 24 часа после оплодотворения (hpf), включая меньшие желудочки мозга, изменение границы среднего мозга и заднего мозга или прямой средний мозг (Blaker- Ли и др., 2012). Кроме того, сниженная экспрессия shank3a и syngap1b ведет к изменениям границы среднего и заднего мозга, размера желудочков и микроцефалии (Kozol et al., 2015). Кроме того, нокдаун гена риска с высокой степенью достоверности ASD, CHD8 , был связан с макроцефалией и повышенной пролиферацией клеток в головном мозге (Bernier et al., 2014; Sugathan et al., 2014). Однако, поскольку сами морфолино могут вызывать неспецифические нейральные фенотипы, подтверждение этих фенотипов у мутантов зародышевой линии является следующим важным шагом.

В нескольких исследованиях также изучались поведенческие фенотипы личинок рыбок данио как средство выяснения того, как нарушение гена риска приводит к изменениям в простом поведении. Например, у рыбок данио мутанты MECP2 , гена, ответственного за синдром Ретта, демонстрируют пониженную двигательную активность, пониженный тигмотаксис (предпочтение стенок) и более длительные реакции бегства, вызванные прикосновением, что указывает на то, что потеря mecp2 влияет на эмбриональное и личиночное поведение ( Pietri et al., 2013). Кроме того, личинки морфантов shank3a и syngap1b демонстрируют аномальные реакции бегства (Kozol et al., 2015), в то время как мутантные личинки shank3b (лишенные функции другого ортолога рыбок данио SHANK3 ) демонстрируют пониженную локомоторную активность. Лю и др., 2018). У мутантных личинок scn1lab , ортолога генов, связанных с РАС и эпилепсией, SCN1A и SCN2A , наблюдаются спонтанные припадки (обсуждаемые в разделе «Эпилепсия»), а также повышенная активность в ночное время (гримонмотаксис). и другие., 2017). cntnap2ab мутанты также проявляют гиперактивность в ночное время и повышенную чувствительность к припадкам, вызванным лекарствами (Hoffman et al., 2016). Кроме того, двойные гетерозиготные мутанты двух генов в интервале 16p11.2, doc2a и fam57ba , демонстрируют большую гиперактивность и чувствительность к припадкам, вызванным лекарствами, чем одиночные гомозиготные мутанты каждого гена, что предполагает генетическое взаимодействие (McCammon et al., 2017).

Важным преимуществом изучения поведенческих фенотипов личинок является их доступность для высокопроизводительных количественных анализов и скрининга малых молекул (Prober et al., 2006; Кокель и др., 2010; Rihel et al., 2010). Мы использовали этот подход для исследования активности в состоянии покоя и бодрствования у мутантов cntnap2ab рыбок данио, которые проявляют гиперактивность в ночное время (Hoffman et al., 2016). Сравнивая поведенческие «отпечатки пальцев» мутантов cntnap2ab по целому ряду параметров поведения в состоянии покоя и бодрствования с базой данных реакций рыб дикого типа на более чем 550 психоактивных соединений (Rihel et al., 2010), мы предсказали соединения, которые могли спасти мутантный поведенческий фенотип и протестировали избранную группу этих соединений для выявления супрессоров (Hoffman et al., 2016). Интересно то, что мы обнаружили, что эстрогенные соединения избирательно подавляют ночную гиперактивность у мутантов cntnap2ab , обнаруживая новый нейрохимический путь, ранее не связанный с этим геном (Hoffman et al., 2016). Таким образом, фармако-поведенческое профилирование мутантов гена риска РАС у рыбок данио представляет собой многообещающий скрининговый подход для выявления потенциальных фармакологических кандидатов для дальнейшего исследования.

Мутанты рыбок данио также дают возможность исследовать функцию генов риска в ходе развития от эмбриональных стадий до взрослой жизни.Это особенно актуально для РАС, где многие гены риска сильно экспрессируются в мозге человека на эмбриональной и внутриутробной стадиях (State and Šestan, 2012). Интересно, что два недавних исследования показали, что у рыбок данио мутанты генов риска РАС проявляют различные фенотипы на разных стадиях развития. Во-первых, мутанты рыбок данио одного ортолога DYRK1A , гена риска РАС с высокой степенью достоверности, расположенного в критической области синдрома Дауна, развивались нормально, без грубых морфологических или двигательных аномалий на эмбриональной и личиночной стадиях, но демонстрировали повышенный апоптоз в головном мозге. в возрасте 3 недель, а также микроцефалия и поведенческие аномалии в зрелом возрасте (Kim et al., 2017). Во-вторых, мутанты shank3b , второго ортолога SHANK3 , обнаруживают временную задержку развития через 24 часа после оплодотворения и меньшее количество нейронов ЦНС через 24–72 часа после оплодотворения, но эта разница со временем уменьшается (Liu et al., 2018). Напротив, взрослые мутанты shank3b демонстрируют увеличенный размер мозга и поведенческие дефициты (Liu et al., 2018). Эти исследования подчеркивают важность оценки фенотипов по траектории развития.

Что касается синдромов, связанных с РАС, в нескольких исследованиях изучались сигнальные пути на моделях синдрома Ретта у рыбок данио.Например, одно исследование показало, что нокдаун mecp2 приводит к повышенной пролиферации нейронных предшественников и снижению нейрональной дифференцировки, которые были отменены одновременным нокаутом id1 или her2 , что подразумевает передачу сигналов Id1-HER2 в качестве нисходящего пути (Gao et al. др., 2015). Другое исследование отслеживало воспалительные фенотипы у мутантов mecp2 в процессе развития, обнаружив снижение экспрессии провоспалительного цитокина tnfa уже через 6 часов после оплодотворения, тогда как различия в других цитокинах проявляются позже (van der Vaart et al., 2017). Это исследование дополнительно подчеркивает актуальность оценки фенотипов по траектории развития. Снижение экспрессии mecp2 также было связано с аномалиями как сенсорного, так и моторного отрастания аксонов (Leong et al., 2015; Nozawa et al., 2017). Кроме того, (Leong et al., 2015) обнаружили, что молекулы, направляющие аксоны, sema5b и robo2 , подавляются у морфантов и мутантов mecp2 , и что совместная экспрессия этих генов у морфантов помогает снизить нейрит тройничного нерва. длительность и отложенная реакция на прикосновение.Следует отметить, что структурные фенотипы и фенотипы экспрессии генов были более серьезными у морфантов, чем у мутантов, но не ухудшались при введении морфолино в мутантные эмбрионы, указывая тем самым, что возможна компенсация (Leong et al., 2015). Это подчеркивает важность прямого сравнения фенотипов мутантов и морфантов.

Тем не менее, модели синдрома ломкой X у рыбок данио дают предостережение относительно нецелевых эффектов морфолино. Таким образом, морфолино-индуцированный нокдаун fmr1 был связан с множественными фенотипами нервного развития, включая изменения на границе среднего и заднего мозга, аномальное ветвление нейритов и черепно-лицевые аномалии (Tucker et al., 2006). Однако ни один из этих фенотипов не реплицировался в двух линиях мутантов fmr1 , у которых отсутствовала экспрессия белка Fmr с помощью вестерн-блоттинга (den Broeder et al., 2009). KCTD13 предлагает другой пример, когда фенотип морфанта не реплицировался в мутанте. KCTD13 обнаружен в хромосомном интервале 16p11.2, где делеции связаны с макроцефалией, ASD и ID, а дупликации — с микроцефалией, ASD и шизофренией. В соответствии с этой ассоциацией Golzio et al.(2012) обнаружили, что морфолино-индуцированный нокдаун kctd13 и сверхэкспрессия человеческого KCTD13 приводили к реципрокным фенотипам макроцефалии и микроцефалии, соответственно, а также к связанным изменениям в пролиферации клеток в головном мозге личинок рыбок данио, причастных к этому гену как потенциальный драйвер фенотипов размера головы (Golzio et al., 2012). Однако недавнее исследование не выявило различий в размере головы или пролиферации клеток у мутантов KCTD13 рыбок данио (или мышей) (Escamilla et al., 2017). Эти исследования подчеркивают важность подтверждения морфолино-индуцированных фенотипов у генетических мутантов.

Модели синдромов, ассоциированных с РАС у рыбок данио, также предоставляют доказательства сохранения молекулярных путей. Например, как мутанты, так и морфанты CHD7 , гена, связанного с большинством случаев синдрома CHARGE, демонстрируют отек перикарда и сердечные аномалии, соответствующие сердечным аномалиям, обнаруженным у пораженных людей (Patten et al., 2012; Balow et al. ., 2013; Cloney et al., 2018). Кроме того, у мутантов chd7 и (и морфантов) наблюдается снижение опорожнения ЖКТ (Cloney et al., 2018), а у chd8 морфантов наблюдается снижение подвижности желудочно-кишечного тракта (Bernier et al., 2014), что может иметь отношение к симптомам желудочно-кишечного тракта в люди, несущие мутации в этих генах. Кроме того, модели туберозного склероза у рыбок данио, включая морфантов tsc1a и мутантов tsc2 , демонстрируют повышенную активность TORC (DiBella et al., 2009; Kim et al., 2011). В соответствии с находками у млекопитающих, рапамицин обращает вспять повышенную активность TORC1 у мутантов tsc2 (Kim et al., 2011). Интересно, что путем трансплантации клеток от tsc2 к эмбрионам дикого типа на стадии бластулы Kim et al. (2011) показали, что повышенная активность TORC1 является клеточно-автономной, но что мутантные клетки также вызывают не автономные клетки-эффекты, что приводит к эктопической локализации клеток дикого типа в белом веществе. Пересаженные мутантные клетки также были обнаружены в аномальных кластерах на границе серого и белого вещества во взрослом мозге, что указывает на наличие гамартом головного мозга у людей с этим заболеванием (Kim et al., 2011). Вместе эти исследования подчеркивают потенциал моделей рыбок данио генов риска РАС для выявления консервативных путей, имеющих отношение к трансляции для млекопитающих.

Эпилепсия

Эпилепсия — распространенное неврологическое заболевание, характеризующееся повторяющимися приступами (Myers and Mefford, 2015). Был достигнут значительный прогресс в открытии генов риска при эпилепсии на основе исследований менделевских синдромов в родословных больших семей, а также путем идентификации новых нуклеотидных вариантов de novo и CNVs у пораженных людей (Hildebrand et al., 2013). Здесь мы выделяем исследования с использованием моделей генетических синдромов эпилепсии рыбок данио (таблица 3). В этом отношении у рыбок данио есть несколько преимуществ. Во-первых, личинки рыбок данио демонстрируют устойчивое поведение, подобное припадкам, включая быстрые взрывы и движения по кругу, после воздействия антагониста ГАМК-А, пентилентетразола (PTZ; Baraban et al., 2005), что обеспечивает количественную оценку восприимчивости к припадкам. То есть повышенная чувствительность к PTZ-индуцированным припадкам была показана на моделях эпилепсии и РАС у рыбок данио (Mei et al., 2013; Хоффман и др., 2016; McCammon et al., 2017). Во-вторых, было показано, что у рыбок данио мутанты генов, связанных с эпилепсией, спонтанные припадки проявляются в виде личинок (Baraban et al., 2013; Grone et al., 2016). В-третьих, как лекарственные, так и спонтанные локомоторные припадки связаны с электрографическими припадками (Baraban et al., 2005, 2013) и легко поддаются количественной оценке с помощью высокопроизводительных анализов (Baraban et al., 2013; Hong et al., 2016; Fuller et al., 2018), что делает рыбок данио оптимальной моделью для открытия лекарств при синдромах эпилепсии.

В частности, мутанты рыбок данио scn1lab были использованы в качестве модели синдрома Драве, тяжелой трудноизлечимой формы эпилепсии, которая в большинстве случаев вызвана мутациями в SCN1A (Baraban et al., 2013). Гомозиготные scn1lab мутанты обнаруживают спонтанные припадки, начинающиеся через 4 дня после оплодотворения (dpf), а также электрографические припадки в записях внеклеточного поля переднего мозга, которые ухудшаются с 3-7 dpf (Baraban et al., 2013). Интересно, что мутанты scn1lab были впервые идентифицированы в ходе прямого генетического скрининга ENU-мутагенизированных рыб из-за их неспособности поддерживать саккадические движения глаз во время оптокинетического ответа (OKR; Schoonheim et al., 2010). Эти мутанты имеют аномальный паттерн пигментации и погибают через 14 dpf (Schoonheim et al., 2010). Используя эти мутанты, Baraban et al. (2013) провели высокопроизводительный скрининг 320 соединений и идентифицировали клемизол, препарат и антигистамин, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, как средство, подавляющее поведение, подобное припадкам, и электрографические припадки. Последующее исследование показало, что клемизол проявляет активность в отношении рецепторов 5-HT _2A и 5-HT _2B в анализе связывания радиолигандов, предполагая, что серотонинергический механизм может быть ответственным за его противоэпилептическую активность (Griffin et al., 2017). Интересно, что фенфлурамин, индуктор высвобождения серотонина (5-гидрокситрипамина, 5-HT), который, как было установлено, обладает некоторой эффективностью в облегчении судорог у людей с синдромом Драве (Ceulemans et al., 2012), также снижает судорожную активность у рыбок данио scn1lab мутанты и морфанты, что предполагает сохранение фармакологических путей (Dinday and Baraban, 2015; Zhang et al., 2015; Sourbron et al., 2016).

На основании серотонинергического механизма фенфлурамина (Sourbron et al., 2016) протестировали селективные агонисты рецептора 5-HT на мутантах scn1lab и обнаружили, что агонисты 5-HT _1D , 5-HT _2C и 5-HT _2A обращают эпилептическую эпилептическую активность. Также Гриффин и др. (2017) провели скрининг библиотеки соединений, модулирующих 5-HT, и обнаружили, что лорказерин и тразодон снижают судорожную активность. В рамках программы сострадательного использования лорказерин впоследствии был прописан пяти пациентам с синдромом Драве с трудноизлечимыми припадками. Хотя эти пациенты испытали первоначальное снижение частоты приступов, у большинства пациентов приступы вернулись к исходному уровню через 3 месяца (Griffin et al., 2017). Очевидно, что для полной оценки эффективности этого лекарства необходимы более крупные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования. Еще одно важное соображение — как точно переводить эффективные дозировки между системами. Тем не менее, эти исследования подчеркивают сильные стороны рыбок данио как первоочередного метода скрининга для выявления потенциальных кандидатов на противоэпилептические препараты. В самом деле, по мере того как в исследованиях на людях выявляется все больше генов, связанных с эпилепсией, вполне вероятно, что модели рыбок данио будут продолжать играть важную роль в этом отношении.Например, у рыбок данио мутанты stxbp1b , ортолога STXBP1 , который связан с синдромами эпилептической энцефалопатии, демонстрируют электрографические припадки на исходном уровне, что позволяет предположить, что это может быть полезной моделью для этих синдромов (Grone et al., 2016).

Скрининг генов риска, связанных с эпилепсией и умственной отсталостью

Рыбки данио также использовались в качестве генетического инструмента для быстрого скрининга функциональности новых генов и редких вариантов, выявленных в генетических исследованиях эпилепсии, ID и других нарушений нервного развития на людях (Таблица 3, Bassuk et al., 2008; Gauthier et al., 2010; Suls et al., 2013; Schubert et al., 2014; Кури и др., 2017; Reijnders et al., 2017; Марин-Валенсия и др., 2018). Эти исследования оценивают степень, в которой мРНК или мРНК дикого типа, несущие редкие варианты, идентифицированные у пораженных людей, реверсируют морфолино-индуцированный фенотип или фенотип CRISPR F0, обеспечивая считывание in vivo эффекта мутации на функцию гена. Например, морфолино-индуцированный нокдаун STX1B , который был идентифицирован анализом сцепления в крупных родословных как несущий повреждающие мутации у людей с эпилепсией, вызвал электрографические припадки (Schubert et al., 2014). Эти припадки были уменьшены за счет специфической для ЦНС экспрессии мРНК STX1B человека, но не мРНК, несущей мутацию пациента, что демонстрирует, что этот вариант представляет собой потерю функции. Кроме того, морфолино-индуцированный нокдаун TRAPPC6B , который был идентифицирован как ген риска с помощью анализа сцепления и картирования гомозиготности у лиц с эпилепсией, микроцефалией и РАС из родственных семей, привел к повышению базовой нейронной активности и чувствительности к PTZ-индуцированным изъятия у личинок рыбок данио (Marin-Valencia et al., 2018).

Другой подход к оценке функциональности недавно идентифицированных генов человека или редких вариантов — это сверхэкспрессия в эмбрионах рыбок данио. Например, сверхэкспрессия дикого типа pk1a , ортолога PK1A рыбок данио, вызвала более тяжелый фенотип, чем избыточная экспрессия мРНК, несущая мутацию, идентифицированную у лиц с прогрессирующей миоклонической эпилепсией, что позволяет предположить, что мутация изменяет функцию in vivo этого гена (Bassuk et al., 2008). Кроме того, сверхэкспрессия мРНК, кодирующей человеческий RHEB и версии гена, содержащие две миссенс-мутации, выявленные у лиц с ID и макроцефалией, вызвала макроцефалию у личинок рыбок данио, в то время как мозаика F0 CRISPR этого гена проявляла микроцефалию, что позволяет предположить, что эти варианты могут представлять собой усиление функции (Reijnders et al., 2017).

Есть несколько моментов, которые следует учитывать при использовании рыбок данио для скрининга вариантов, выявленных в генетических исследованиях человека.Во-первых, в то время как in vivo скрининг спасения или сверхэкспрессии может быть информативным в отношении биологической функции идентифицированного варианта, идентификация неспецифических нервных фенотипов, особенно фенотипов на основе морфолино, недостаточна для установления причинной связи идентифицированного гена или варианта и должна не может использоваться вместо убедительных доказательств генетических исследований человека. Во-вторых, хотя присутствие фенотипа в мозаиках CRISPR F0 обеспечивает дополнительную поддержку специфичности, важно продемонстрировать на стабильной мутантной линии, что фенотип является результатом потери функции гена, а не неспецифических эффектов у эмбрионов, инъецированных F0.В-третьих, с развитием технологии CRISPR (Auer et al., 2014; Kimura et al., 2014) станет все более целесообразным быстро генерировать не только мутации с потерей функции в интересующем гене, но и «нокаутирующие» мутации. »Модели конкретных мутаций пациентов, которые будут особенно информативными, учитывая плейотропию генов, связанных с нарушениями развития нервной системы.

Шизофрения

Шизофрения — это психотическое расстройство, характеризующееся галлюцинациями, бредом и дезорганизованными мыслительными процессами или поведением, а также снижением аффекта, энергии и мотивации, что серьезно влияет на общее функционирование (American Psychiatric Association, 2013).Генетика шизофрении сложна, с более чем 100 распространенными вариантами, идентифицированными общегеномными ассоциативными исследованиями (GWAS; Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, 2014), и редкими повреждающими вариантами и CNV, способствующими риску в соответствии с полигенной моделью (Walsh et al., 2008; Purcell et al., 2014). Такая генетическая архитектура усложняет функциональный анализ вариантов риска при шизофрении (Fromer et al., 2016). Здесь мы обсуждаем несколько исследований, в которых использовались рыбки данио для анализа функции генов, связанных с шизофренией (Таблица 4).

Хотя шизофрения очень полигенная, DISC1 является примером редкого гена, связанного с шизофренией, который был обнаружен в большой шотландской семье, где сбалансированная хромосомная транслокация отделена от шизофрении и других психических расстройств (шизоаффективное расстройство, биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство). расстройство; Миллар и др., 2000). В некоторых исследованиях использовали рыбок данио для изучения функции DISC1 . Например, Де Риенцо и др. (2011) обнаружили, что disc1 мутантов и морфантов обнаруживают аномальную морфологию мозга на ранних стадиях развития, включая малые желудочки мозга.Полноразмерная мРНК DISC1 человека спасала структурные фенотипы мозга у морфантов, в то время как DISC1 , лишенная связывающего домена GSK3β, не спасала, что позволяет предположить, что потеря передачи сигналов Wnt является ответственной за эти фенотипы. В последующем исследовании Singh et al. (2011) показали, что два общих варианта в DISC1 , идентифицированные у лиц с шизофренией и биполярным расстройством, у которых отсутствовала сигнальная активность Wnt в тесте in vitro , не смогли восстановить структурные фенотипы мозга у морфантов disc1 , что дополнительно указывает на передачу сигналов Wnt как важный путь ниже DISC1 .Другое исследование обнаружило доказательства измененного развития гипоталамуса, а также реакции на стресс у мутантов рыбок данио disc1 (Eachus et al., 2017). Интересно, что это исследование обнаружило вариабельные фенотипы у двух мутантных линий disc1 , такие как различия во времени изменений экспрессии маркеров гипоталамических предшественников, даже несмотря на то, что обе линии несут мутации, которые индуцируют ранние преждевременные стоп-кодоны. Это говорит о том, что конкретное место мутации может изменять экспрессию фенотипа у мутантов.Кроме того, хотя в этом исследовании использовался один из тех же мутантов, что и в предыдущем исследовании, у гомозиготных мутантов disc1 не было выявлено никаких морфологических дефектов, что позволяет предположить, что фоновые вариации могут изменять экспрессию фенотипов у генетических мутантов (Eachus et al., 2017). Вместе эти исследования подчеркивают понимание функции DISC1 , полученное на моделях рыбок данио.

В дополнительных исследованиях использовали рыбок данио для быстрой оценки эффекта изменений в экспрессии генов-кандидатов на шизофрению, участвующих в генетических исследованиях человека.Сравнивая варианты риска, идентифицированные GWAS, с данными секвенирования РНК из посмертных образцов мозга людей с шизофренией, Fromer et al. (2016) определили геномные локусы, в которых варианты риска могут способствовать наблюдаемым изменениям экспрессии генов. Изменив экспрессию трех задействованных генов у рыбок данио в том же направлении, что и результат секвенирования РНК из ткани мозга человека, это исследование показало, что морфолино-индуцированный нокдаун подавляемого гена furina приводит к микроцефалии и снижению пролиферации клеток, что был спасен введением мРНК FURIN человека, в то время как сверхэкспрессия активированных генов tsnare и cntn4 привела к микроцефалии и повышенной пролиферации клеток (Fromer et al., 2016). Другое исследование, объединяющее данные GWAS и экспрессии генов человека, идентифицировало MAPK3 , который обнаруживается в интервале 16p11.2, как ген восприимчивости к шизофрении. Морфолино-индуцированный нокдаун mapk3 вызвал микроцефалию, которая была обращена сверхэкспрессией человеческого KCTD13 , другого гена в интервале 16p11.2 (Gusev et al., 2018). Как обсуждалось ранее, хотя неспецифические нейральные фенотипы, индуцированные морфолино, сверхэкспрессией или мозаикой CRISPR F0, могут свидетельствовать о функциональном эффекте, репликация этих находок в стабильной мутантной линии необходима для валидации.

Направления будущего: функциональная визуализация нервных цепей

На сегодняшний день большинство исследований моделей нарушений нервного развития у рыбок данио сосредоточено в первую очередь на ранних морфологических и простых поведенческих фенотипах. Однако недавние достижения в области функциональной визуализации, вероятно, в ближайшем будущем преобразят эти исследования, позволив оценить фенотипы на уровне контуров, возникающие в результате нарушения гена риска. Прогресс в визуализации мозга в значительной степени связан с разработкой генетически кодируемых индикаторов кальция (GECI), таких как GCaMP, которые обеспечивают быстрое считывание активности на уровне отдельного нейрона (Chen et al., 2013). GCaMP может трансгенно экспрессироваться в подмножестве нейронов или по всему мозгу личинок рыбок данио, что является идеальной системой для мониторинга нервной активности. Используя достижения в технологиях визуализации, включая двухфотонную микроскопию и микроскопию световых пластин, ряд исследований начинает анализировать механизмы нервных цепей в развивающемся мозге рыбок данио (Ahrens et al., 2013; Portugues et al., 2014; Bianco and Engert, 2015; Dunn et al., 2016; Filosa et al., 2016; Naumann et al., 2016; Thompson et al., 2016). Вместе с прозрачностью и относительной простотой мозга личинок рыбок данио эти технологии, вероятно, обладают значительным трансляционным потенциалом для выявления механизмов, с помощью которых нарушение генов риска приводит к изменениям в сигнальных сетях в развивающемся мозге позвоночных, что приводит к простым поведенческим фенотипам.

Например, в нескольких исследованиях использовалась двухфотонная микроскопия для регистрации активности мозга в ответ на визуально вызванные стимулы. Двухфотонная микроскопия — это метод точечного сканирования, который обеспечивает отличное пространственное разрешение, но имеет более ограниченную скорость получения изображений (Keller and Ahrens, 2015).Чтобы отобразить активность мозга, рыбок данио иммобилизуют в агарозе, а визуальные стимулы проецируются на экран сбоку или под рыбой, в то время как активность мозга записывается. Portugues et al. (2014) использовали этот подход для исследования схемы, лежащей в основе OKR, серии рефлексивных движений глаз, вызванных вращающимся барабаном, чередующимися светлые и темные полосы. Одновременно регистрируя активность мозга, движения глаз и хвоста во время воздействия стимула, это исследование выявило стереотипный образец активности мозга, который возникает во время OKR, и обнаружило, что активность в определенных областях мозга коррелирует с сенсорными или двигательными сигналами.Кроме того, Filosa et al. (2016) использовали двухфотонную визуализацию, чтобы исследовать нейронные схемы, управляющие пищевым поведением. Интересно, что это исследование показало, что голод не только заставляет рыбок данио с большей вероятностью преследовать зрительные стимулы, напоминающие их пищу, но и увеличивает реакцию определенных клеток в оптической оболочке на эти пищевые стимулы, обеспечивая нейронный коррелят наблюдаемого поведения. В других исследованиях также использовалась двухфотонная микроскопия для изучения поведенческих цепей, таких как те, которые участвуют в захвате добычи, реакции хищников, реакции на зрительные и обонятельные стимулы, а также оптомоторную реакцию, рефлексивное поведение, которое возникает после воспринимаемого изменения всего поля. движение (Dreosti et al., 2014; Бьянко и Энгерт, 2015; Данн и др., 2016; Науманн и др., 2016).

Кроме того, во все большем числе исследований использовалась световая флуоресцентная микроскопия для функциональной визуализации мозга рыбок данио. Световая микроскопия, при которой для освещения образцов используется тонкий «слой» света, обеспечивает более высокую скорость по сравнению с двухфотонной микроскопией (Keller and Ahrens, 2015). Например, этот метод был использован для успешного изображения более 80% нейронов в головном мозге личиночных рыбок данио примерно за 1 год.3 с (Ahrens et al., 2013). Учитывая его скорость, визуализация светового листа использовалась для выполнения непрерывных записей активности всего мозга на исходном уровне, выявляя функциональные сети коррелированной активности в головном мозге рыбок данио (Ahrens et al., 2013). Визуализация светового листа также использовалась для изучения активности мозга после воздействия различных раздражителей. Например, Thompson et al. (2016) обнаружили, что отдельные кластеры нейронов в оптической оболочке отвечают на зрительные, слуховые стимулы и стимулы потока воды и предоставляют доказательства интеграции в обработке этих стимулов.Одним из недостатков визуализации светового листа является возможность активации сетчатки самим световым «листом» (Keller and Ahrens, 2015). Двухфотонная визуализация предлагает альтернативу в этом отношении, поскольку обеспечивает стимуляцию за пределами видимого диапазона рыбок данио. Другой подход — разместить несколько световых пластин, чтобы избежать прямой стимуляции сетчатки (Владимиров и др., 2014). Кроме того, функциональная визуализация в целом генерирует довольно большие наборы данных, которые может быть трудно анализировать, хотя для решения этой проблемы были разработаны вычислительные алгоритмы (Keller and Ahrens, 2015).

В то же время эти методы функциональной визуализации технически сложны, не требуют высокой пропускной способности и часто требуют иммобилизации рыбы. Чтобы устранить эти ограничения, Randlett et al. (2015) разработали метод, называемый картированием митоген-активируемой протеинкиназы (MAP), при котором фиксированная ткань мозга окрашивается на фосфорилированную киназу, регулируемую внеклеточными сигналами (pERK), маркер активных нейронов, а затем визуализируется с помощью конфокальной микроскопии. Чтобы определить области дифференциальной активности, изображения наносятся на атлас мозга рыбок данио (Z-Brain).Этот подход можно использовать для получения данных об активности всего мозга у свободно движущихся рыбок данио либо на исходном уровне, либо в ответ на стимул или лекарство (Randlett et al., 2015). Другой метод, разработанный Lovett-Barron et al. (2017), получивший название MultiMAP, сочетает двухфотонную визуализацию рыбок данио во время воздействия визуальных стимулов с иммуноокрашиванием типов нейрональных клеток. Путем интеграции наборов данных функциональной визуализации и иммуноокрашивания этот метод позволяет идентифицировать определенные типы клеток, которые были активны во время поведенческой задачи.Интересно, что, используя этот подход, (Lovett-Barron et al., 2017) идентифицировали типы нейромодулирующих клеток, контролирующие бдительность у рыбок данио, и обнаружили, что манипулирование родственными типами клеток у мышей вызывает аналогичные поведенческие эффекты, обеспечивая замечательные доказательства сохранения поведенческих цепей у рыбок данио. рыбы и млекопитающие (Lovett-Barron et al., 2017). Следовательно, находки на моделях нарушений нервного развития у рыбок данио, вероятно, будут иметь трансляционное значение для понимания связанных цепей у млекопитающих.Вместе эти технологии открывают большие перспективы для освещения механизмов на уровне контуров в моделях нервно-психических расстройств у рыбок данио.

Заключение

Рыбки данио имеют решающие преимущества в качестве модельной системы для исследования функции генов, связанных с нарушениями развития нервной системы. Все больше исследований начинают использовать их уникальные особенности для освещения нейробиологических и фармакологических путей, лежащих в основе РАС, эпилепсии, ИН и шизофрении.Эти исследования использовали прозрачность, управляемость и всюду модель рыбок данио для выявления эффектов потери функции гена риска на развитие конкретных популяций нейронов, молекулярных путей и простого поведения, все из которых можно использовать для скрининга новых небольших подавители молекул. Несмотря на то, что на сегодняшний день во многих исследованиях использовалась технология нокдауна морфолино, которая склонна к нецелевым эффектам и не должна использоваться в качестве «отдельного инструмента» (Lawson, 2016), важно продвигаться вперед, чтобы полевые исследования взяли на себя обязательство использовать генетические мутанты для подтверждают морполино-индуцированные фенотипы, что особенно важно для нейральных фенотипов.Хотя появление технологии CRISPR сделало эту цель все более достижимой, подтверждение того, что мутанты, созданные с помощью CRISPR, приводят к потере функции, не менее важно. Поскольку мутации сайтов сплайсинга могут привести к появлению альтернативных транскриптов, которые обращают вспять вредные мутации (Anderson et al., 2017), рекомендуется нацеливание на CRISPR внутри консервативного экзона, удаление большей части целевого гена с использованием нескольких CRISPR и демонстрация потери белка с помощью вестерн-блоттинга. шаги.

В то же время одной из проблем при анализе функции растущего списка генов риска, связанных с нарушениями нервного развития, является определение того, какие фенотипы могут иметь отношение к патофизиологии этих нарушений (State and Šestan, 2012).Оценка фенотипов в течение периода развития от эмбриональной до взрослой стадии, вероятно, даст ключ к пониманию того, когда и где гены риска играют важную роль. Кроме того, изучение эффекта конкретных мутаций, выявленных у пораженных людей путем введения или «вбивания» этих мутаций с использованием CRISPR, также будет способствовать выяснению того, как конкретные варианты влияют на нервное развитие. Более того, будущие исследования, основанные на сильных сторонах рыбок данио как первоочередного и высокопроизводительного подхода к скринингу, могут выявить новых фармакологических кандидатов для дальнейшего исследования этих заболеваний.Учитывая доказательства сохранения фармакологических путей и путей на уровне контуров у рыбок данио и млекопитающих (Rihel et al., 2010; Lovett-Barron et al., 2017), вполне вероятно, что эти исследования будут иметь значение для трансляции, хотя тестирование соединений, идентифицированных в Рыбы данио в моделях на грызунах станут важным следующим шагом перед клиническими испытаниями на людях. Более того, достижения в области визуализации кальция in vivo и у рыбок данио представляют собой захватывающее новое направление для исследования роли генов риска на уровне контуров с трансляционной релевантностью.В совокупности рыбки данио представляют собой многообещающую модельную систему для открытия новых биологических путей, фармакологических кандидатов и цепных механизмов, имеющих отношение к нарушениям развития нервной системы.

Авторские взносы

CS, SI и EH способствовали концептуализации, обзору литературы и написанию этой статьи.

Финансирование

Эта работа была поддержана грантом Национального института здравоохранения R01Mh216002, Фондом Кавли, Национальным фондом генетики, Фондом Саймонса, Фондом Спектора и Фондом Свебилиуса (EH).

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

Аренс, М. Б., Оргер, М. Б., Робсон, Д. Н., Ли, Дж. М., и Келлер, П. Дж. (2013). Функциональная визуализация всего мозга с клеточным разрешением с использованием световой микроскопии. Nat. Методы 10, 413–420. DOI: 10.1038 / nmeth.2434

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Американская психиатрическая ассоциация.(2013). Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам. 5-е изд. Арлингтон, Вирджиния: American Psychiatric Publishing.

Google Scholar

Андерсон, Дж. Л., Маллиган, Т. С., Шен, М. К., Ван, Х., Скахилл, К. М., Тан, Ф. Дж. И др. (2017). Процессинг мРНК в мутантных линиях рыбок данио, генерируемых химическим и CRISPR-опосредованным мутагенезом, дает неожиданные транскрипты, которые избегают нонсенс-опосредованного распада. PLoS Genet. 13: e1007105. DOI: 10,1371 / журнал.pgen.1007105

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ауэр, Т. О., Дурур, К., Де Сиан, А., Конкорде, Дж. П., и Дель Бене, Ф. (2014). Высокоэффективный CRISPR / Cas9-опосредованный удар у рыбок данио путем независимой от гомологии репарации ДНК. Genome Res. 24, 142–153. DOI: 10.1101 / gr.161638.113

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бэлоу, С. А., Пирс, Л. X., Центнер, Г. Э., Конрад, П. А., Дэвис, С., Сабави, Х.E., et al. (2013). Нокдаун fbxl10 / kdm2bb спасает фенотип морфанта chd7 в модели синдрома CHARGE у рыбок данио. Dev. Биол. 382, ​​57–69. DOI: 10.1016 / j.ydbio.2013.07.026

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Барабан, С. К., Динде, М. Т., и Хортопан, Г. А. (2013). Скрининг лекарств у мутантов Scn1a рыбок данио идентифицирует клемизол как потенциальное средство для лечения синдрома Драве. Nat. Commun. 4: 2410. DOI: 10.1038 / ncomms3410

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Барабан, С.К., Тейлор, М. Р., Кастро, П. А., и Байер, Х. (2005). Пентилентетразол вызывал изменения в поведении рыбок данио, нервной активности и экспрессии c-fos. Неврология 131, 759–768. DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2004.11.031

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бассук А.Г., Уоллес Р.Х., Бур А., Буллер А.Р., Афави З., Шимоджо М. и др. (2008). Гомозиготная мутация PRICKLE1 человека вызывает аутосомно-рецессивный синдром прогрессирующей миоклонической эпилепсии-атаксии. Am. J. Hum. Genet. 83, 572–581. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2008.10.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Bernier, R., Golzio, C., Xiong, B., Stessman, H.A., Coe, B.P., Penn, O., et al. (2014). Деструктивные мутации CHD8 определяют подтип аутизма на ранней стадии развития. Cell 158, 263–276. DOI: 10.1016 / j.cell.2014.06.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Блейкер-Ли, А., Гупта, С., Маккаммон, Дж. М., Де Риенцо, Г., Сиве, Х. (2012). Гомологи генов рыбок данио в 16p11.2, области генома, связанной с заболеваниями головного мозга, активны во время развития мозга и включают два гена сенсора дозировки делеции. Dis. Модель Mech. 5, 834–851. DOI: 10.1242 / dmm.009944

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ceulemans, B., Boel, M., Leyssens, K., Van Rossem, C., Neels, P., Jorens, P. G., et al. (2012). Успешное использование фенфлурамина в качестве дополнительного лечения синдрома Драве. Эпилепсия 53, 1131–1139. DOI: 10.1111 / j.1528-1167.2012.03495.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chen, T. W., Wardill, T. J., Sun, Y., Pulver, S. R., Renninger, S. L., Baohan, A., et al. (2013). Сверхчувствительные флуоресцентные белки для визуализации активности нейронов. Природа 499, 295–300. DOI: 10.1038 / nature12354

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Клони, К., Стил, С.Л., Стоек, М.Р., Кролл, Р. П., Смит, Ф. М., Прихожий, С. В. и др. (2018). Этиология и функциональное подтверждение дисфункции моторики желудочно-кишечного тракта в модели синдрома CHARGE у рыбок данио. FEBS J. 285, 2125–2140. DOI: 10.1111 / febs.14473

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Courchesne, E., Campbell, K., and Solso, S. (2011). Рост мозга на протяжении жизни при аутизме: возрастные изменения анатомической патологии. Brain Res. 1380, 138–145.DOI: 10.1016 / j.brainres.2010.09.101

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Далем Т. Дж., Хошидзима К., Юринек М. Дж., Гюнтер Д., Старкер К. Г., Локк А. С. и др. (2012). Простые методы генерации и обнаружения локус-специфичных мутаций, индуцированных TALEN в геноме рыбок данио. PLoS Genet. 8: e1002861. DOI: 10.1371 / journal.pgen.1002861

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Де Риенцо, Г., Бишоп, Дж. А., Мао, Ю., Пан, Л., Ма, Т. П., Моэн, К. Б. и др. (2011). Disc1 регулирует как опосредованную β-catenin, так и неканоническую передачу сигналов Wnt во время эмбриогенеза позвоночных. FASEB J. 25, 4184–4197. DOI: 10.1096 / fj.11-186239

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Де Рубейс, С., Хе, Х., Голдберг, А. П., Поултни, К. С., Самоча, К., Чичек, А. Е. и др. (2014). Синаптические, транскрипционные и хроматиновые гены нарушены при аутизме. Природа 515, 209–215.DOI: 10.1038 / природа13772

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

ден Бродер, М. Дж., Ван дер Линде, Х., Брауэр, Дж. Р., Остра, Б. А., Виллемсен, Р., и Кеттинг, Р. Ф. (2009). Генерация и характеристика рыбок данио с нокаутом FMR1. PLoS One 4: e7910. DOI: 10.1371 / journal.pone.0007910

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

ДиБелла, Л. М., Парк, А., и Сан, З. (2009). Tsc1 рыбок данио обнаруживает функциональные взаимодействия между ресничками и путем TOR. Хум. Мол. Genet. 18, 595–606. DOI: 10.1093 / hmg / ddn384

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Динде, М. Т., и Барабан, С. К. (2015). Крупномасштабный скрининг противоэпилептических препаратов на основе фенотипа на модели синдрома Драве у рыбок данио (1,2,3). eNeuro 2: ENEURO.0068-15.2015. DOI: 10.1523 / eneuro.0068-15.2015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дойон, Ю., Маккаммон, Дж. М., Миллер, Дж. К., Faraji, F., Ngo, C., Katibah, G.E., et al. (2008). Наследственное целевое разрушение генов у рыбок данио с использованием разработанных нуклеаз типа «цинковые пальцы». Nat. Biotechnol. 26, 702–708. DOI: 10.1038 / nbt1409

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дрейпер Б. В., Моркос П. А. и Киммел К. Б. (2001). Ингибирование сплайсинга пре-мРНК fgf8 рыбок данио с морфолиноолигонуклеотидами: количественный метод нокдауна гена. Бытие 30, 154–156. DOI: 10.1002 / ген.1053

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дреости Э., Вендрелл Ллопис Н., Карл М., Якси Э. и Уилсон С. В. (2014). Асимметрия влево-вправо необходима для того, чтобы габенулы реагировали как на зрительные, так и на обонятельные стимулы. Curr. Биол. 24, 440–445. DOI: 10.1016 / j.cub.2014.01.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Данн, Т. В., Гебхард, К., Науман, Э. А., Риглер, К., Аренс, М. Б., Engert, F., et al. (2016). Нервные цепи, лежащие в основе визуально вызванных побегов у личинок рыбок данио. Neuron 89, 613–628. DOI: 10.1016 / j.neuron.2015.12.021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Eachus, H., Bright, C., Cunliffe, V. T., Placzek, M., Wood, J. D., and Watt, P.J. (2017). Нарушенный при шизофрении-1 необходим для нормальной функции гипоталамо-гипофизарно-межпочечной оси (HPI). Хум. Мол. Genet. 26, 1992–2005. DOI: 10.1093 / hmg / ddx076

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Epi4K Consortium, Epilepsy Phenome / Genome, Allen, A. S., Berkovic, S. F., Cossette, P., Delanty, N., et al. (2013). De novo мутации при эпилептических энцефалопатиях. Природа 501, 217–221. DOI: 10.1038 / природа12439

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Escamilla, C.O., Филонова, I., Walker, A.K., Xuan, Z. X., Holehonnur, R., Espinosa, F., и другие. (2017). Делеция Kctd13 снижает синаптическую передачу за счет увеличения RhoA. Природа 551, 227–231. DOI: 10.1038 / природа24470

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Филоса А., Баркер А. Дж., Даль Маскио М. и Байер Х. (2016). Состояние питания модулирует выбор поведения и обработку стимулов добычи в тектуме рыбок данио. Нейрон 90, 596–608. DOI: 10.1016 / j.neuron.2016.03.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фридрих Т., Ламберт, А.М., Масино, М.А., и Даунс, Г.Б. (2012). Мутация дигидролипоамидной трансацилазы E2 с разветвленной цепью рыбок данио приводит к двигательной дисфункции и моделирует болезнь мочи кленового сиропа. Dis. Модель Mech. 5, 248–258. DOI: 10.1242 / dmm.008383

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фромер М., Руссос П., Зибертс С. К., Джонсон Дж. С., Кавана Д. Х., Перумал Т. М. и др. (2016). Экспрессия генов объясняет функциональное влияние полигенного риска шизофрении. Nat. Neurosci. 19, 1442–1453. DOI: 10.1038 / nn.4399

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фуллер, Т. Д., Вестфол, Т. А., Дас, Т., Доусон, Д. В., и Слусарски, Д. К. (2018). Высокопроизводительный поведенческий анализ для изучения судорожной чувствительности у рыбок данио указывает на участие ZFHX3 в эпилепсии. J. Neurogenet. 32, 92–105. DOI: 10.1080 / 01677063.2018.1445247

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гао, Х., Bu, Y., Wu, Q., Wang, X., Chang, N., Lei, L., et al. (2015). Mecp2 регулирует дифференцировку нервных клеток путем подавления оси Id1-Her2 у рыбок данио. J. Cell Sci. 128, 2340–2350. DOI: 10.1242 / jcs.167874

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Готье, Дж., Шампань, Н., Лафренье, Р. Г., Сюн, Л., Шпигельман, Д., Бруштейн, Э., и др. (2010). De novo мутации в гене, кодирующем синаптический каркасный белок SHANK3 у пациентов с шизофренией. Proc. Natl. Акад. Sci. U S A 107, 7863–7868. DOI: 10.1073 / pnas.02107

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Golzio, C., Willer, J., Talkowski, M. E., Oh, E. C., Taniguchi, Y., Jacquemont, S., et al. (2012). KCTD13 является основным драйвером зеркальных нейроанатомических фенотипов варианта числа копий 16p11.2. Природа 485, 363–367. DOI: 10.1038 / природа11091

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гриффин, А., Хамлинг, К. Р., Кнопп, К., Хонг, С., Ли, Л. П., и Барабан, С. К. (2017). Клемизол и модуляторы передачи сигналов серотонина подавляют судороги при синдроме Драве. Мозг 140, 669–683. DOI: 10.1093 / brain / aww342

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гроне Б. П., Марчезе М., Хамлинг К. Р., Кумар М. Г., Красняк К. С., Сикка Ф. и др. (2016). Эпилепсия, поведенческие аномалии и физиологические сопутствующие заболевания у мутантного синтаксин-связывающего белка 1 (STXBP1) рыбок данио. PLoS One 11: e0151148. DOI: 10.1371 / journal.pone.0151148

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Грон, Б. П., Ку, Т., и Барабан, С. К. (2017). Поведенческие сопутствующие заболевания и медикаментозное лечение в scn1lab-модели синдрома Драве у рыбок данио. eNeuro 4: ENEURO.0066-17.2017. DOI: 10.1523 / eneuro.0066-17.2017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гусев, А., Манкузо, Н., Вон, Х., Куси, М., Finucane, H.K., Reshef, Y., et al. (2018). Транскриптомное ассоциативное исследование шизофрении и активности хроматина дает представление о механизме болезни. Nat. Genet. 50, 538–548. DOI: 10.1038 / s41588-018-0092-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хеон, Э., Ким, Г., Цин, С., Гаррисон, Дж. Э., Таварес, Э., Винсент, А. и др. (2016). Мутации в C8ORF37 вызывают синдром Барде-Бидля (BBS21). Хум. Мол. Genet. 25, 2283–2294.DOI: 10.1093 / hmg / ddw096

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хильдебранд, М. С., Даль, Х. Х., Дамиано, Дж. А., Смит, Р. Дж., Шеффер, И. Э., и Беркович, С. Ф. (2013). Последние достижения молекулярной генетики эпилепсии. J. Med. Genet. 50, 271–279. DOI: 10.1136 / jmedgenet-2012-101448

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хоффман, Э. Дж., Тернер, К. Дж., Фернандес, Дж. М., Сифуэнтес, Д., Гош, М., Ияз, С. и др. (2016). Эстрогены подавляют поведенческий фенотип у рыбок данио, мутантов гена риска аутизма CNTNAP2. Нейрон 89, 725–733. DOI: 10.1016 / j.neuron.2015.12.039

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хонг, С., Ли, П., Барабан, С. К., и Ли, Л. П. (2016). Новая долгосрочная, многоканальная и неинвазивная электрофизиологическая платформа для рыбок данио. Sci. Реп. 6: 28248. DOI: 10.1038 / srep28248

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хау, К., Кларк, М. Д., Торроха, К. Ф., Торранс, Дж., Бертело, К., Маффато, М. и др. (2013). Эталонная последовательность генома рыбок данио и ее связь с геномом человека. Природа 496, 498–503. DOI: 10.1038 / природа12111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hwang, W. Y., Fu, Y., Reyon, D., Maeder, M. L., Tsai, S. Q., Sander, J. D., et al. (2013). Эффективное редактирование генома рыбок данио с помощью системы CRISPR-Cas. Nat. Biotechnol. 31, 227–229.DOI: 10.1038 / NBT.2501

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Иджаз, С., Хоффман, Э. Дж. (2016). Данио: трансляционная модельная система для изучения нервно-психических расстройств. J. Am. Акад. Ребенок-подростокc. Психиатрия 55, 746–748. DOI: 10.1016 / j.jaac.2016.06.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Иосифов И., О’Роак Б. Дж., Сандерс С. Дж., Ронемус М., Крумм Н., Леви Д. и др. (2014). Вклад de novo кодирующих мутаций в расстройство аутистического спектра. Природа 515, 216–221. DOI: 10.1038 / природа13908

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Йинек, М., Чилински, К., Фонфара, И., Хауэр, М., Дудна, Дж. А., и Шарпантье, Э. (2012). Программируемая эндонуклеаза ДНК, управляемая двойной РНК, в адаптивном бактериальном иммунитете. Наука 337, 816–821. DOI: 10.1126 / science.1225829

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Келлер П. Дж. И Аренс М. Б. (2015).Визуализация активности и развития всего мозга на уровне отдельных клеток с помощью световой микроскопии. Нейрон 85, 462–483. DOI: 10.1016 / j.neuron.2014.12.039

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кеттлборо, Р. Н., Буш-Нентвич, Э. М., Харви, С. А., Дули, К. М., де Брейн, Э., ван Иден, Ф. и др. (2013). Систематический полногеномный анализ функции генов, кодирующих белок рыбок данио. Природа 496, 494–497. DOI: 10.1038 / природа11992

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ким, О.Х., Чо, Х. Дж., Хан, Э., Хонг, Т. И., Ариясири, К., Чой, Дж. Х. и др. (2017). Нокаут у рыбок данио гена синдрома Дауна, DYRK1A, свидетельствует о социальных нарушениях, связанных с аутизмом. Мол. Аутизм 8:50. DOI: 10.1186 / s13229-017-0168-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ким, С. Х., Спейрс, К. К., Сольница-Крезель, Л., и Эсс, К. С. (2011). Модель комплекса туберозного склероза у рыбок данио показывает клеточно-автономные и не-клеточно-автономные функции мутантного туберина. Dis. Модель. Мех. 4, 255–267. DOI: 10.1242 / dmm.005587

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кимура Ю., Хисано Ю., Кавахара А. и Хигасиджима С. (2014). Эффективное создание трансгенных рыбок данио, несущих репортерные / драйверные гены, с помощью CRISPR / Cas9-опосредованной геномной инженерии. Sci. Реп. 4: 6545. DOI: 10.1038 / srep06545

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кок, Ф.О., Шин, М., Ni, C. W., Gupta, A., Grosse, A. S., van Impel, A., et al. (2015). Обратный генетический скрининг показывает плохую корреляцию между морфолино-индуцированным и мутантным фенотипами у рыбок данио. Dev. Cell 32, 97–108. DOI: 10.1016 / j.devcel.2014.11.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кокел Д., Брайан Дж., Лаггнер К., Уайт Р., Чунг К. Ю., Матеус Р. и др. (2010). Быстрая поведенческая идентификация нейроактивных малых молекул у рыбок данио. Nat. Chem. Биол. 6, 231–237. DOI: 10.1038 / nchembio.307

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Козол, Р. А., Абрамс, А. Дж., Джеймс, Д. М., Бугло, Э., Ян, К., и Даллман, Дж. Э. (2016). Функция важнее формы: моделирование групп унаследованных неврологических состояний у рыбок данио. Фронт. Мол. Neurosci. 9:55. DOI: 10.3389 / fnmol.2016.00055

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Kozol, R.A., Cukier, H.N., Zou, B., Mayo, V., De Rubeis, S., Cai, G., et al. (2015). Две модели нокдауна генов аутизма SYNGAP1 и SHANK3 у рыбок данио вызывают сходные поведенческие фенотипы, связанные с эмбриональными нарушениями морфогенеза мозга. Хум. Мол. Genet. 24, 4006–4023. DOI: 10.1093 / hmg / ddv138

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кумар Р. А., КараМохамед С., Суди Дж., Конрад Д. Ф., Брюн К., Баднер Дж. А. и др. (2008). Рецидивирующий 16p11.2 микроделеции при аутизме. Хум. Мол. Genet. 17, 628–638. DOI: 10.1093 / hmg / ddm376

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Kury, S., Besnard, T., Ebstein, F., Khan, T. N., Gambin, T., Douglas, J., et al. (2017). Нарушение de novo регуляторной субъединицы протеасомы PSMD12 вызывает синдромальное расстройство нервного развития. Am. J. Hum. Genet. 100, 352–363. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2017.01.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ланге, М., Нортон, В., Кулен, М., Чаминад, М., Меркер, С., Профт, Ф., и др. (2012a). Ген Lphn3.1, связанный с СДВГ, контролирует двигательную активность и импульсивность у рыбок данио. Мол. Психиатрия 17: 855. DOI: 10.1038 / mp.2012.119

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lange, M., Norton, W., Coolen, M., Chaminade, M., Merker, S., Proft, F., et al. (2012b). Ген lphn3.1 восприимчивости к СДВГ модулирует формирование дофаминергических нейронов и двигательную активность во время развития рыбок данио. Мол. Психиатрия 17, 946–954. DOI: 10.1038 / mp.2012.29

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Леонг, В. Ю., Лим, З. Х., Корж, В., Пьетри, Т., и Го, Э. Л. (2015). Метил-CpG-связывающий белок 2 (Mecp2) регулирует сенсорную функцию посредством Sema5b и Robo2. Фронт. Клетка. Neurosci. 9: 481. DOI: 10.3389 / fncel.2015.00481

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Линдстранд, А., Франгакис, С., Карвалью, К. М., Ричардсон, Э. Б., Макфадден, К. А., Уиллер, Дж. Р. и др. (2016). Вариация числа копий вносит свой вклад в мутационную нагрузку синдрома Барде-Бидля. Am. J. Hum. Genet. 99, 318–336. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2015.04.023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю, К. X., Ли, К. Ю., Ху, К. С., Ван, Ю., Лин, Дж., Цзян, Ю. Х. и др. (2018). CRISPR / Cas9-индуцированные мутантные рыбки данио shank3b демонстрируют поведение, подобное аутизму. Мол. Аутизм 9:23.DOI: 10.1186 / s13229-018-0204-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ловетт-Бэррон, М., Андалман, А. С., Аллен, В. Э., Везуна, С., Каувар, И., Бернс, В. М. и др. (2017). Цепи предков для скоординированной модуляции состояния мозга. Ячейка 171, 1411.e17–1423.e17. DOI: 10.1016 / j.cell.2017.10.021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Марин-Валенсия, И., Новарино, Г., Йохансен, А., Рости, Б., Исса М.Ю., Мусаев Д. и др. (2018). Гомозиготная мутация-основатель в TRAPPC6B связана с нарушением психического развития, характеризующимся микроцефалией, эпилепсией и аутизмом. J. Med. Genet. 55, 48–54. DOI: 10.1136 / jmedgenet-2017-104627

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Маршалл, К. Р., Нур, А., Винсент, Дж. Б., Лайонел, А. К., Феук, Л., Скауг, Дж. И др. (2008). Структурная изменчивость хромосом при расстройстве аутистического спектра. Am. J. Hum. Genet. 82, 477–488. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2007.12.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Маккаммон, Дж. М., Блейкер-Ли, А., Чен, X., и Сиве, Х. (2017). Гомологи 16p11.2 fam57ba и doc2a генерируют определенные фенотипы мозга и тела. Хум. Мол. Genet. 26, 3699–3712. DOI: 10.1093 / hmg / ddx255

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Маккаммон, Дж. М., и Сиве, Х. (2015).Проблемы в понимании психических расстройств и разработке терапии: роль для рыбок данио. Dis. Модель. Мех. 8, 647–656. DOI: 10.1242 / dmm.019620

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Маккарти, С. Е., Макаров, В., Киров, Г., Аддингтон, А. М., Макклеллан, Дж., Юн, С. и др. (2009). Микродупликации 16p11.2 связаны с шизофренией. Nat. Genet. 41, 1223–1227. DOI: 10,1038 / нг. 474

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мэй, Х., Ву, С., Басук, А. Г., и Слусарский, Д. К. (2013). Механизмы функции prickle1a при эпилепсии у рыбок данио и нейрогенезе сетчатки. Dis. Модель. Мех. 6, 679–688. DOI: 10.1242 / dmm.010793

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мэн, X., Нойес, М. Б., Чжу, Л. Дж., Лоусон, Н. Д., и Вулф, С. А. (2008). Нацеленная инактивация генов у рыбок данио с использованием сконструированных нуклеаз типа «цинковые пальцы». Nat. Biotechnol. 26, 695–701. DOI: 10.1038 / nbt1398

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мешалкина, Д.А., М., Н. К., Э, В. К., Кольер, А. Д., Эчеваррия, Д. Дж., Абреу, М. С. и др. (2018). Модели данио-рерио с расстройством аутистического спектра. Exp. Neurol. 299, 207–216. DOI: 10.1016 / j.expneurol.2017.02.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Миллар, Дж. К., Уилсон-Аннан, Дж. К., Андерсон, С., Кристи, С., Тейлор, М. С., Семпл, К. А. и др. (2000). Нарушение двух новых генов транслокацией, совмещающей с шизофренией. Хум.Мол. Genet. 9, 1415–1423. DOI: 10,1093 / hmg / 9.9.1415

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Моенс, К. Б., Донн, Т. М., Вольф-Саксон, Э. Р. и Ма, Т. П. (2008). Обратная генетика у рыбок данио от TILLING. Краткое. Функц. Геномика Протеомика. 7, 454–459. DOI: 10.1093 / bfgp / eln046

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Морено-Матеос, М. А., Вейнар, К. Э., Бодуан, Дж. Д., Фернандес, Дж. П., Мис, Э.К., Хоха М. К. и др. (2015). CRISPRscan: создание высокоэффективных sgRNA для CRISPR-Cas9, нацеленных на in vivo . Nat. Методы 12, 982–988. DOI: 10.1038 / nmeth.3543

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Науманн Э. А., Фицджеральд Дж. Э., Данн Т. У., Рихель Дж., Сомполинский Х. и Энгерт Ф. (2016). От данных всего мозга к функциональным моделям цепей: оптомоторный ответ у рыбок данио. Ячейка 167, 947.e20–960.e20. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.10.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нодзава, К., Лин, Ю., Кубодера, Р., Симидзу, Ю., Танака, Х., и Охима, Т. (2017). Mecp2 рыбок данио необходим для правильного удлинения аксонов мотонейронов и образования синапсов. Dev. Neurobiol. 77, 1101–1113. DOI: 10.1002 / dneu.22498

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пан, Л., Шах, А. Н., Фелпс, И. Г., Доэрти, Д., Джонсон, Э.А., и Моэнс, К.Б. (2015). Быстрая идентификация и восстановление мутаций, вызванных ENU, с помощью секвенирования следующего поколения и анализа парных концов с низким уровнем ошибок. BMC Genomics 16:83. DOI: 10.1186 / s12864-015-1263-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Паттен, С. А., Джейкобс-МакДэниелс, Н. Л., Заутер, К., Драпо, П., Альбертсон, Р. К., и Молдован, Ф. (2012). Роль Chd7 у рыбок данио: модель синдрома ЗАРЯДА. PLoS One 7: e31650.DOI: 10.1371 / journal.pone.0031650

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пенагарикано, О., Абрахамс, Б. С., Герман, Э. И., Винден, К. Д., Гдаляху, А., Донг, Х., и др. (2011). Отсутствие CNTNAP2 приводит к эпилепсии, аномалиям миграции нейронов и основным дефицитам, связанным с аутизмом. Ячейка 147, 235–246. DOI: 10.1016 / j.cell.2011.08.040

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пьетри, Т., Роман, А.С., Guyon, N., Romano, S.A., Washbourne, P., Moens, C.B., et al. (2013). Первая модель mecp2-null рыбок данио показывает измененное моторное поведение. Фронт. Нейронные схемы 7: 118. DOI: 10.3389 / fncir.2013.00118

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Portugues, R., Feierstein, C. E., Engert, F., and Orger, M. B. (2014). Карты активности всего мозга выявляют стереотипные распределенные сети зрительно-моторного поведения. Нейрон 81, 1328–1343. DOI: 10.1016 / j.neuron.2014.01.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пробер, Д. А., Рихель, Дж., Онах, А. А., Сунг, Р. Дж., И Шир, А. Ф. (2006). Сверхэкспрессия гипокретина / орексина вызывает у рыбок данио фенотип, похожий на бессонницу. J. Neurosci. 26, 13400–13410. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.4332-06.2006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Перселл, С.М., Моран, Дж. Л., Фромер, М., Рудерфер, Д., Соловьев, Н., Roussos, P., et al. (2014). Полигенное бремя редких разрушительных мутаций при шизофрении. Природа 506, 185–190. DOI: 10.1038 / природа12975

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рандлетт, О., Ви, К. Л., Науман, Э. А., Ннаемека, О., Шоппик, Д., Фицджеральд, Дж. Э. и др. (2015). Картирование активности всего мозга на атласе мозга рыбок данио. Nat. Методы 12, 1039–1046. DOI: 10.1038 / nmeth.3581

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рейндерс, М.Р. Ф., Куси, М., ван Верден, Г. М., Кляйн, М., Бралтен, Дж., Манчини, Г. М. С. и др. (2017). Вариация ряда генов, связанных с mTOR, связана с внутричерепным объемом и умственной отсталостью. Nat. Commun. 8: 1052. DOI: 10.1038 / s41467-017-00933-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Renier, C., Faraco, J.H., Bourgin, P., Motley, T., Bonaventure, P., Rosa, F., et al. (2007). Геномная и функциональная консервация седативно-гипнотических мишеней у рыбок данио. Pharmacogenet Genomics 17, 237–253. DOI: 10.1097 / fpc.0b013e3280119d62

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рихель, Дж., Пробер, Д. А., Арванитес, А., Лам, К., Циммерман, С., Янг, С. и др. (2010). Профилирование поведения рыбок данио связывает лекарства с биологическими мишенями и регуляцией покоя / бодрствования. Наука 327, 348–351. DOI: 10.1126 / science.1183090

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Робу, М.E., Larson, J. D., Nasevicius, A., Beiraghi, S., Brenner, C., Farber, S.A., et al. (2007). Активация р53 с помощью нокдаун-технологий. PLoS Genet. 3: e78. DOI: 10.1371 / journal.pgen.0030078

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Росси А., Контаракис З., Герри К., Нольте Х., Хёльпер С., Крюгер М. и др. (2015). Генетическая компенсация, вызванная вредными мутациями, но не нокдаунами генов. Природа 524, 230–233. DOI: 10.1038 / природа14580

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рубинштейн, Дж.Л., Мерзенич М. М. (2003). Модель аутизма: повышенное соотношение возбуждения / торможения в ключевых нервных системах. Genes Brain Behav. 2, 255–267. DOI: 10.1034 / j.1601-183x.2003.00037.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сандер, Дж. Д., Кейд, Л., Хайтер, К., Рейон, Д., Петерсон, Р. Т., Джунг, Дж. К. и др. (2011). Направленное разрушение генов в соматических клетках рыбок данио с использованием сконструированных TALEN. Nat. Biotechnol. 29, 697–698. DOI: 10.1038 / номер 1934

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Sanders, S.J., He, X., Willsey, A.J., Ercan-Sencicek, A.G., Samocha, K.E., Cicek, A.E., et al. (2015). Понимание геномной архитектуры и биологии расстройства аутистического спектра по 71 локусу риска. Нейрон 87, 1215–1233. DOI: 10.1016 / j.neuron.2015.09.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рабочая группа по шизофрении Консорциума психиатрической геномики.(2014). Биологические выводы из 108 генетических локусов, связанных с шизофренией. Природа 511, 421–427. DOI: 10.1038 / природа13595

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шунхейм П. Дж., Арренберг А. Б., Дель Бене Ф. и Байер Х. (2010). Оптогенетическая локализация и генетические нарушения нейронов, генерирующих саккады, у рыбок данио. J. Neurosci. 30, 7111–7120. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.5193-09.2010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шуберт, Дж., Siekierska, A., Langlois, M., May, P., Huneau, C., Becker, F., et al. (2014). Мутации в STX1B, кодирующем пресинаптический белок, вызывают синдромы эпилепсии, связанные с лихорадкой. Nat. Genet. 46, 1327–1332. DOI: 10,1038 / нг.3130

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шамс, С., Рихель, Дж., Ортис, Дж. Г., и Герлай, Р. (2018). Рыбки данио как многообещающий инструмент для моделирования заболеваний головного мозга человека: обзор, основанный на симпозиуме IBNS. Neurosci.Biobehav. Ред. 85, 176–190. DOI: 10.1016 / j.neubiorev.2017.09.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сингх К. К., Де Риенцо Г., Дрейн Л., Мао Ю., Флад З., Мэдисон Дж. И др. (2011). Общие полиморфизмы DISC1 нарушают передачу сигналов Wnt / GSK3β и развитие мозга. Нейрон 72, 545–558. DOI: 10.1016 / j.neuron.2011.09.030

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Sourbron, J., Schneider, H., Kecskes, A., Liu, Y., Buening, E.M., Lagae, L., et al. (2016). Серотонинергическая модуляция как эффективное лечение синдрома Драве на мутантной модели рыбок данио. ACS Chem. Neurosci. 7, 588–598. DOI: 10.1021 / acschemneuro.5b00342

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Stainier, D. Y. R., Raz, E., Lawson, N. D., Ekker, S. C., Burdine, R. D., Eisen, J. S., et al. (2017). Рекомендации по использованию морфолино у рыбок данио. PLoS Genet. 13: e1007000.DOI: 10.1371 / journal.pgen.1007000

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Стоунер Р., Чоу, М. Л., Бойл, М. П., Санкин, С. М., Мутон, П. Р., Рой, С. и др. (2014). Пятна дезорганизации неокортекса детей с аутизмом. N. Engl. J. Med. 370, 1209–1219. DOI: 10.1056 / NEJMoa1307491

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Sugathan, A., Biagioli, M., Golzio, C., Erdin, S., Blumenthal, I., Manavalan, P., et al. (2014). CHD8 регулирует пути развития нервной системы, связанные с расстройством аутистического спектра у предшественников нейронов. Proc. Natl. Акад. Sci. U S A 111, E4468 – E4477. DOI: 10.1073 / pnas.1405266111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Suls, A., Jaehn, J. A., Kecskes, A., Weber, Y., Weckhuysen, S., Craiu, D. C., et al. (2013). De novo мутации потери функции в CHD2 вызывают чувствительную к лихорадке миоклоническую эпилептическую энцефалопатию, имеющую общие черты с синдромом Драве. Am. J. Hum. Genet. 93, 967–975. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2013.09.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Томпсон, А. В., Ванваллегхем, Г. К., Хип, Л. А., и Скотт, Э. К. (2016). Функциональные профили зрительных, слуховых и чувствительных к потоку воды нейронов в тектуме рыбок данио. Curr. Биол. 26, 743–754. DOI: 10.1016 / j.cub.2016.01.041

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Такер, Б., Ричардс Р. И. и Ларделли М. (2006). Вклад функциональных путей mGluR и Fmr1 в морфогенез нейритов, краниофациальное развитие и синдром ломкой Х-хромосомы. Хум. Мол. Genet. 15, 3446–3458. DOI: 10.1093 / hmg / ddl422

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

van der Vaart, M., Svoboda, O., Weijts, B.G., Espín-Palazón, R., Sapp, V., Pietri, T., et al. (2017). Mecp2 регулирует tnfa во время эмбрионального развития рыбок данио и острого воспаления. Dis. Модель. Мех. 10, 1439–1451. DOI: 10.1242 / dmm.026922

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Varshney, G.K., Lu, J., Gildea, D.E., Huang, H., Pei, W., Yang, Z., et al. (2013). Крупномасштабный ресурс по нокауту генов рыбок данио для полногеномного исследования функции генов. Genome Res. 23, 727–735. DOI: 10.1101 / gr.151464.112

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Владимиров Н., Му, Ю., Кавасима Т., Беннетт Д. В., Янг К. Т., Лугер Л. Л. и др. (2014). Функциональная визуализация светового листа у вымышленных рыбок данио. Природные методы 11, 883–884. DOI: 10.1038 / Nmeth.3040

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уолш Т., Макклеллан Дж. М., Маккарти С. Е., Аддингтон А. М., Пирс С. Б., Купер Г. М. и др. (2008). Редкие структурные варианты нарушают множественные гены в путях развития нервной системы при шизофрении. Наука 320, 539–543.DOI: 10.1126 / science.1155174

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вайс, Л. А., Шен, Ю., Корн, Дж. М., Аркинг, Д. Э., Миллер, Д. Т., Фоссдал, Р. и др. (2008). Связь между микроделецией и микродупликацией на 16p11.2 и аутизмом. N. Engl. J. Med. 358, 667–675. DOI: 10.1056 / NEJMoa075974

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уилси, А. Дж., Сандерс, С. Дж., Ли, М., Донг, С., Теббенкамп, А.T., Muhle, R.A., et al. (2013). Сети коэкспрессии вовлекают нейроны глубокой корковой проекции средней части плода человека в патогенез аутизма. Ячейка 155, 997–1007. DOI: 10.1016 / j.cell.2013.10.020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Заглул, Н.А., Лю, Ю., Гердес, Дж. М., Гаскуэ, К., О, Э. С., Лейтч, К. С., и др. (2010). Функциональный анализ вариантов показывает значительную роль доминантно-негативных и общих аллелей в олигогенном синдроме Барде-Бидля. Proc. Natl. Акад. Sci. U S A 107, 10602–10607. DOI: 10.1073 / pnas.1000219107

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhang, Y., Kecskes, A., Copmans, D., Langlois, M., Crawford, A.D., Ceulemans, B., et al. (2015). Фармакологическая характеристика модели антисмысловой нокдаун рыбок данио синдрома Драве: ингибирование эпилептических припадков агонистом серотонина фенфлурамином. PLoS One 10: e0125898. DOI: 10.1371 / journal.pone.0125898

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

JCM | Бесплатный полнотекстовый | Всесторонний обзор тиковых расстройств у детей

Фармакологическое лечение следует рассматривать, когда поведенческие вмешательства неэффективны или недоступны (например, отсутствие доступа к поведенческой терапии, включая расходы, или факторы пациента, такие как возраст, когнитивные способности или желание участвовать) или когда у пациентов наблюдаются тяжелые, жестокие тики, требующие немедленного лечения. Перед тем, как начать курс лечения пациентами, клиницисты должны объяснить цель и поставить реалистичную цель, то есть снизить тяжесть и частоту тиков до такой степени, чтобы они больше не беспокоили пациента и не вызывали серьезных проблем.

Различные терапевтические алгоритмы помогли клиницистам выбрать лекарства для лечения тиков. Один из подходов состоит в том, чтобы сосредоточиться исключительно на эффективности, как это делает недавний обзор данных Американской академии неврологии [239]. Однако в клинической практике играют роль и другие факторы, включая риск побочных эффектов, стоимость и удобство [221]. Например, многие семьи больше озабочены риском, чем непосредственной выгодой. Таким образом, мы и несколько других авторов предпочитаем подход, который включает два уровня лекарств в зависимости от тяжести тиков [240, 241, 242].Лекарства первого уровня предназначены для лечения легких тиков, когда переносимость может быть важнее доказанной эффективности, а лекарства второго уровня предназначены для лечения тяжелых тиков или тиков, устойчивых к лекарствам первого уровня. Как правило, прием лекарств следует начинать с низких доз с постепенным титрованием, пока они не станут эффективными. Когда симптомы стихают до такой степени, что тики больше не беспокоят, врачам следует обсудить прекращение приема лекарств с пациентами и лицами, осуществляющими уход. Пробу прекращения приема лекарств следует проводить только тогда, когда пациент психически и физически здоров и не ожидает каких-либо стрессовых ситуаций или событий.

7.3.1. Лекарства первого уровня

Лекарства этой категории являются недофаминергическими агентами, которые от умеренной до умеренной эффективны в подавлении тиков и не имеют серьезных побочных эффектов. Типичными лекарствами этой категории являются агонисты альфа-2-адренорецепторов, такие как клонидин и гуанфацин [243]. Поскольку агонисты альфа-2-адренорецепторов полезны для лечения СДВГ у детей и подростков [244,245], могут уменьшаться как тики, так и симптомы СДВГ. Клонидин часто используется для лечения тиков.Группа по изучению синдрома Туретта провела большое рандомизированное контролируемое исследование с участием детей с СТ и СДВГ для изучения эффективности клонидина и метилфенидата при тиках и СДВГ [178]. Дети, которые принимали и клонидин, и метилфенидат, показали наибольшее улучшение, за ними следовали те, кто принимал только клонидин. В дополнение к пероральному препарату клонидина доступен адгезивный трансдермальный пластырь. Рандомизированное контролируемое исследование детей с тиковыми расстройствами показало его эффективность и безопасность при лечении тиков [246].Рекомендуемая начальная доза клонидина составляет 0,025–0,05 мг / день, и ее следует медленно титровать до терапевтического диапазона 0,1–0,3 мг / день [247 248]. Максимальная общая суточная доза составляет 0,4 мг / день, разделенная на 4 раза в день, при этом максимальная разовая доза составляет 0,2 мг [249]. Побочные эффекты клонидина включают седативный эффект, сонливость, головокружение, усталость, раздражительность, сухость во рту, брадикардию и гипотонию. Хотя в мониторинге электрокардиограммы нет необходимости [250], необходим тщательный мониторинг артериального давления и частоты сердечных сокращений.Из-за побочного эффекта сонливости клонидин может быть полезен для пациентов с тиками, у которых возникают трудности с засыпанием. Гуанфацин — еще один агонист альфа-2-адренорецепторов, который использовался для лечения высокого кровяного давления и СДВГ. О его терапевтическом эффекте при тиках сообщалось в открытых исследованиях детей с СТ и СДВГ [251, 252] и в плацебо-контролируемом клиническом исследовании детей с СТ и СДВГ [253]. Побочные эффекты аналогичны побочным эффектам клонидина, таким как утомляемость, сонливость, сухость во рту, головная боль и раздражительность [254].Гуанфацин действует на альфа-2 рецепторы нервных клеток более избирательно, чем клонидин, и имеет более длительный период полувыведения и менее серьезные побочные эффекты, такие как седативный эффект и головокружение [255]. Таким образом, гуанфацин часто более предпочтителен, чем клонидин. Однако рандомизированное двойное слепое исследование состава гуанфацина с пролонгированным высвобождением у детей с хроническим тиковым расстройством средней и тяжелой степени не показало клинически значимого эффекта в отношении подавления тиков [254]. Рекомендуемая начальная доза гуанфацина — 0.5–1,0 мг / день, и его следует медленно титровать до терапевтического диапазона 1,0–4,0 мг / день [247, 248]. На основании гипотезы, что подавляющая дисфункция передачи сигналов ГАМК в базальных ганглиях лежит в основе патологии TS [256] , ГАМКергические препараты, такие как противоэпилептические препараты и баклофен, использовались для лечения тиков. Доказательства эффективности этих лекарств не так убедительны, как у агонистов альфа-2-адренорецепторов, но эти лекарства могут использоваться в качестве монотерапии или в качестве дополнительной терапии при лечении тиков.Топирамат — противоэпилептический препарат широкого спектра действия, который усиливает ГАМКергическую активность и ингибирует каинатные / АМРА-глутаматные рецепторы [257]. Открытое исследование и рандомизированное двойное слепое исследование детей и подростков с TS показали умеренную эффективность и статистически значимое снижение YGTSS [258, 259]. Побочные эффекты включали головную боль, диарею, боль в животе, сонливость, снижение когнитивных функций и камни в почках [258]. Начальная доза составляет 25 мг / день, и ее следует постепенно повышать до 50–200 мг / день в зависимости от эффективности и переносимости [258].Леветирацетам — противоэпилептическое средство, которое усиливает ингибирование ГАМК нейрональных цепей [260]. Открытые исследования детей и подростков с TS показали статистически значимое улучшение симптомов тика [261, 262]. Их поведенческая и школьная успеваемость также улучшилась после приема леветирацетама [261]. С другой стороны, рандомизированные двойные слепые исследования детей и взрослых с TS не показали уменьшения тяжести тиков или улучшения поведенческих оценок [263, 264]. Побочные реакции включают раздражительность и сонливость.Начальная доза леветирацетама составляет 20 мг / кг / день или 250 мг / день [261, 262]. Дозу постепенно увеличивают до 30-40 мг / кг / день, с максимальной дозой 60 мг / кг / день или 2000 мг / день [261, 262]. Клоназепам — это бензодиазепин, который использовался для лечения судорог и панические атаки. Он действует на бензодиазепиновые рецепторы, усиливая эффект ГАМКергической передачи [265]. История болезни 13-летнего мальчика с TS показала, что его тики улучшились после приема клоназепама [266]. Простое слепое исследование пациентов с СТ, у которых было высокое соотношение эритроцитов к уровням холина в плазме, показало больший ответ на клоназепам, чем на галоперидол [267].Баклофен является агонистом рецепторов ГАМК В и используется для лечения спастичности. Большое когортное открытое исследование детей с СТ выявило значительное снижение тяжести тиков [268]. Двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование детей с TS продемонстрировало снижение тяжести тиков, измеряемое с помощью YGTSS, хотя это снижение не было статистически значимым [269]. Общие побочные эффекты — седативный эффект и сонливость [268]. Начальная доза составляет 10 мг / день, и ее можно постепенно увеличивать на 10 мг / день еженедельно, в зависимости от симптомов пациента, до 80 мг / день (в среднем 30 мг / день) [268].

7.3.2. Лекарства второго уровня

Лекарства этой категории представляют собой агенты, блокирующие дофаминовые рецепторы (DRBA) (например, типичные и атипичные нейролептики). Считается, что аномальная дофаминергическая активность участвует в механизме TS [270]. В частности, агенты, блокирующие рецепторы D2, снижают тяжесть тиков примерно на 70% [248]. Они более эффективны в подавлении тиков, чем лекарства первого уровня, но вызывают больше побочных эффектов, таких как седативный эффект, метаболический синдром (например, ожирение, инсулинорезистентность, гипертония и дислипидемия), акатизию, дистонию или ригидно-брадикинезию [271, 272].Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как пуанты, удлинение интервала QT, миокардит и кардиомиопатия, могут быть опасными для жизни [273, 274]. Вызванная антипсихотиками поздняя дискинезия (ПД) также часто встречается при шизофрении, поражая примерно 21% пациентов с шизофренией, получающих атипичные нейролептики, и 30% пациентов, получающих типичные нейролептики [275]. Однако TD, по-видимому, довольно редко встречается в TS. Классическими симптомами TD являются непроизвольные повторяющиеся гиперкинетические движения вокруг рта (например,g., жевание, высовывание языка, движения челюстей, чмокание губами или сморщивание) [276]. Дискинезия обычно возникает незаметно и может возникнуть после кратковременного или длительного приема нейролептиков [277]. ПД можно отличить от тиков по течению времени и по нескольким другим характеристикам, включая то, что ПД обычно ритмична с частотой 0,5–2 Гц, не включает в себя предупреждающие явления и воспринимается пациентом как действительно непроизвольное. DSM-5 описывает TD как дискинезию, вызванную приемом лекарств, которая возникает в следующих условиях: (1) во время воздействия DRBA в течение не менее трех месяцев или одного месяца у пациентов в возрасте 60 лет и старше; (2) в течение четырех недель после отмены перорального лекарства или в течение восьми недель после прекращения приема лекарств.Симптомы должны сохраняться в течение как минимум одного месяца после прекращения приема возбудителя болезни [5]. Некоторые эксперты утверждают, что TD может возникнуть в течение одного года после воздействия DRBA [277]. По определению, симптомы TD сохраняются в течение как минимум одного месяца после прекращения приема лекарств [278]. Быстрое уменьшение или внезапное прекращение приема лекарства может привести к временному ухудшению дискинезии, известному как дискинезия отмены [275, 279]. Пациентам, у которых развивается ПД и не страдает психическим заболеванием, рекомендуется медленное и постепенное снижение дозы препарата, вызывающего нарушение, в течение недель или месяцев [280], хотя ограниченные данные подтверждают, что медленное снижение илирезкое прекращение приема. Хотя многие пациенты с TD показали некоторое улучшение в течение первого года после отмены нейролептика, вероятность полной ремиссии была низкой как у психиатрических, так и у непсихиатрических пациентов [281, 282]. Лекарства, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Администрация (FDA) для лечения тиков — это галоперидол, пимозид и арипипразол. Галоперидол является антагонистом рецептора D2, и в начале 1960-х годов сообщалось, что он эффективен для лечения тиков [283,284].Серия случаев [285] и двойное слепое плацебо-контролируемое исследование [286] продемонстрировали аналогичный терапевтический эффект. Двойное слепое перекрестное исследование галоперидола, пимозида и плацебо показало, что галоперидол был немного более эффективным, чем пимозид [287]. Однако в плацебо-контролируемом двойном перекрестном исследовании детей и подростков с TS галоперидол не смог обеспечить значительного улучшения в уменьшении тиков и уступил пимозиду в подавлении тиков [288]. Кроме того, галоперидол вызывает больше летаргии и экстрапирамидных побочных эффектов, чем пимозид [286 288 289].Поэтому галоперидол не считается предпочтительным средством для подавления тиков, а рекомендуется пациентам, которые не ответили на другие лекарственные средства, подавляющие тик [290]. Начальная доза обычно составляет 0,5 мг / день, и ее следует постепенно титровать на 0,25–0,5 мг каждые 5–7 дней. Типичная доза колеблется от 2 до 10 мг в день [290]. Пимозид является мощным DRBA и, как сообщается, эффективен для подавления тиков в клинических исследованиях [291, 292, 293, 294]. Проспективное и двойное слепое клиническое когортное исследование детей с ТС показало, что пимозид эффективен в краткосрочной и долгосрочной перспективе [295].Аритмии, такие как удлинение интервала QT и снижение артериального давления, были связаны с пациентами, получающими пимозид [287 296 297 298]. Начальная доза обычно составляет 0,05 мг / кг в день, и ее следует постепенно увеличивать до 0,2 мг / кг, но не более 10 мг / день [299]. Поскольку совместное введение мощного ингибитора цитохрома P450 (CYP) 2D6 (например, сертралина) может увеличивать концентрацию пимозида [300], а аритмогенные побочные эффекты пимозида зависят от концентрации [301], FDA рекомендует генотипирование CYP2D6 [299].У слабых метаболизаторов CYP2D6 максимальная доза не должна превышать 0,05 мг / кг / день, а титрование должно производиться не чаще, чем каждые 14 дней [299]. Арипипразол — атипичный нейролептик, одобренный FDA для лечения тиков. Это частичный агонист дофамин-серотонина, действующий как частичный агонист рецепторов D2, D3 и D4, а также частичный агонист 5-HT1A, 5-HT2A и 5-HT2C [302]. Большое многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование детей и подростков с TS продемонстрировало, что арипипразол превосходит плацебо в снижении тиков при хорошей переносимости [303].По сравнению с пимозидом арипипразол имеет более безопасный сердечно-сосудистый профиль [297] и, как правило, довольно хорошо переносится. Начальная доза арипипразола обычно составляет 1,25–2,5 мг / день с постепенным титрованием от 2,5 мг / день до 20 мг / день, разделенных на две дозы в зависимости от тяжести тиков и переносимости [290,304]. Рисперидон часто используется для лечения тиков. , хотя он не одобрен FDA для этого показания. Он действует как антагонист рецепторов D2 и 5-HT2 [305]. Рисперидон может эффективно снижать агрессивное поведение, а также тяжесть тиков у пациентов с СТ [306].Открытое исследование [305] и рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование [307] пациентов с TS показали, что рисперидон снижает тяжесть тиков. Рандомизированное двойное слепое клиническое исследование в параллельных группах детей с TS по изучению эффективности и переносимости рисперидона и клонидина показало, что рисперидон так же эффективен, как и клонидин, для лечения симптомов тика [308]. Побочные эффекты рисперидона включают седативный эффект, экстрапирамидные симптомы (например, острые дистонические реакции, паркинсонизм и акатизию), ортостатическую гипотензию, гиперпролактинемию, гинекомастию и увеличение веса.Начальная доза составляет 0,25 мг в день, и ее следует медленно увеличивать каждые 5-7 дней до 0,25-4,0 мг в день [290]. Оланзапин — атипичный нейролептик с профилем блокирования множества рецепторов, включая D1 – D4, 5- ГТ, мускариновые и гистаминергические антагонисты [309], и он также был исследован для лечения тиков. Клиническое исследование детей с TS показало, что оланзапин эффективен для подавления тиков и агрессии, но было отмечено значительное увеличение веса [310]. Из-за серьезных побочных эффектов, таких как увеличение веса, седативный эффект или сонливость, оланзапин следует с осторожностью назначать детям [311].Оланзапин начинают с 2,5–5,0 мг / день и титруют каждые 5–7 дней до максимальной 30 мг / день [290]. Зипразидон является атипичным нейролептиком и действует в основном как антагонист рецепторов 5-HT и D2 и блокирует другие нейротрансмиттеры. [312]. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование детей и подростков с TS показало, что зипразидон значительно снижает тики и хорошо переносится [313]. В отличие от других атипичных нейролептиков, зипразидон не вызывает увеличения веса и экстрапирамидных симптомов, но ассоциируется с дозозависимым удлинением интервала QTc [314].Таким образом, пациентам с риском сердечной аритмии следует избегать терапии зипразидоном. Зипразидон начинают с 5–10 мг / день и медленно титруют каждую неделю до максимум 40 мг / день [290]. Экопипам является селективным агонистом рецептора D1 и привлекает внимание в качестве средства для лечения тиков. Рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование детей и подростков с TS показало, что экопипам значительно снижает тики и хорошо переносится [315]. Побочные эффекты включали желудочно-кишечные симптомы, снижение аппетита, усталость, сонливость, головную боль, бессонницу, сыпь и назофарингит, но о серьезных побочных эффектах не сообщалось.По сравнению с нейролептиками, которые блокируют дофаминовые рецепторы, дофамин-истощающие агенты, которые истощают пресинаптический дофамин путем блокирования везикулярного переносчика моноаминов типа 2 (VMAT2), более безопасны с небольшим риском развития TD или без него и используются при лечении двигательных расстройств, таких как хорея, TD и тики [316]. Тетрабеназин одобрен FDA для лечения хореи, связанной с болезнью Хантингтона. Открытые клинические исследования пациентов с TS показали, что тетрабеназин улучшает их тики и симптомы, связанные с TS [317, 318].Побочные эффекты тетрабеназина включают сонливость, сонливость, акатизию, паркинсонизм и депрессию, которые можно контролировать, корректируя дозу [319]. Тетрабеназин обычно назначают пациентам с тяжелыми тиками, которые не реагируют на другие лекарства от тиков или не переносят их. Важно отметить, что тетрабеназин является черным ящиком, предупреждающим о возможном ухудшении уже имеющейся депрессии, и его следует использовать с осторожностью [319]. Хотя открытые исследования показали пользу ингибиторов VMAT2 при тиках [320, 321, 322], контролируемые испытания двух производных тетрабеназина при СТ, к сожалению, не показали эффективности.Открытое исследование детей и подростков с TS не показало преимущества валбеназина, который является очищенным исходным препаратом (+) — α-изомера тетрабеназина [323]. Другое испытание не продемонстрировало значительного преимущества дейтератрабеназина, дейтерированного тетрабеназина (ARTISTS1; NCT03452943) (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT03452943 (по состоянию на 01 июня 2021 г.)).

7.3.3. Другое лечение

Помимо перорального фармакологического лечения, инъекции ботулинического токсина использовались для лечения спастичности и двигательных расстройств [324].Механизм действия ботулинического токсина заключается в подавлении высвобождения нейротрансмиттеров (например, ацетилхолина) из пресинаптического нервного окончания за счет расщепления растворимых белков рецепторов белков прикрепления, чувствительных к N-этилмалеимиду, которые необходимы для слияния пресинаптических везикул [325]. Инъекция ботулинического токсина в мышцы, вызывающие тиковые движения, улучшает симптомы тиков, но также снижает предчувствие позывов [326, 327]. Точно так же инъекции в голосовые связки также улучшают вокальные тики и предчувствие позывов [328].Лечение ботулотоксином следует рассматривать у пациентов с тяжелыми самоповреждающими двигательными тиками (например, повторяющимся растяжением шейки матки), чтобы предотвратить прогрессирование инвалидизирующей миелопатии [329]. Глубокая стимуляция мозга (DBS) — это нейрохирургическая процедура для имплантации устройства, называемого нейростимулятор, доставляющий электрическую стимуляцию в целевой участок мозга, может быть многообещающим методом лечения пациентов с тиками [330]. Сообщенные мишени для DBS включают таламус, внутренний бледный шар, внешний бледный шар, переднюю конечность внутренней капсулы и прилежащее ядро ​​[331].Международная база данных и реестр глубокой стимуляции мозга продемонстрировали, что общая частота нежелательных явлений составила 35,4%, включая внутричерепное кровоизлияние (1,3%), инфекцию (3,2%) и эксплантацию свинцом (0,6%), а также побочные эффекты, вызванные стимуляцией, такие как дизартрия ( 6,3%) и парестезии (8,2%) [330]. В некоторых исследованиях было обнаружено улучшение у более чем 50% пациентов [332 333 334], в то время как другие отчеты предполагают, что вероятность улучшения может варьироваться в пределах 9-82% [335]. Необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальной цели, преимуществ и рисков, показаний, сроков проведения процедуры и параметров стимуляции [336].Хотя госпитализация из-за тиков очень редка, около 5% пациентов с TS, которые были направлены в клинику двигательных расстройств, демонстрировали опасные для жизни тики, известные как «злокачественные TS» [332]. Опасные для жизни и опасные самоповреждающие тики поведения, такие как перерастяжение шеи, являются показаниями для госпитализации [332]. Если у пациентов есть суицидальные мысли, часто требуется госпитализация в психиатрическую больницу. Лечение злокачественной ТС является сложной задачей. Используются препараты первого и второго ряда, но они могут быть неэффективными.С некоторой пользой можно использовать поведенческую терапию или CBIT.

No related posts.